专利名称：一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属兽医药物技术领域，主要涉及兽用抗寄生虫药物，是一种含高含量 吡喹酮的兽用抗寄生虫注射液及其制备方法。
背景技术：
吡喹酮化学名为2-环己基甲酰基-l，2,3,6，7,llb-六氢-4H-吡嗪并[2， l-a]异喹 啉-4-酮、英文名PRAZIQUANTEL CASNo.55268-74-、分子式C19H24N202 、 分子量312.41。吡喹酮其性质无色、无臭、味味苦，外观为结晶性粉末，在正 常状态下性质很稳定，略溶于水，可溶于三氯乙醇。
作用机理目前解释的是该药物能妨碍虫体对葡萄糖的摄取，使乳酸产生减 少，同时增加了虫体对糖原的消耗，使虫体肌肉迅速痉挛后麻痹而排出体外，疗 效迅速。为一新型广谱、高效、低毒类抗寄生虫药物。主要用于多种吸虫、绦虫 和绦虫蚴等寄生虫感染的治疗和预防。对日本血吸虫病、华支睾吸虫病，肺吸虫 病和各种绦虫病等均有良效。由于吡喹酮对尾蚴、毛蚴也有杀灭效力，故也用于 预防血吸虫感染和治疗脑囊虫病。我国是在1977年合成并开始试验应用于临床， 1982年正式投放市场。吡喹酮上市以来，因其高效、低毒、抗寄生虫谱广等特 点，很快成为治疗血吸虫病和多种寄生虫病的主要药物。
兽医临床上目前使用的吡喹酮制剂主要有片剂、缓释棒等，片剂口服给药 后吸收迅速，但药效维持时间较短，仅为2-4小时，临床需要反复给药。关于其 注射液的研制，刘恩勇(2001)报道，吡喹酮注射液的毒性大小与其溶剂的选择 有很大关系，而且低含量吡喹酮注射液临床使用剂量较大，注射时不方便，对肌 肉的刺激性也大。因此，寻找对吡喹酮溶解性好、对肌肉组织刺激性小的溶剂来 制备吡喹酮注射液对临床治疗将具有十分重要的意义。从对比文献上看，与本发 明技术最接近的是中国专利CN200810017374.9号《一种长效吡喹酮缓释注射剂 及其制备方法》文献；但该对比文献公开的目的、配比组份均与本发明有着区别 性的不同。
发明内容
根据兽医临床出现的上述技术上的不足与缺陷，本发明的目的是提供一种对 吡喹酮溶解性好、对肌肉组织刺激性小、临床使用方便的溶剂即一种高含量吡喹 酮注射液及其制备方法。
达到本发明所说的目的的技术解决措施如下
一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法，其特征是注射液由如下百分比组份
配制而成具体组份含量为吡喹酮20-30% (W/V)，苯甲醇为10-15% (V/V)， 植物油或油酸乙酯20%-70% (V/V)，苯甲酸节酯或乳酸乙酯为20%-70% (V/V)， 抗氧化剂BHA (叔丁基对羟基茴香醚)、BHT (二特丁基羟基甲苯)分别为 0.02%-0.5% (W/V)。
所述的一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法，其特征是用植物油、油酸乙 酯、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、苯甲醇中的2种或2种以上溶剂混合作为注射液溶 剂，其中苯甲醇为必需溶剂。
所述的一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法，其特征是所选择的植物油可 以是玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油的任意一种。
所述的一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法，其特征还包括如下步骤 称取一定量苯甲醇于配液缸内，通过蒸汽加热至60-80'C，加入BHA(叔丁基对 羟基茴香醚)和BHT (二特丁基羟基甲苯)，以300-500r/min速度搅拌溶解，再 加入吡喹酮搅拌溶解后，保持其配液缸内溶液温度在60-8(TC，然后再加入植物 油(玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油任意一种)、油酸乙酯、 苯甲酸苄酯、乳酸乙酯中的一种或二种溶剂搅拌溶解并定溶，定溶后继续搅拌 20分钟后冷却至常温，溶液通过板框过滤器并用0.8mn滤膜过滤后，用拉丝罐 封机采用10ml安瓶分装，通过高压蒸汽灭菌锅IO(TC条件下流通蒸汽灭菌 30min，冷却后包装。
最佳组份配比吡喹酮25。/。(W/V)，苯甲醇为13。/。(V/V)，植物油30%(V/V)， 苯甲酸苄酯为30% (V/V),;抗氧化剂为BHA和BHT混合物，分别为0.02% (W/V)和0.05% (W/V)。
为了解决前述问题并达到本发明之目的，根据对吡喹酮药物性质的研究，本 发明采用苯甲醇、植物油和苯甲酸苄酯等作为溶剂来制备吡喹酮的高浓度制剂。 实验结果表明，本注射液在临床规定用药剂量范围内无任何毒副作用和剌激性，
临床用于预防和治疗羊脑多头呦病和其它绦虫病，其效果良好。
临床试验结果表明用于莫尼茨绦虫病的感染和治疗，临床推荐剂量为 20mg/kg体重肌肉注射，临床治愈率均为100%;山羊自然感染脑多头呦临床推
荐剂量为40mg/kg体重肌肉注射，临床治愈率为89. 7%;有效率100%。
具体实施例方式
下面提供具体实施例与试验例以进一步说明本发明公开的高含量吡喹酮注射 液的组份及其制备方法。
符号说明W/V质量/体积百分浓度％， V/V体积百分浓度％， BHA叔 丁基对羟基茴香醚，BHT二特丁基羟基甲苯。
实例1:取苯甲醇13L加入到配液缸中，蒸汽加热至60-80°C，分别加入 BHA (叔丁基对羟基茴香醚)0.02kg和BHT (二特丁基羟基甲苯)0. 03kg，以 300-500r/min速度搅拌溶解，再加入吡喹酮20kg，搅拌溶解后，保持其配液缸内 溶液温度在60-8(TC，然后再加入苯甲酸苄酯40L，搅拌溶解，再加入乳酸乙酯 20L，搅拌溶解，最后用乳酸乙酯定溶至IOOL，定溶后继续搅拌20分钟后冷却 至常温，溶液通过板框过滤器并用0.8um滤膜过滤后，用拉丝罐封机采用10ml 安瓶分装，通过高压蒸汽灭菌锅10(TC条件下流通蒸汽灭菌30min，冷却后包装。 实例2:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加热至60-8(TC，分别加入BHA (叔丁基对羟基茴香醚)0.02kg和BHT (二特丁基羟基甲苯)0.03kg，以 300-500r/min速度搅拌溶解，再加入吡喹酮25kg，搅拌溶解后，保持其配液缸内 溶液温度在60-80°C，然后再加入苯甲酸苄酯35L，搅拌溶解，再加入大豆油20L， 搅拌溶解，最后用大豆油定溶至IOOL，定溶后继续搅拌20分钟后冷却至常温， 溶液通过板框过滤器并用0.8mn滤膜过滤后，用拉丝罐封机采用10ml安瓶分装， 通过高压蒸汽灭菌锅10(TC条件下流通蒸汽灭菌30min，冷却后包装。
实例3:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加热至60-80°C,分别加入 BHA (叔丁基对羟基茴香醚)0.05kg和BHT (二特丁基羟基甲苯)0. 03kg，以 300-500r/min速度搅拌溶解，再加入吡喹酮30kg，搅拌溶解后，保持其配液缸内 溶液温度在60-8(TC，然后再加入苯甲酸苄酯30L，搅拌溶解，再加入玉米油20L， 搅拌溶解，最后用玉米油定溶至IOOL，定溶后继续搅拌20分钟后冷却至常温， 溶液通过板框过滤器并用0.8um滤膜过滤后，用拉丝罐封机采用10ml安瓶分装，
通过高压蒸汽灭菌锅10(TC条件下流通蒸汽灭菌30min,冷却后包装。
实例4:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加热至60-80°C，分别加入 BHA (叔丁基对羟基茴香醚)0.02kg和朋T (二特丁基羟基甲苯)0.03kg，以 300-500r/min速度搅拌溶解，再加入吡喹酮25kg，搅拌溶解后，保持其配液缸内 溶液温度在60-80。C，然后再加入油酸乙酯50L，搅拌溶解，最后用油酸乙酯定 溶至IOOL，定溶后继续搅拌20分钟后冷却至常温，溶液通过板框过滤器并用 0.8um滤膜过滤后，用拉丝罐封机采用10ml安瓶分装，通过高压蒸汽灭菌锅10(TC 条件下流通蒸汽灭菌30min，冷却后包装。
实例5:取苯甲醇15L加入到配液缸中，蒸汽加热至60-80°C，分别加入BHA (叔丁基对羟基茴香醚)0.05kg和BHT (二特丁基羟基甲苯)0.02kg，以 300-500r/min速度搅拌溶解，再加入吡喹酮30kg，搅拌溶解后，保持其配液缸内 溶液温度在60-80'C，然后再加入油酸乙酯50L，搅拌溶解，最后用油酸乙酯定 溶至IOOL，定溶后继续搅拌20分钟后冷却至常温，溶液通过板框过滤器并用 0.8um滤膜过滤后，用拉丝罐封机采用10ml安瓶分装，通过高压蒸汽灭菌锅10(TC 条件下流通蒸汽灭菌30min，冷却后包装。
实施例6:最佳组份与配比。取苯甲醇13L加入到配液缸中，蒸汽加热至60-80 。C，分别加入BHA (叔丁基对羟基茴香醚)0.02kg和BHT (二特丁基羟基甲苯) 0.05kg，以300-500r/min速度搅拌溶解，再加入吡喹酮25kg，搅拌溶解后，保 持其配液缸内溶液温度在60-8(TC，然后再加入苯甲酸苄酯30L，搅拌溶解，再 加入大豆油30L，搅拌溶解，最后用大豆油定溶至IOOL，定溶后继续搅拌20分 钟后冷却至常温，溶液通过板框过滤器并用0.8um滤膜过滤后，用拉丝罐封机采 用10ml安瓶分装，通过高压蒸汽灭菌锅IO(TC条件下流通蒸汽灭菌30min，冷 却后包装。
临床实验1:选取通过ELISA方法早期诊断出临床自然感染脑多头蚴山羊病 例264头，平均分成3组，每组88头，分别按30mg/kg、 40mg/kg、 50mg/kg体 重肌肉注射25%吡喹酮注射液，每3天注射一次，连用2次。结果表明，按不同 剂量给药后的临床治愈率分别为67.0%、 88.6%、 89.7%;有效率分别为96. 6%、 100%、 100%。 3种使用剂量临床均无任何毒副反应发生，治愈后观察2个月，临 床无复发病例；因此，其临床推荐剂量为40mg/kg体重肌肉注射，每3天注射一
次，连用2-3次。
临床实验2:选取通过显微镜检诊断的临床自然感染莫尼茨绦虫的山羊病例 500头，平均分成2组，每组250头，分别按20mg/kg、 30mg/kg体重肌肉注射 25%吡喹酮注射液1次。实验结果表明，按不同剂量给药后的临床治愈率均为 100%。给药2个月后采样镜检，临床无莫尼茨绦虫感染；因此，用于绦虫病的感 染和治疗，临床推荐剂量为20mg/kg体重肌肉注射。
权利要求
1、一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法，其特征是注射液由如下百分比组份配制而成具体组份含量为吡喹酮20-30％(W/V)，苯甲醇为10-15％(V/V)，植物油或油酸乙酯为20％-70％(V/V)，苯甲酸苄酯或乳酸乙酯为20％-70％(V/V)，抗氧化剂BHA(叔丁基对羟基茴香醚)、BHT(二特丁基羟基甲苯)分别为0.02％-0.05％(W/V)。
2、 根据权利要求1所述的一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法，其特征是用 植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯、苯甲醇中的2种或2种以上溶剂混 合作为注射液溶剂，其中苯甲醇为必需溶剂。
3、 根据权利要求1所述的一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法，其特征是所 选择的植物油可以是玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油的任何 一种。
4、 根据权利要求1所述的一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法，其特征是包 括如下步骤称取一定量苯甲醇于配液缸内，通过蒸汽加热至60-8(TC，加入BHA (叔丁 基对羟基茴香醚)和BHT (二特丁基羟基甲苯)，以300-500r/min速度搅拌溶解， 再加入吡喹酮搅拌溶解后，保持其配液缸内溶液温度在60-8(TC，然后再加入植 物油(玉米油、花生油、菜籽油、芝麻油、大豆油、棉籽油任意一种)、油酸乙 酯、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯中的一种或二种溶剂搅拌溶解并定溶，定溶后继续搅 拌20分钟后冷却至常温，溶液通过板框过滤器并用0.8um滤膜过滤后，用拉丝 罐封机采用10ml安瓶分装，通过高压蒸汽灭菌锅IO(TC条件下流通蒸汽灭菌 30min，冷却后包装。
全文摘要
本发明公开了一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法。由下列百分比组分配制而成吡喹酮20-30％(W/V)，苯甲醇为10-15％(V/V)，植物油或油酸乙酯为20％-70％(V/V)，苯甲酸苄酯或乳酸乙酯为20％-70％(V/V)，抗氧化剂BHA(叔丁基对羟基茴香醚)、BHT(二特丁基羟基甲苯)分别为0.02％-0.5％(W/V)。制备方法称取一定量苯甲醇于配液缸内，加热至60-80℃，加入BHA和BHT搅拌溶解，再加入吡喹酮搅拌溶解后，保持其配液缸内溶液温度在60-80℃，然后再加入植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯中的一种或二种溶剂搅拌溶解并定溶，定溶后搅拌20分钟，用0.8um滤膜过滤，10ml安瓶分装，100℃条件下灭菌30min即可。临床用于预防和治疗羊脑多头蚴病和其它绦虫病，其效果良好。解决了临床上低含量吡喹酮注射液使用剂量较大，注射时不方便，对肌肉的刺激性大的缺陷。
文档编号A61K31/4704GK101347406SQ20081004590
公开日2009年1月21日 申请日期2008年8月28日 优先权日2008年8月28日
发明者刘宗秀, 房春林, 李犹平, 杨海涵 申请人:成都乾坤动物药业有限公司