专利名称：：S-腺苷甲硫氨酸的稳定的盐及其制备方法s-腺苷甲硫氨酸的稳定的盐及其制备方法S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)是存在于每个活体中的甲基的生理学供体(physiologicaldonor)并且用于酶的甲基转移反应。因此，这样的物质具有生物学上相当重要的作用，并且基本上临床用作抗抑郁剂。"SAMe"意图表示外消旋的混合物和单一的非对映异构体(RS)-(+)_S_腺苷_L_甲硫氨酸[(RS)-(+)-SAMe)]和(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸[(SS)-(+)-SAMe)]以及不同于外消旋混合物的混合物。然而，S-腺苷甲硫氨酸用作药物和/或饮食产品(dieteticproduct)的难度是已知的，因为它在ot:以上的温度下或在湿气存在下是极其不稳定的，两种情况下均为意图作为两种非对映异构体的总和的活性成分的降解和活性的(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸向非活性的0)-(+)-5-腺苷-卜甲硫氨酸的转化(物质的外消旋化)。SAMe对应于下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>SAMe参与对人体非常重要的大量代谢过程，并因此其缺乏成为许多有机体障碍即使该产品的生物学重要性很长时间来是已知的，但作为药物和/或饮食产品研究并使用它的可能性仅在近来开发，首先是由于其在0°C以上的温度极其不稳定。仅在1975年相继制备了在25。C下足够稳定的SAMe盐(US3893999)，其后是在45。C下也具有良好稳定性的其他的盐(US3954726和US4057686)。更特别地，US3893999描述了SAMe的三-对-甲苯磺酸盐，US3954726描述了SAMe的二硫酸二-对-甲苯磺酸盐，US4057686描述了可全部表示为SAMe.4RS0sH或SAMe3RS03H的一组SAMe盐，其中RS03H表示可部分取代硫酸等价物的二磺酸等价物。美国专利申请第20020010147号描述了用于制备(SS，RS)-SAM的盐的方法，其中成盐的非对映异构体RS(+)SAMe以比成盐的非对映异构体SS(+)SAMe低得多的量存在。目前已令人惊奇地发现，具有经过一段时间改善的稳定性的SAMe的盐通过以下方法获得用与0.5-1.0摩尔/摩尔的氧化物和/或盐一起加入的0.5-2.0摩尔/摩尔的具有小于2.5的酸解离常数(pKa)的强无机酸使SAMe成盐。所述氧化物和/或盐优选地选自氧化钙、氧化镁、氯化钙、氯化镁、硫酸钙、硫酸镁和/或其混合物。根据本发明的所述SAMe的盐优选地包含高百分比的SAMe。更优选地，SAMe在前述盐中的百分比为按重量计至少70%，并且还更优选地在75%-90%的范围内。包含较少量的酸、氧化物和/或盐的SAMe的盐对于治疗用途是不可接受的，因为它们受降解现象影响。事实上已经注意到，即使出现很少百分比的降解产物也是如何都不可接受的，不仅因为其导致活性损失，还因为并且最重要的是因为其造成导致毒性的代谢物的形成。因此本发明的目的是具有以下通式(I)的SAMe盐。其中HX是具有小于2.5的酸解离常数(pKa)的强矿物酸；n和m独立地在O.5-2.0的范围内；Y是氧化^、氧化镁、氯化^、氯化镁、硫酸^、硫酸镁和/或其混合物；优选地，HX是选自以下的酸盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、二磺酸和/或1，4丁二磺酸。根据本发明的SAMe盐的实例优选地对应于以下通式(II)和(III):4(in)其中HX是具有小于2.5的酸解离常数(pKa)的强矿物酸；Y是氧化^、氧化镁、氯化^、氯化镁、硫酸^、硫酸镁和/或其混合物；优选地，HX是选自以下的酸盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、二磺酸和/或1，4丁二磺酸。根据本发明，前述酸的pKa对应于以下的值HClpKa<0.5;H2S04pKai<0.5，pKa2=1.92(2°电离作用或解离常数);H3P04PKai<0.5，pKa2=2.12(2°电离作用或解离常数)，pKa3=2.3(3°电离作用或解离常数)。本发明的SAMe的盐的改善的稳定性还与干态(dryingphase)的产物自身的大小和形状直接相关。这是因为最终的粉末的形状和大小影响产物的吸湿性，所述吸湿性决定产物的稳定性，就这方面来说，吸湿性的值越接近零则SAMe的盐的稳定性越大。特别地，根据本发明的盐的粒径优选地在20m-500ym的范围内，更优选地在50m-300ym范围内，并且所述颗粒优选地是以椭圆形或球形的形式，更优选地是球形。根据本发明的产物的干态通过用超声波喷雾冷却的冻结通道(freezingpassage)然后是冻干通道(lyophilisationpassage)而产生。所述冻结优选地按照US707636中描述的方法进行。此外，根据本发明的SAMe的盐包含高百分比的SAMe的活性非对映异构体(SS)-(+)-S-腺苷-L-甲硫氨酸。按照两种非对映异构体的总数计算，所述(SS)-(+)_S-腺苷-L-甲硫氨酸的百分比优选地为按重量计至少80%，更优选地在85%-95%范围内。本发明另外的目的是式(I)的至少一种盐的用途。HX是具有小于2.5的酸解离常数(pKa)的强矿物酸；n和m独立地在0.5_2.0的范围内；Y是用于制备用于治疗抑郁状态的药物的氧化钙、氧化镁、氯化钙、氯化镁、硫酸钙、硫酸镁和/或其混合物；优选地，HX是选自以下的酸盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、二磺酸和/或1，4丁二磺酸。提出以下实施例目的是更好地理解本发明而不是以任何方式限制本发明。实施例实施例1将40克SAMe溶解于分别包含0.5摩尔或2.0摩尔硫酸的两个lOOmL蒸馏水的等分试样中。将所得溶液在0.20iim的过滤器中过滤直到完全透明。向如此制得的水溶液中分别加入0.5摩尔或1.0摩尔氧化镁，并再次在0.20iim的过滤器中过滤。使如此制得的两种盐经过采用喷雾冷却法的快速冻结并随后经过冻干。以这样的方式获得具有以下组成的两种产物SAMe.0.5H2S04.0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0.4H20。*nHXn>Y所述盐具有50iim-300iim范围内的粒度(gra皿lometry)和理想球形的白色晶体外观。它们在水中是极其可溶的，高达约60mg/mL。高分辨率的薄层色谱显示该产物不含任何杂质。表1报导了前述两种盐的分析数据。实施例2按照实施例1中描述的方法制成含有SAMe和硫酸的两种水溶液。向如此制得的水溶液中分别加入0.5摩尔或1.0摩尔氯化镁，并再次在0.20iim的过滤器中过滤。使如此制得的两种盐经过采用喷雾冷却法的快速冻结并随后经过冻干，如实施例1中所述。以这样的方式获得具有以下组成的6种产物SAMe.0.5H2S04.0.5MgCl2.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0MgCl2.0.4H20。所述盐具有50iim-300ym范围内的粒度和理想球形的白色晶体外观。它们在水中是极其可溶的，高达约60mg/mL。高分辨率的薄层色谱显示该产物不含任何杂质。表1报导了前述两种盐的分析数据。实施例3按照实施例1中描述的方法制成含有SAMe和硫酸的两种水溶液。向如此制得的水溶液中分别加入0.5摩尔或1.0摩尔CaC12，并再次在0.20iim的过滤器中过滤。然后将该溶液通过喷雾冷却而冻结和冻干，并随后经过冻干。以这样的方式获得具有以下组成的6种产物SAMe.0.5H2S04.0.5CaCl2.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0CaCl2.0.4H20。所述盐具有50iim-300ym范围内的粒度和理想球形的白色晶体外观。它们在水中是极其可溶的，高达约60mg/mL。高分辨率的薄层色谱显示该产物不含任何杂质。表1报导了前述两种盐的分析数据。实施例4将40克SAMe溶解于分别包含0.5摩尔或2.0摩尔盐酸的两个lOOmL蒸馏水的等分试样中。将所得溶液在0.20iim的过滤器中过滤直到完全透明。向如此制得的水溶液中分别加入0.5摩尔或1.0摩尔硫酸镁，并再次在0.20iim的过滤器中过滤。使如此制得的两种盐经过采用喷雾冷却的快速冻结并随后经过冻干。以这样的方式获得具有以下组成的两种产物SAMe.0.5HC1.0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0HC1.1.0Mg2S04.0.4H20。所述盐具有50iim-300ym范围内的粒度和理想球形的白色晶体外观。它们在水中是极其可溶的，高达约60mg/mL。高分辨率的薄层色谱显示该产物不含任何杂质。表1报导了前述两种盐的分析数据。实施例5按照实施例4中描述的方法制成含有SAMe和硫酸的两种水溶液。向如此制得的水溶液中加入0.5摩尔或1.0摩尔氯化镁，并再次在0.20iim的过滤器中过滤。然后将该溶液通过喷雾冷却而冻结和冻干，并随后冻干。以这样的方式获得具有以下组成的6种产物SAMe.0.5HC1.0.5MgCl2.0.4H20和SAMe.2.OHCl.1.0MgCl2.0.4H20。所述盐具有50iim-300ym范围内的粒度和理想球形的白色晶体外观。它们在水中是极其可溶的，高达约60mg/mL。高分辨率的薄层色谱显示该产物不含任何杂质。表1报导了前述两种盐的分析数据。实施例6按照实施例4中描述的方法制成含有SAMe和硫酸的两种水溶液。向如此制得的水溶液中加入0.5摩尔或1.0摩尔氯化钙，并再次在0.20iim的过滤器中过滤。将该溶液通过喷雾冷却而冻结和冻干，并随后冻干。以这样的方式获得具有以下组成的6种产物SAMe.0.5HC1.0.5CaCl2.0.4H20和SAMe.2.OHCl.1.0CaCl2.0.4H20。所述盐具有50iim-300ym范围内的粒度和理想球形的白色晶体外观。它们在水中是极其可溶的，高达约60mg/mL。高分辨率的薄层色谱显示该产物不含任何杂质。表1报导了前述两种盐的分析数据。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在下表2-13中，报导了在对实施例1-6的产物进行的稳定性试验中获得的百分比值。在4(TC和75%R.H.(表2-7)下以及在25。C和60%R.H.(表8-13)下的恒温加热器中进行稳定性试验，按照以下标准在热封的铝/铝袋中保存样品对考虑进行的每个取样点测定活性成分％。表2实施例1SAMe.0.5H2S04.0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0.4H20.<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3实施例2SAMe.0.5H2S04.0.5MgCl2和SAMe.2.0H2S04.1.0MgCl2[O川]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表4实施例3SAMe.0.5HS04.0.5CaCl和SAMe.2.0HS04.1.0CaCl5<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表5实施例4SAMe.0.5HC1.<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表7实施例6SAMe.0.5HC1.2.0CaCl2和SAMe.2.OHCl.1.OCaCl2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0.4H20.<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>5MgCl2和SAMe.2.0H2S041.0MgCl2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>0.5CaCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OCaCl2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表13实施例6SAMe.0.5HC1.2.0CaCl2和SAMe.2.OHCl.1.OCaCl2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在下表14-25中，报导了在4(TC和75%R.H.(表14-19)下以及在25。C和65%R.H.下计算的活性立体异构体S，S的降解的百分比值。表14实施例1SAMe.0.5H2S04.0.5Mg2S04.0.4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0.4H20.T=030天%60天%90天%120天%180天%98.290.888.885.682.678.697.591.389.484.181.375.8表15实施例2SAM.0.5H2S04.0.5MgCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OMgClT=030天%60天%90天%120天%180天%98.289.886.883.680.677.697.289.385.383.389.375.3表16实施例3SAMe.0.5H2S04.0.5CaCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OCaClT=030天%60天%90天%120天%180天%98.289.886.883.680.677.697.289.385.383.379.375.3表17实施例4SAMe.0.0.5MgS04和SAMe.2.0HC1.1.OMgSO,T=030天%60天%90天%120天%180天%98.992.887.884.689.672.698.089.987.983.079.173.313表18实施例5SAMe.0.5HC1.0.5MgCl2和SAMe.2.OHCl.1.OMgCl<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表19实施例6SAMe.0.5HC1.2.0CaCl2和SAMe.2.OHCl.1.OCaCl<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表20实施例1SAMe.0.5H2S04.0.5Mg2S04.0，4H20和SAMe.2.0H2S04.1.0Mg2S04.0，4H:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表21实施例2SAMe.0.5H2S04.0.5MgCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OMgCl<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表22实施例3SAMe.0.5H2S04.0.5CaCl2和SAMe.2.0H2S04.1.OCaCl<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表23实施例4SAMe.0.5HC1.0.5MgS04和SAMe.2.OHCl.1.OMgSO,<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表24实施例5SAMe.0.5HCI.0.5MgCl2和SAMe.2.OHCl.1.OMgCl<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表25实施例6SAMe.0.5HC1.2.0CaCl2和SAMe.2.OHCl.1.OCaCl<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>权利要求一种式(I)的S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)的盐，其中HX是具有小于2.5的酸解离常数(pKa)的强矿物酸；n和m独立地是在0.5-2.0的范围内的数；Y是氧化钙、氧化镁、氯化钙、氯化镁、硫酸钙、硫酸镁和/或其混合物。F2007800536892C00011.tif2.根据权利要求1所述的盐，其中所述矿物酸选自盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、二磺酸和/或1，4丁二磺酸。3.根据权利要求l所述的盐，其中Y是MgCl。4.根据权利要求l所述的盐，其中Y是CaClp5.根据前述权利要求中任一项所述的盐，其以椭圆形颗粒或球形颗粒的形式。6.根据前述权利要求中任一项所述的盐，其具有20iim-500ym范围内的粒径。7.根据权利要求6所述的盐，其具有50iim-300ym范围内的粒径。8.根据前述权利要求中任一项所述的盐，其包含按重量计至少70%的SAMe，优选从75%至90%。9.根据权利要求1-8的至少一种盐在制备用于治疗抑郁状态的药物中的用途。全文摘要本发明涉及具有改善的稳定性并且包含按重量计至少70％SAMe的新的S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)的盐。文档编号A61P25/24GK101730704SQ200780053689公开日2010年6月9日申请日期2007年10月22日优先权日2007年7月10日发明者埃尔曼诺·维罗特,达尼埃勒·焦万诺内,马可·伯纳申请人:灵知股份公司