专利名称：：含有琥珀酸的鼻内用药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于预防和/或治疗神经变性疾病的、含有琥珀酸或其药学上可接受的盐的鼻内用药物组合物。
背景技术：
：越来越多的证据表明胰岛素在大脑中可以调节包括学习和记忆的多种大脑功能。神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病常伴随着中枢胰岛素抵抗。CraftS,NeurobiolAging2005,26(Suppl1)65~9:HoyerSEurTPharmaco12004,490(1~3)115-25:SteenE等人的TAlzheimersDis2005,763~80:MorooI等人的ActaNeuropathol(Berl).199487(4):343_8。因此，有需要改进中枢胰岛素的敏感性以治疗神经变性疾病。美国专利US6521665披露了治疗胰岛素抵抗的方法，包括向需要的哺乳动物给予有效量的琥珀酸或其药学上可接受的盐，其中琥珀酸或其药学上可接受的盐是经口给药、非经胃肠道给药、局部给药或者直肠给药的。然而，琥珀酸在美国专利US6521665披露的给药途径下并没有显示出中枢效应，原因是在通过血脑屏障(BBB)时非常低的四碳双羧酸盐的转运能力。HasselB等人的TNeurochem2002:82(2):410_9。令人惊奇的是，本发明证实了琥珀酸在鼻内给药时具有中枢效应。本发明的一个目的是提供预防和/或治疗神经变性疾病的鼻内用药物组合物，其含有治疗有效量的琥珀酸或其药学上可接受的盐。本发明的一个目的是提供治疗神经变性疾病的方法，其包括鼻内给药含有治疗有效量的琥珀酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。发明详述本发明提供一种预防和/或治疗选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血和由于中风引起的神经学损伤所组成的组中的疾病的鼻内用药物组合物，其含有治疗有效量的琥珀酸或其药学上可接受的盐以及药学上和鼻内可接受的载体。术语“药学上可接受的盐”指的是无毒的碱加成盐。本发明的药学上可接受的盐是通过琥珀酸与药学上可接受的碱经现有技术公知的方法反应制得的。所述碱包括但不限于氨；钠碱；钾碱；有机胺例如三乙胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶；以及碱性氨基酸如精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。术语“治疗有效量”指的是无毒并且足量的琥珀酸或其药学上可接受的盐以提供所需要的治疗效果。优选的是，琥珀酸或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每单位剂量的本发明组合物0.0130mg，更优选的是，每单位剂量515mg。术语“鼻内给药”指的是将所述组合物递送到鼻内上皮的任意部位。术语“药学上和鼻内可接受的载体”指的是一种或多种可配伍的、适合于哺乳动物优选是人类的鼻内上皮任意部位给药的固体或液体填充剂稀释剂或可胶囊化物质。典型的是，载体可以是液体、溶液、悬浮液、凝胶、软膏、洗剂或它们的组合。优选的是，所述载体是药学上可接受的水性载体。本发明的组合物是通过现有技术公知的方法按照可接受的制药学程序，例如，在Remington的药物禾斗学，第七片反(Remington，sPharmaceuticalSciences，seventeenthedition，ed.AlfonsoR.Gennaro,MackPublishingCompany,Easton，Pa.，Eighteenthedition(1990))所描述的程序制备而得的。本发明的组合物可以制备成各种单位剂型。所述剂型包括但不限于鼻滴剂、鼻喷雾剂、鼻凝胶、鼻软膏以及鼻粉剂。琥珀酸或其药学上可接受的盐内容物应占组合物重量的0.190%，优选0.510%。进一步，本发明提供一种预防和/或治疗选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血和由于中风引起的神经学损伤所组成的组中的疾病的方法，包括将含有治疗有效量的琥珀酸或其药学上可接受的盐以及药学上和鼻内可接受的载体的药物组合物经鼻内给药于有需要的哺乳动物。在这里，术语“治疗疾病”意思是治疗、控制、预防和/或减少有需要的哺乳动物中的一种或多种疾病临床征兆(即症状)。优选的是，本发明方法中的治疗有效量是每公斤哺乳动物体重0.015mg，优选是每公斤0.1lmg。本发明哺乳动物的非限制性实例包括人和陪伴的动物如猫和狗。优选的是，所述哺乳动物是人。以下实施例用于证实本发明。这些实施例仅是说明性的，并不以任何方式限定本发明的范围。实施例1该实施例说明含有琥珀酸或其药学上可接受的盐的用于鼻内给药的组合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>琥珀酸溶解于注射用水中至所希望的体积，加入0.4M磷酸二钠至pH值为5.0。用这种方式，制备含琥珀酸浓度50mg/ml的溶液。溶液通过无菌级过滤器(0.2μm)过滤，力口入到USP/PhEur1型玻璃小瓶(标识喷雾体积100μL)中，该小瓶用氯丁基塞子密封。小瓶装备至可商用的单位剂量鼻腔喷雾装置中。装备的装置可以用于单次给药的释放单位剂量的5.Omg琥珀酸。装备的鼻腔喷雾装置包装于塑料盘中并置于纸盒中以避光保存。患者去除含有琥珀酸无菌溶液的鼻腔喷雾装置的包装，然后将装置的喷口插入鼻孔中并给药一个单位剂量。实施例2该实施例说明治疗哺乳动物神经变性疾病的方法。和阿尔茨海默氏病相关的疾病通过注射β-淀粉肽25-35(β-淀粉状蛋白)至大鼠脑部的下橄榄核(magnocellularis(NBM))诱导而成，如同HarkanyT等人的BehavBrainRes.199890(2)133-45所描沭的那样。β-淀粉状蛋白在雄性Wistar大鼠NBM两侧给药，每侧剂量为2μg。淀粉状蛋白注射后第16天，大鼠鼻内或腹膜内接受含有lmg/kg琥珀酸水溶液组合物，每天一次，连续7天。对照组大鼠腹膜内接受生理盐水。治疗最后一天的前一天，开始两天测定大鼠的被动躲避行为。使用由照明室(25X40X25cm)和暗室(25X40X25cm)组成的两室、台阶贯通的被动躲避装置，附加电网地板，并且由截断门(8X8cm)分隔。在该采集实验中，大鼠置于照明室中，其尾部对着关闭的门，持续2分钟以使其习惯于该装置。截断门打开，并记录进入暗室的时间。当大鼠完全进入暗室后(四足进入暗室)，截断门关闭，大鼠通过网格地板给与3秒0.8mA的电击。电击后，大鼠很快置于家笼中。在采集试验24小时后的保留试验中，大鼠置于照明室中，记录其进入暗室的保留潜伏期直至过去180秒后。如果大鼠进入暗室不到180秒，则潜伏期记录为180秒。数据以保留潜伏期平均值士SD(η=8)记录。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>因此，含有琥珀酸的组合物的鼻内给药明显比腹膜内给药更有效果。与对照组相比，鼻内给药处理的大鼠证明在学习和记忆上由显著改善，而腹膜内给药处理的大鼠则没有。权利要求一种鼻内用药物组合物，其用于预防和/或治疗选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血和由于中风引起的神经学损伤所组成的组中的疾病，所述鼻内用药物组合物含有治疗有效量的琥珀酸或其药学上可接受的盐以及药学上和鼻内可接受的载体。2.一种用于预防和/或治疗选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血和由于中风引起的神经学损伤所组成的组中的疾病的方法，包括将含有治疗有效量的琥珀酸或其药学上可接受的盐以及药学上和鼻内可接受的载体的药物组合物经鼻内给药于有需要的哺乳动物。全文摘要本发明涉及用于预防和/或治疗选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血和由于中风引起的神经学损伤所组成的组中的疾病的鼻内用药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的琥珀酸或其药学上可接受的盐，以及药学上且鼻内可接受的载体。进一步，本发明涉及使用本发明的组合物预防和/或治疗选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血和由于中风引起的神经学损伤所组成的组中的疾病的方法。文档编号A61P25/28GK101815515SQ200780100110公开日2010年8月25日申请日期2007年8月2日优先权日2007年8月2日发明者伊戈尔·安那托利维奇·波米特金申请人:布达生物制药有限公司