专利名称：治疗头痛的鼻腔给药系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗头痛的鼻腔给药系统。
背景技术：
头痛是一种全世界范围的常见病、多发病，国内发病率为10 %左右，欧美等发达 国家发病率更高。
头痛急性发作时，患者甚为痛苦，目前认为药物治疗还是控制发作的最好办法，大 致用药有血管收縮剂、激素、前列腺素抑制剂等，给药方式多以口服和注射为主，但这 些药物都有不同程度的副作用。
中药制剂如芍菊上清丸、镇脑宁、延胡止痛片、复方羊角颗粒、川芍茶调袋泡剂、 太极通天液、正天丸等品种，均属口服药而起效慢，中药中尚无速效止头痛的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗头痛的鼻腔给药系统，以克服现有技术存在的缺陷， 满足临床应用的需要。
本发明的治疗头痛的鼻腔给药系统，包括经鼻吸入器和药物组合物； 所说的经鼻吸入器为现有技术，如中国专利200720067662.6或中国专利 200720076918.X公开的技术，所述的经鼻吸入器包括弹性支架和设置在所述弹性支架端 部的载药构件，所述弹性支架为实心支架或中空支架；
所说的药物组合物包括治疗有效量的活性成分和医药学上可接受的载体； 所说的活性成分是采用如下重量份数比例的原料药制备的
生姜30 45份，莱菔子30 45份，人工麝香0.1 0.5份，薄荷脑6 30份，龙脑 2 20份；所说的人工麝香可采用市售产品，如南京鹿江中药饮片厂的产品； 所说的医药学上可接受的载体包括表面活性剂、溶剂、缓控释骨架材料、粘合剂或 填充剂中的一种以上；
所说的表面活性剂选自Tween-80、 Span-80、聚氧乙烯-9-月桂醚或硫代月桂醇钠等； 所说的溶剂选自水、乙醇或水和乙醇的混合物；
所说的缓控释骨架材料选自HPMC、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯、聚乙 烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物或乙基纤维素等； 所说的粘合剂选自明胶、醋酸乙烯或虫胶等； 所说的填充剂选自乳糖或淀粉等；
优选的，所说的药物组合物为液体制剂，其中，所说的医药学上可接受的载体为水 或体积浓度为35 95%的乙醇水溶液和表面活性剂的混合物；
以原料药的总重量为基准，活性成分与载体的重量份比例为活性成分20 95份， 载体5 80份；
载体中水或体积浓度为35 95%的乙醇80 99.5量份，表面活性剂0.5 20量份； 优选的，所说的药物组合物为固体小丸，其中，所说的医药学上可接受的载体为缓
控释骨架材料和粘合剂的混合物；
以原料药的总重量为基准，活性成分与载体的重量份比例为活性成分20 90份，
载体10 80份；
载体中，缓控释骨架材料80 99重量份，粘合剂1 20重量份； 上述的液体制剂的制备方法，包括如下步骤
(1) 将人工麝香用乙醇浸泡，浸泡时间为0.5 24小时，滤过，收集溶液备用；
(2) 将生姜洗净，切成片，加入4 15倍重量的水，提取挥发油，提取时间为0.5 5 小时，提取次数为1 3次，分别收集生姜挥发油和生姜药渣备用；
(3) 将莱菔子用水浸泡0.5 24小时，然后与生姜药渣合并，煎煮0.5 3小时，煎煮次数为1 5次，收集滤液，滤液合并浓缩，浓缩至比重1.10 1.40 (75'C测定)，加入 3 8倍重量体积浓度为95%的乙醇；静置12 36小时，滤过，滤液回收乙醇，挥至无 醇味，再加入6 10倍重量体积浓度为95%的乙醇；静置12 36小时，滤过，滤液回 收乙醇，挥至无醇味；加入滤液重量1 10%的活性炭，煮沸10 20分钟，滤过，收集 滤液，加入步骤(2)的生姜挥发油、步骤(1)的人工麝香醇溶液，再加入薄荷脑、龙 脑和表面活性剂，搅拌，加入0.1M的HCL或0.1M的氢氧化钠调节pH至5.5 6.5，获 得液体制剂，然后装填于所述的经鼻吸入器载药构件或/和中空弹性支架中，即获得治疗 头痛的鼻腔给药系统；
上述的固体小丸制剂的制备方法，包括如下步骤
(1) 将人工麝香用乙醇浸泡，浸泡时间为0.5 24小时，滤过，收集溶液备用；
(2) 将生姜洗净，切成片，加入4 15倍重量的水，提取挥发油，提取时间为0.5-5 小时，提取次数为1 3次，分别收集生姜挥发油和生姜药渣备用；
(3) 将莱菔子用水浸泡0.5 24小时，然后与生姜药渣合并，煎煮0.5 3小时，煎 煮次数为1 5次，收集滤液，滤液合并浓缩，浓縮至比重1.10 1.40 (75'C测定)，加入 3 8倍重量体积浓度为95%的乙醇；静置12 36小时，滤过，滤液回收乙醇，挥至无 醇味，再加入6 10倍重量体积浓度为95%乙醇；静置12 36小时，滤过，滤液回收 乙醇，挥至无醇味；加入滤液重量1 10%的活性炭，煮沸10 30分钟，滤过，收集滤 液；
(4) 将上述的滤液、缓控释骨架材料或粘合剂中的一种以上、制成缓控释固体小 丸，制备方法为本领域公知的方法；
(5) 将薄荷脑、龙脑、生姜挥发油、人工麝香的醇溶液混合，搅拌溶解，再加入 步骤(4)获得的缓控释固体小丸，吸附，获得所说的固体小丸，然后装填在所述的经 鼻吸入器载药构件中，获得所述的治疗头痛的鼻腔给药系统。
本发明的使用方法如下将经鼻吸入器通过弹性支架夹在需要治疗头痛疾病的患者的鼻腔中即可。 临床应用证明，本发明的治疗头痛的鼻腔给药系统，对于头痛疾病具有显著的治 疗效果，无毒副作用。
本发明是一种根据中医"脑窍通于鼻"、"纳鼻而通十二经"的理论和现代医学鼻粘膜 吸收原理，选用辛温活血、通窍止痛的生姜、莱菔子、人工麝香、薄荷脑、龙脑组方， 提取精制，并和经鼻吸入器结合的产品，可改善一般滴鼻剂或鼻喷雾剂给药时鼻腔粘膜 难于黏附，疗效大大降低及对咽喉部的刺激；给药准确，鼻腔停留时间长，不伤鼻黏膜； 吸收快，能速效止痛；使用、携带方便；安全，无毒副作用等优点。
具体实施例方式
实施例1
液体制剂
活性成分是采用如下重量比例的原料制备的
生姜35克，莱菔子35克，人工麝香0.3克，薄荷脑15克，龙脑5克；
制备方法
(1) 将人工麝香用5mL体积浓度为95X的乙醇浸泡，浸泡时间为2小时，滤过， 收集溶液备用；
(2) 将生姜洗净，切成片，加入6倍重量的水，提取挥发油，提取次数为2次， 提取时间分别为1.5、 l小时，分别收集生姜挥发油和生姜药渣备用；
(3)将莱菔子用105mL水浸泡3小时，然后与生姜药渣合并，加入5倍重量水煎 煮，共煎3次，分别为1.5小时、l小时、45分钟，煎液滤过，滤液合并浓缩，浓縮至 比重1.20 (75。C测定)，加入4倍重量体积浓度95%乙醇；静置24小时，滤过，滤液回 收乙醇，挥至无醇味，再加入8倍重量体积浓度95%乙醇；静置24小时，滤过，滤液 回收乙醇，挥至无醇味；加入滤液重量5。/。活性炭，煮沸15分钟，滤过，收集滤液，加 入步骤(2)的生姜挥发油、步骤(1)的人工麝香醇溶液，再加入薄荷脑、龙脑和9.5克吐温80,搅拌，加入0.1M的氢氧化钠溶液调节pH至6.0，灭菌，获得液体制剂，然 后装填于所述的经鼻吸入器载药构件和中空弹性支架中，即获得治疗头痛的鼻腔给药系统。
经鼻吸入器采用中国专利200720076918.X公开的技术。
实施例2
液体制剂
活性成分是采用如下重量比例的原料制备的
生姜40克，莱菔子40克，人工麝香0.4克，薄荷脑12克，龙脑4克； 制备方法同实施例1，其中，吐温80的用量为3.5克，最后采用0.1M的氢氧化钠 溶液调节pH至6.3。
获得液体制剂装填于所述的经鼻吸入器载药构件中，即获得治疗头痛的鼻腔给药系 统。经鼻吸入器釆用中国专利200720076918.X公开的技术。
实施例3
固体小丸制剂-
活性成分是采用如下重量比例的原料制备的
生姜32克，莱菔子32克，人工麝香0.4克，薄荷脑12克，龙脑4克；
制备方法
(1) 将人工麝香用5mL体积浓度为95%的乙醇浸泡，浸泡时间为12小时，滤过， 收集溶液备用；
(2) 将生姜洗净，切成片，加入6倍重量的水，提取挥发油，提取次数为2次， 提取时间分别为1.5、 l小时，分别收集生姜挥发油和生姜药渣备用；
(3)将莱菔子用105mL水浸泡2小时，然后与生姜药渣合并，加入5倍重量水 煎煮，共煎3次，分别为1.5小时、1小时、45分钟，煎液滤过，滤液合并浓缩，浓縮 至比重1.20 (75。C测定)，加入6倍重量体积浓度为95%乙醇；静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，挥至无醇味，再加入8倍重量体积浓度为95%乙醇；静置24小时，滤过， 滤液回收乙醇，挥至无醇味；加入滤液重量3%活性炭，煮沸15分钟，滤过，收集滤液;
(4)将上述的滤液、IO克缓控释骨架材料HPMC、 2.6克甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯 共聚物、粘合剂2克醋酸乙烯和5克乳糖、采用本领域公知的方法制成缓控释固体小丸;
(5)将薄荷脑、龙脑、生姜挥发油、人工麝香的醇溶液混合，搅拌溶解，再加入 步骤(4)获得的缓控释固体小丸，吸附，获得所说的固体小丸，然后装填在所述的经 鼻吸入器载药构件中，获得所述的治疗头痛的鼻腔给药系统。经鼻吸入器采用中国专利 200720067662.6公开的技术。
实施例4
固体小丸制剂
活性成分是采用如下重量比例的原料制备的
生姜35克，莱菔子35克，人工麝香0.4克，薄荷脑10克，龙脑3克；
制备方法同实施例3，其中
HPMC用量为8克，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物用量为4克，粘合剂选用明胶， 用量为1.5克，填充剂选用淀粉，用量为3克。
实施例5
血管神经性头痛是一种常见病、多发病，属祖国医学的"头风""头痛"范畴，以一侧 或双侧或巅顶头部反复发作性疼痛，伴恶心、呕吐等症状，究其病机多与寒饮上逆、血 瘀络阻痰浊或血虚有关。
采用实施例1的治疗头痛的鼻腔给药系统(液体制剂)，经80例临床观察，获得了 较满意的疗效，未发现任何毒副反应，具有给药途经新、简便易行、能快速控制头痛急 性发作的作用。临床应用结果如下
1. 一般资料
诊断标准依据WH01962年头痛分类标准制定的头痛标准。将126例患者随机分为两组，治疗组80例，对照组(单纯西药组)46例。
治疗组釆用的为实施例l的治疗头痛的鼻腔给药系统(液体制剂)； 对照组采用尼莫地平片40mg 口服每日3次
两组病例进行认真筛选。全部患者排除了内科疾病以及神经系统其他疾病。符合典 型头痛(有明显发作先兆的)42例,普通型头痛(无发作先兆的)74例,特殊类型的头痛IO 例(其中偏瘫型6例,基底动脉型及单纯眼肌麻痹型各2例)。男29例,女51例;发病年龄 9 62岁,平均32.5岁;病程最短3个月,最长27年,3年以上病程占65. 4 %。 56 %患者有明 显家族史。
两组患者的年龄、性别、职业、精神状态、文化水平、病情分类等项目均衡性检验 差异无显著性(PX).05)。
2. 治疗方法
将产品放置于鼻中隔，自由呼吸即可。若1次无效，可于半小时后重复第2次使 用。3次均不起作用，视为无效病例。
3. 疗效判定标准(1 )显效用药后头痛在8分钟以内减轻，在15分钟以内完 全消失，并在3小时以上不复发。(2 )好转用药后头痛在9 一巧分钟内减轻，在 16 — 30分钟内消失，并在2小时以上不复发。(3 )有效用药后头痛在16分钟 以上减轻，在31分钟以上消失，并在1小时以上不复发。(4 )无效用药后头痛 无任何变化。以上标准中3个条件必须具备，1项不符合则依次按下一级标准处理。
4. 治疗结果
治疗组显效57例，有效19例，无效4例，总有效率95% ，无l例出现头暈、胸闷等 症状。
对照组显效14例,有效17例,无效15例，总有效率67.4%， 7例出现恶心、呕吐症状， 9例出现头晕、心慌症状，12例血压在原基础上下降。
经统计学处理,两 疗效比较有显著差异(？<0.05)。
权利要求
1.一种治疗头痛的鼻腔给药系统，其特征在于，包括经鼻吸入器和药物组合物；所说的经鼻吸入器包括弹性支架和设置在所述弹性支架端部的载药构件，所述弹性支架为实心支架或中空支架；所说的药物组合物包括治疗有效量的活性成分和医药学上可接受的载体；所说的活性成分是采用如下重量份数比例的原料药制备的生姜30～45份，莱菔子30～45份，人工麝香0.1～0.5份，薄荷脑6～30份，龙脑2～20份。
2. 根据权利要求1所述的治疗头痛的鼻腔给药系统，其特征在于，所说的医药学 上可接受的载体包括表面活性剂、溶剂、缓控释骨架材料、粘合剂或填充剂中的一种以 上；所说的表面活性剂选自Tween-80、 Span-80、聚氧乙烯-9-月桂醚或硫代月桂醇钠； 所说的溶剂选自水、乙醇或水和乙醇的混合物；所说的缓控释骨架材料选自HPMC、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯、聚乙 烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物或乙基纤维素； 所说的粘合剂选自明胶、醋酸乙烯或虫胶； 所说的填充剂选自乳糖或淀粉。
3. 根据权利要求1所述的治疗头痛的鼻腔给药系统，其特征在于，所说的药物组 合物为液体制剂，其中，所说的医药学上可接受的载体为水或体积浓度为35 95%的乙 醇水溶液和表面活性剂的混合物；以原料药的为基准，活性成分与载体的重量份比例为活性成分20 95份，载体5 80份;载体中水或体积浓度为35 95%的乙醇80 99.5重量份，表面活性剂0.5 20 重量份。
4. 根据权利要求1所述的治疗头痛的鼻腔给药系统，其特征在于，所说的药物组 合物为固体小丸，其中，所说的医药学上可接受的载体为缓控释骨架材料和粘合剂的混 合物；以原料药的总重量为基准，活性成分与载体的重量份比例为活性成分20 卯份， 载体10 80份；载体中，缓控释骨架材料80 99重量份，粘合剂1 20重量份。
5. 根据权利要求3所述的治疗头痛的鼻腔给药系统的制备方法，其特征在于，包 括如下步骤(1) 将人工麝香用乙醇浸泡，浸泡时间为0.5-24小时，滤过，收集溶液备用；(2) 将生姜洗净，切成片，加入4 15倍重量的水，取挥发油，提取时间为0.5 5 小时，提取次数为1 3次，分别收集生姜挥发油和生姜药渣备用；(3) 将莱菔子用水浸泡0.5 24小时，然后与生姜药渣合并，煎煮0.5 3小时，煎 煮次数为1 5次，收集滤液，滤液合并浓縮，浓縮至比重1.10 1.40 (75'C测定)，加入 3 8倍重量体积浓度为95%乙醇；静置12 36小时，滤过，滤液回收乙醇，挥至无醇 味，再加入6 10倍重量体积浓度95%乙醇；静置12 36小时，滤过，滤液回收乙醇， 挥至无醇味；加入滤液重量1 10%活性炭，煮沸10 30分钟，滤过，收集滤液，加入 步骤(2)的生姜挥发油、步骤(1)的人工麝香醇溶液，再加入薄荷脑、龙脑和表面活 性剂，搅拌，加入0.1M的HCL或0.1M的氢氧化钠调节pH至5.5 6.5，灭菌，获得液 体制剂，然后装填于所述的经鼻吸入器载药构件或/和中空弹性支架中，即获得治疗头痛 的鼻腔给药系统。
6.根据权利要求4所述的治疗头痛的鼻腔给药系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1) 将人工麝香用乙醇浸泡，浸泡时间为0.5-24小时，滤过，收集溶液备用；(2) 将生姜洗净，切成片，加入4 15倍重量的水，取挥发油，提取时间为0.5 5 小时，提取次数为1 3次，分别收集生姜挥发油和生姜药渣备用；(3) 将莱菔子用水浸泡0.5 24小时，然后与生姜药渣合并，煎煮0.5 3小时，煎 煮次数为1 5次，收集滤液，滤液合并浓缩，浓缩至比重U0 1.40 (75'C测定)，加入 3 8倍重量体积浓度为95%乙醇；静置12 36小时，滤过，滤液回收乙醇，挥至无醇 味，再加入6 10倍重量体积浓度为95%乙醇；静置12 36小时，滤过，滤液回收乙 醇，挥至无醇味；加入滤液重量1 10%活性炭，煮沸10 30分钟，滤过，收集滤液；(4) 将上述的滤液、缓控释骨架材料或粘合剂中的一种以上，制成缓控释固体小丸；(5) 将薄荷脑、龙脑、生姜挥发油、人工麝香的醇溶液混合，搅拌溶解，再加入 步骤(4)获得的缓控释固体小丸，吸附，获得所说的固体小丸，然后装填在所述的经 鼻吸入器载药构件中，获得所述的治疗头痛的鼻腔给药系统。
全文摘要
本发明提供了一种治疗头痛的鼻腔给药系统，包括经鼻吸入器和药物组合物，经鼻吸入器包括弹性支架和设置在所述弹性支架端部的载药构件，所述弹性支架为实心支架或中空支架，药物组合物包括治疗有效量的活性成分和医药学上可接受的载体，活性成分是采用如下重量份数比例的原料药制备的生姜30～45份，莱菔子30～45份，人工麝香0.1～0.5份，薄荷脑6～30份，龙脑2～20份。本发明的治疗头痛的鼻腔给药系统，对于头痛疾病具有显著的治疗效果，无毒副作用，可改善一般滴鼻剂或鼻喷雾剂给药时鼻腔粘膜难于黏附，疗效大大降低及对咽喉部的刺激；给药准确，鼻腔停留时间长，不伤鼻黏膜；吸收快，能速效止痛，使用、携带方便。
文档编号A61K47/34GK101574507SQ20081003713
公开日2009年11月11日 申请日期2008年5月8日 优先权日2008年5月8日
发明者易八贤, 陈玲玲 申请人:易八贤