专利名称：聚氨酯医用复合膜及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种聚氨酯医用复合膜，特别是一种由脂肪族聚氨酯和纳米羟基磷灰石 复合的医用薄膜及其制备方法。
背景技术：
骨缺损和骨不愈合一直是困扰临床骨科医师的难题。为了探讨解决骨缺损和骨不愈 合的问题，国内外学者付出了不懈的努力。引导骨组织再生术(Guided Bone Regeneration, GBR)的研究和发展为医学上解决骨缺损和骨折不愈合等临床问题提供了崭新的思路， 并逐渐引起研究者的兴趣。GBR技术的关键是GBR屏障膜，它可作为一种机械屏障膜， 选择性地把骨与周围软组织隔开，可阻止上皮细胞和成纤维细胞向骨缺损处生长，从而 使有成骨潜能的细胞在膜下空间内不受干扰地生长，填充缺损，进而促进骨缺损愈合， 达到治疗目的。
GBR技术能否成功应用于临床，首先是能否保留有成骨空间，其次是能否保证有充 足的时间让成骨细胞占据成骨空间，并完成骨质的形成。其中的关键又是屏障膜材料的 选择。GBR膜材料除了需具有生物或组织相容性和优良的理化性能外，还需保证材料在 体内外均对细胞有很好的粘附能力和引导骨再生的能力，并在骨修复后期能自行降解或 被机体吸收。
目前研究和运用的生物屏障膜可分为不可吸收性膜和可吸收性膜两种。不可吸收性 生物膜目前研究和应用较多的是聚四氟乙烯膜(E-PTFE)、钛膜等。由于其在体内不能 自行降解，需二次手术去除，给患者带来痛苦。如果继续保留在原位，会产生细菌感染 等并发症，且易导致软组织瓣裂开、膜早期暴露，影响新骨生成量。可降解吸收的生物 膜的研究与应用主要集中在胶原膜、壳聚糖膜、聚乳酸膜、聚羟基乙酸膜以及聚乳酸和 聚羟基乙酸共聚物膜等。这类可降解性屏障膜由于在体内发生的水合作用、水解或酶解 反应，会使其结构和力学性能等发生改变，而且其降解吸收速率难以控制，造成手术失 败。目前使用较多的降解膜是胶原膜，它具有良好的细胞亲和力和引导组织再生能力， 但其力学性能差，不易操作，并且其降解速率与骨组织愈合速度不匹配。聚合物膜虽可 具有较好的机械性能，但其细胞黏附性则较差。因此，改进可吸收膜的缺陷，提高屏障 膜的空间维持能力和促进组织修复能力等是业界研究的热点。
聚氨酯(PU)材料是由聚醚或聚酯多元醇化合物先与二异氰酸酯进行加成反应得到 预聚体，再和扩链剂反应合成的一类含有氨基甲酸酯官能团的高分子材料。生物可降解 聚氨酯材料具有优异的机械性能，良好的血液相容性、组织相容性和生物可降解性，因 而在生物医学上得到了广泛的应用，被认为是最具有价值的医用合成高分子材料之一。 传统的医用聚氨酯要求生物稳定性，由于聚醚型PU的耐水解性能优于聚酯型PU，因此 对软段的选择都是聚醚多元醇而非聚酯多元醇。随着PU在生物医学上的应用范围越来 越广，特别是在组织工程方面，对PU降解性能有了更多的要求，希望其是可降解的。
目前已经商品化的医药级聚氨酯材料如Biomer, Estane， Pellethane等，多采用芳香族 二异氰酸酯成分，其在体内降解会产生强烈致癌、可诱导基因突变的芳香二胺。此外由 于苯环的耐氧化能力差，在采用芳香族二异氰酸酯的聚氨酯材料中必须加入抗氧化剂以 防止其氧化变黄。但在应用于人体时加入的抗氧化剂会产生逸出材面危害人体及增大材 料表面摩擦等副作用。而脂肪族二异氰酸酯则无需加入抗氧化剂，因此开发无毒、无刺 激性、无诱变性，不引起癌症和病变的生物可降解医用聚氨酯材料具有重要的意义。
虽然聚氨酯具有良好的生物相容，但在应用于骨组织修复和重建时，缺乏与骨键合 的生物活性是其存在的主要问题。在骨组织修复和重建的治疗中，羟基磷灰石则是一种 具有优异的生物相容性、骨传导性和成骨活性的材料，其可以与宿主骨形成紧密的骨性 结合，降解后释放的钙离子和磷酸根离子可参与体内钙磷代谢，并可重新沉积于骨组织 中，加速骨组织矿化。因此，将二者以适当方式复合，可望能成为一种能综合二者的优 异性能的医用材料。
发明内容
鉴于此，本发明将提供一种聚氨酯医用复合膜，特别是一种能综合聚氨酯和羟基磷 灰石二者优异性能的膜材料，使其在作为GBR膜起到屏障作用的同时能够传导骨生长， 促进骨缺损的修复和重建。在此基础上，本发明还将提供一种所说膜材料的制备方法。
本发明所称的聚氨酯医用复合膜，膜体材料由脂肪族聚氨酯和纳米羟基磷灰石复合 而成，其中纳米磷灰石的含量为20-50wt%，所说的脂肪族聚氨酯由脂肪族二异氰酸酯与 聚醚或聚酯多元醇中至少一种聚合而成，其中脂肪族二异氰酸酯中的-NCO与多元醇中 -OH的摩尔比为(1.5-3):1，优选的比例为(1.8-2.5):1。
上述复合膜体材料中所说脂肪族聚氨酯成分中的脂肪族二异氰酸酯，可以为包括如 四亚甲基二异氰酸酯(BDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、 4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸 酯(HMDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、赖氨酸基二异氰酸酯(LDI)、六氢甲苯二 异氰酸酯(HTDI)、三甲基己烷二异氰酸酯(TMDI)等用于合成聚氨酯的常用成分，其
中作为优选成分的可以为IPDI, HMDI， LDI， HDI等。
所说多元醇中的聚醚型多元醇，可以在合成聚氨酯时常用的包括如聚氧化丙烯二元 醇，聚氧化丁烯二元醇，聚四氢呋喃醚二醇，聚乙二醇，聚氧化丙烯三元醇，聚氧化丙 烯-氧化乙烯三元醇，季戊四醇，山梨醇等成分中选择。采用其中的二元醇可以制备线形 的聚氨酯；三元醇、四元醇等多元醇则可增加聚氨酯的支化度。其中，可优选的是常用 和价格低廉的聚乙二醇(PEG)和聚氧化丙烯二元醇(PPG)等。
所说多元醇中的聚酯多元醇，同样可以选择合成聚氨酯时常用的包括如聚己二酸乙 二醇酯二醇，聚己二酸1，4 丁二醇酯二醇，聚己内酯二醇，聚碳酸酯二元醇，蓖麻油，
羟基乙酸，聚乳酸等。其中可优选的是常用的聚己二酸乙二醇酯二醇，和聚己内酯二醇 (PCL)等成分。
断骨的愈合，基质形成后是干细胞的生长，该细胞属于成软骨细胞范畴。这些细胞 在断裂处形成由软骨组成的软骨痂。成纤维细胞迁移进软骨中，并形成胶原区带，然后 成骨细胞进入并形成新的疏松骨。治愈的最后期包括转变为硬骨，以及恢复原有的结构。 这些过程需要一年甚至更长的时间才能完成。由于人体不同部位骨组织的生长速度不同， 为使植入人体内的可降解生物材料的降解速度与人体骨的生长速度相匹配，需要制备出 具有不同降解速度的生物复合材料。因此根据使用需要，上述多元醇中聚醚和聚酯多元 醇既可以单独选择使用，也可以采用二者以适当比例混合的方式使用。由于该两类多元
醇的亲疏水性及降解性方面存在差异，聚醚多元醇亲水性和稳定性都相对较高，降解速 度较慢，而聚酯多元醇的亲水性相对较低，易降解。因此以采用二者混合体的方式为佳， 可以通过适当调整二者的含量比例，以达到调整并符合使用需要的亲疏水性及降解性的 目的。试验显示，采用混合体方式使用时，聚醚多元醇和聚酯多元醇的比例，其二者所
含羟基的摩尔比在-OH聚醚:-OH聚酷气l:5H5:l)范围内都是允许的，较为适中和优选的比 例可以为二者所含羟基的摩尔比-OH聚魅:-OH聚酷-(l:3H3:l)。例如，希望产品有较快的 降解性能，可增加聚酯多元醇成分的比例或减少聚醚多元醇成分的比例，同时还可进一 步在聚酯多元醇中选择降解速度相对较快的聚酯醇成分；反之易然。
如上述，理想的GBR膜材料作为一种机械屏障膜，除了需具有优良的理化性能、 生物或组织相容性和可降解性，能将选择性地把骨与周围软组织隔开外，还需保证材料 在体内外均对细胞有很好的粘附能力，因此具有孔隙结构的膜是更为有利的。为此，本 发明上述复合膜中的膜体材料中可以分布有由膜的一面向另一面孔径渐变的孔隙，其中 的一面是分布有孔径为2-20pm孔隙的致密面，另一面是分布有孔径为20-200pm的疏松 面。进一步的更好方式是使膜体材料中孔隙的分布为其孔径大小由膜的一面向另一面渐
变过渡的形式。具体形式和/或制备，可以参照本申请人在ZL 200610021508.5号专利或 其它相关文献的方式。具有大孔的疏松粗糙面可有利于成骨细胞、骨细胞的黏附和生长， 而相对致密的微孔面则可以起隔离作用，防止软组织和结缔组织长入骨缺损区。同时， 孔隙的存在还可有利于营养的输送、血液中间质细胞的迁移及细胞的黏附和生长，从而 具有更理想的骨修复效果。
在本发明的上述复合膜的膜体材料中，还可以进一步以分散方式负载有含有生物活 性成分的微球。其具体方式可以参照本申请人在200610021763.X号专利和/或其它文献 中已有报道的方式进行。釆用不同方式可以得到直径为1-100阿不同的微球，生物活性 成分的量一般可为膜总重量0.1% 5%。微球己被证明可作为良好的药物载体，并具有 良好的药物负载性能和明显的缓释效果，既可以保持有效药物浓度，又可以保持长期的 药物释放时间，同时可以有效降低由于药物突释带来的毒附作用。所说的生物活性成分， 可以包括为治疗所需的药物和/或生物生长因子等活性成分，可包括如青霉素，庆大霉素， 妥布霉素，万古霉素，黄连素等抗生素成分；包括黄芪，黄芪苷，三七，三七总苷，丹 参，淫羊藿等药物成分，或常用的骨形态发生蛋白(BMPs)，转化生长因子-P(TGF-e)， 胰岛素样生长因子(IGF)，成纤维细胞生长因子(FGFs)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)， 血管内皮细胞生长因子(VRGF)，血小板源性生长因子(PDGF)，肿瘤坏死生长因子(TNF) 等组织生长因子成分等。
本发明上述的聚氨酯医用复合膜，其中所说的脂肪族聚氨酯(PU)可以采用与目前 已有报道和/或使用的聚氨酯同样的方式和条件，由所说的脂肪族二异氰酸酯与所说的聚 醚或聚酯多元醇制备得到，然后再与纳米羟基磷灰石(HA)复合。所说的纳米羟基磷灰 石，可以采用目前已有文献报道和/或使用各种方式制备得到，例如可以参考《J. Mater. Sci.: Mater, in Med.》5(1994):252-255和/或ZL 02133949.X等文献所报道的方法制备。
例如一个典型的制备过程可以为先在60'C-90'C (优选7(TC-8(TC)和氮气等惰性 气保护下，在多元醇中加入所说的脂肪族二异氰酸酯和0.1 0.2wty。的催化剂反应制得聚 氨酯预聚体(可用常规方式的二正丁胺标准溶液滴定法监测反应)。然后于35'C-55'C(优 选4(TC-5(TC)条件下，将控制在脂肪族二异氰酸酯的-NCO与反应物中总-OH摩尔比为 (1.05-1.0) /1比例范围内的扩链剂加入含量为20-55wt。/。(优选35-45wty。)的聚氨酯预 聚体溶液并反应后，在充分搅拌下加入含量为20-45wt% (优选30-40wty。)的纳米羟基 磷灰石浆料进行充分均匀复合后，以流延或涂布方^ #千燥、固化后，即成为所说 的复合材料膜。
上述制备中用于与聚氨酯预聚体分散液复合的纳米羟基磷灰石浆料的浓度不宜太
低，以免影响最终分散液的成膜性，也不宜过高，以免影响其在聚氨酯预聚体分散液中 的均匀分散性。与纳米羟基磷灰石浆料混合后的聚氨酯预聚体在充分搅拌条件下将进一 步完成扩链反应，适当延长反应时间可有利于聚合反应的充分完成。通过红外光谱仪等 方式检测反应物料中是否含有游离的-NCO，可以了解和检测复合反应的进程和完成与 否。
上述以流延或涂布方式成膜后的干燥、固化，可以参照目前相关聚氨酯材料膜的方 式处理。例如可先在稍加热(一般可为35'C-65'C，优选为40-50'C)除去溶剂，再于室 温充分固化，或采用冷冻干燥制孔后，再以去离子水浸泡等方式去除残留的溶剂和杂质。
制备聚氨酯预聚体时所用的催化剂，可选择目前常规使用的包括辛酸亚锡，二丁基 锡二月桂酸酯，辛酸铅，辛酸钴，油酸钾，三亚乙基二胺等成分，其中可优选辛酸亚锡。
制备过程中，所说的聚氨酯预聚体溶液可以按目前常用方式，选用如甲苯，二甲苯， 乙酸乙酯，甲乙酮，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等溶媒分散介质配制。 其中，尤以丙酮和/或N，N-二甲基甲酰胺等毒性较小的溶媒为优选。这些溶媒可以被单 独使用，但以采用具有不同沸点和挥发速度的混合溶媒的方式为佳，通过改变其混合比 例，有利于调整和制备出孔隙率和/或孔径不同的多孔膜材料体。例如，可以采用由丙酮 /N，N-二甲基甲酰胺以不同比例混合所成的混合溶媒(试验显示其中以体积比为1:1混合 时溶解聚氨酯的效果为优)，丙酮挥发的快，N,N-二甲基甲酰胺挥发的慢，在成膜过程 中通过其不同的挥发性能，可以制得不同孔隙率和/或孔径的复合膜。
聚合时所用的扩链剂，同样可以选择目前聚氨酯合成中的常用成分，如包括乙二醇， 丙二醇，1,4丁二醇，己二醇， 一縮二乙二醇，丙三醇等在内的小分子量多元醇成分，其 中可作为优选的是1,4丁二醇， 一縮二乙二醇和丙三醇等。
由于大于纳米级的磷灰石粉末与聚合物共混时，其颗粒易发生团聚，且因其颗粒密 度较大，在聚合物未完全交联时，HA颗粒大部分已沉降到下面，导致合成的薄膜有明 显的分层现象，甚至肉眼可观察到HA微小颗粒。本发明采用湿态，即含量为30-40wtn/。 的纳米羟基磷灰石浆料与聚氨酯的聚合物溶液共混，可有效避免HA微粒的团聚，为制 备高性能的复合材料提供了保证。
所说的纳米羟基磷灰石浆料，可以采用如N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、N-甲基吡咯垸酮等溶剂之一进行分散的浆料，其中优选以N，N-二甲基甲酰 胺分散的浆料为佳。由于N,N-二甲基甲酰胺可以良好地分散极性纳米羟基磷灰石，同时 N,N-二甲基甲酰胺也是聚氨酯的良溶剂。所以用纳米羟基磷灰石的N，N-二甲基甲酰胺浆 液与脂肪族聚氨酯复合制备的复合膜，纳米羟基磷灰石能均匀地分布在膜基质上。由于
纳米羟基磷灰石粒径小，非配对原子增多，表面积大，所以与聚合物有更大的接触面积， 发生物理或化学结合的可能性大，从而结合地更牢，达到既增强又增韧的目的。
对于由水反应体系制备得到的纳米HA，以适当方式(如离心、蒸除等)逐步以N,N-二甲基甲酰胺等有机溶媒替换出浆料中的水，即得到上述相应的浆料。
制膜时，将所说的成膜液物料在平坦的表面上以流延、涂布或其它适当方式使之成 为薄层状后，其中的溶剂挥发后即成膜。试验显示， 一般情况下所说成膜液物料的浓度 为20-55wt。/。均可以获得理想的膜材料体，其中优选的浓度为35-45wt%。根据使用需要， 膜材料体的厚度一般可控制为100-800nm，优选的厚度可为200-50(Vm。
膜材料体中的孔径和/或孔隙率可通过调节成膜液物料的浓度、制膜时薄层物料的涂 布厚度、干燥温度和/或溶剂挥发时间等措施来调节。成膜液物料的浓度高、和/或薄膜 的厚度大、和/或干燥温度低和/或蒸发的时间短等，都可以减小膜材料体中的孔隙率和/ 或孔径。
如需制备含有所说生物活性成分微球的膜材料，可在成膜液物料制膜前加入不超过 膜总量15wt^的所需微球并充分分散均匀后再制膜。
由此可以理解，由脂肪族聚氨酯和纳米羟基磷灰石复合而成的本发明医用复合膜材 料，以综合具有聚氨酯和纳米羟基磷灰石二者的性能优点，其降解速度可以通过调节聚
氨酯成分中软/硬段的含量和/或聚氨酯软段中的聚醚与聚酯多元醇的含量比例来控制， 而羟基磷灰石则具有优异的生物相容性、骨传导性和成骨活性，可以与宿主骨形成紧密 的骨性结合，降解后释放的钙离子和磷酸根离子可参与体内钙磷代谢，并可重新沉积于 骨组织中，加速骨组织矿化，因而该膜材料在作为GBR膜起到屏障作用的同时能够传 导骨生长，促进骨缺损的修复和重建，也可以避免体内存有局部高浓度的降解产物。特 别是本发明复合膜中的聚氨酯原料都是不含芳环的脂肪族化合物，降解产物无毒无害， 可以通过人体代谢清除出体外。该复合膜的优点还在于其是热塑性弹性体膜，易塑形， 可以根据临床需要进行裁剪，使用方便。
以下结合实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想 情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发 明的范围内。
具体实施例方式
实施例l
取聚氧化丙烯二元醇(分子量1000) 20g，聚己内酯二醇(分子量1250) 25g,搅拌
均匀，升温至80。C,氮气保护下滴加4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(HMDI) 21.6g， 并加入80mg辛酸亚锡反应3.5h，制得聚氨酯预聚体。降温至40'C，用丙酮将聚氨酯预 聚体配制成浓度为40%的溶液，加入3.6mll，4丁二醇，半小时后加入纳米羟基磷灰石的 N,N-二甲基甲酰胺浆料86g(n-HA质量分数为35e/。)，充分搅拌下进行复合，3-4小时后 加入去离水，搅拌均匀，流延成膜，水的加入量为溶液中聚氨酯预聚体含量的1.8%。然 后在55'C下除去溶剂，在室温固化反应24小时，再用去离子水浸泡2-4小时，小心揭 下即可得厚度为360pm的脂肪族聚氨酯医用复合膜，纳米羟基磷灰石含量为30%,平均 孔径约为40-7(Him。贴平坦表面的一面为致密面，平均孔径约为5-20^un，与空气接触的 一面为疏松面，平均孔径约为30-130^m。
实施例2
取聚氧化丙烯三元醇(分子量1500) 15g，聚碳酸酯二元醇(分子量IOOO) 20g，搅 拌均匀，升温至70'C，在氮气保护下滴加异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)16g，并加入50mg 三亚乙基二胺，反应4h，制得聚氨酯预聚体；降温至35。C，用乙酸乙酯/N,N-二甲基甲 酰胺(体积1:1)混合溶剂将聚氨酯预聚体配制成浓度为45%的溶液，加入3.5ml —縮 二乙二醇，1小时后加入纳米羟基磷灰石的N，N-二甲基甲酰胺浆料卯g (n-HA质量分数 为40%)，充分搅拌状态下进行复合，3-4小时后加入去离水，搅拌均匀，流延成膜，水 的加入量为溶液中聚氨酯预聚体含量的1.5%。然后在5(TC下除去溶剂，在室温固化反 应24小时，再用去离子水浸泡2-4小时，小心揭下即可得厚度为400拜的脂肪族聚氨 酯医用复合膜，纳米羟基磷灰石含量为40%，平均孔径约为30-55拜，贴平坦表面的一 面为致密面，平均孔径约为10-20pm，与空气接触的一面为疏松面，平均孔径约为 40-100^im。
实施例3
聚四氢呋喃醚(分子量2000) 30g，蓖麻油(分子量932)6.9g,搅拌均匀，升温至80 'C，氮气保护下滴加赖氨酸基二异氰酸酯(LDI)10.9g,并加入50mg 二丁基锡二月桂酸酯， 反应3.5h，制得聚氨酯预聚体。降温至50°C，用N，N-二甲基乙酰胺将聚氨酯预聚体配 制成浓度为30%的溶液，加入2.5ml己二醇，1.5小时后加入纳米羟基磷灰石的N，N-二 甲基甲酰胺浆料100g (n-HA质量分数为25M),充分搅拌状态下进行复合，3-4小时后 加入去离水，搅拌均匀，涂布成膜，水的加入量为溶液中聚氨酯预聚体含量的1%。然 后在55'C下除去溶剂，在室温固化反应24小时，再用去离子水浸泡2-4小时，小心揭 下即可得厚度为450^im的脂肪族聚氨酯医用复合膜，纳米羟基磷灰石含量为33.3%，平 均孔径约为30-60pm，贴平坦表面的一面为致密面，平均孔径约为10-20拜，与空气接
触的一面为疏松面，平均孔径约为50-10(^m。
实施例4
取聚氧化丁烯二元醇(分子量1500) 30g，聚己二酸乙二醇酯二醇(分子量IOOO) 20g，搅拌均匀，升温至8(TC，氮气保护下滴加六亚甲基二异氰酸酯(HDI) 13.9g，并加 入70mg 二丁基锡二月桂酸酯，反应3.5h，制得聚氨酯预聚体；降温至45°C，用丙酮ZN，N-二甲基乙酰胺(体积比2:1)的混合溶液将聚氨酯预聚体配制成浓度为35%的溶液，加 入2.4ml丙三醇，1小时后加入纳米羟基磷灰石的N，N-二甲基乙酰胺浆料115g (n-HA 质量分数为30%)，快速搅拌状态下进行复合，3-4小时后加入去离水，搅拌均匀，涂布 成膜，水的加入量为溶液中聚氨酯预聚体含量的2%。然后在4(TC下除去溶剂，在室温 固化反应36小时，再用去离子水浸泡2-4小时，小心揭下即可得厚度为50(Vm的脂肪 族聚氨酯医用复合膜，纳米轻基磷灰石含量为35%，平均孔径约为20-40pm，贴平坦表 面的一面为致密面，平均孔径约为5-15pm，与空气接触的一面为疏松面，平均孔径约为 30-80|xm。
实施例5
取聚氧化丁烯二元醇(分子量1000) 20g，聚己内酯二醇(分子量1250) 25g，搅拌 均匀，升温至7(TC，氮气保护下滴加异佛尔酮二异氰酸酯(1 01)18.38，并加入60mg辛 酸亚锡，反应4h，制得聚氨酯预聚体。降温至45。C,用N,N-二甲基甲酰胺溶剂将聚氨 酯预聚体配制成浓度为50%的溶液，加入3.6ml乙二醇，40分钟后加入纳米羟基磷灰石 的二甲基亚砜浆料106.7g (n-HA质量分数为40%)，充分搅拌状态下进行复合，3-4小 时后加入去离水，搅拌均匀，流延成膜，水的加入量为溶液中聚氨酯预聚体含量的1.2%。 然后在60'C下除去溶剂，在室温固化反应36小时，再用去离子水浸泡2-4小时，小心 揭下即可得厚度为330拜的脂肪族聚氨酯医用复合膜，纳米羟基磷灰石含量为40%，平 均孔径约为50-90^m，贴平坦表面的一面为致密面，平均孔径约为10-20pm，与空气接 触的一面为疏松面，平均孔径约为70-12(Hun。
实施例6
取聚四氢呋喃醚(分子量2000) 20g，聚己二酸l， 4丁二醇酯二醇(分子量2000) 20g，搅拌均匀，升温至70'C，氮气保护下滴加六亚甲基二异氰酸酯(HDI)6.9g，并加入 50mg辛酸亚锡，反应4h，制得聚氨酯预聚体。降温至45'C，用丙酮/N,N 二甲基甲酰胺 (体积比l: 2)的混合溶液将聚氨酯预聚体配制成浓度为40%的溶液，加入1.8ml—縮
二乙二醇，50分钟后加入纳米羟基磷灰石的N,N-二甲基乙酰胺浆料134g (n-HA质量分 数为35%)，快速搅拌状态下进行复合，3-4小时后加入去离水，搅拌均匀，流延成膜， 水的加入量为溶液中聚氨酯预聚体含量的2%。然后在30'C下除去溶剂，在室温固化反 应36小时，再用去离子水浸泡2-4小时，小心揭下即可得厚度为380tim的脂肪族聚氨 酯医用复合膜，纳米羟基磷灰石含量为50%，平均孔径约为10-30拜，贴平坦表面的一 面为致密面，平均孔径约为10-20^im，与空气接触的一面为疏松面，平均孔径约为 30曙90,
实施例7
取聚乙二醇(分子量600) 12g，蓖麻油(分子量932) 6.9g，搅拌均匀，升温至8(TC， 氮气保护下滴加4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(HMDI) 16.2g,并加入40mg 二丁基 锡二月桂酸酯，反应3.5h，制得聚氨酯预聚体。降温至5(TC，用丙酮将聚氨酯预聚体配 制成浓度为45%的溶液，加入2.7ml 1,4丁二醇，半小时后加入纳米羟基磷灰石的N，N-二甲基乙酰胺桨料46g(n-HA质量分数为35。/。)，充分搅拌状态下进行复合，3-4小时后 加入去离水和2g含药物和/或其它生物活性成分的微球，搅拌均匀，流延成膜，水的加 入量为溶液中聚氨酯预聚体含量的2.5%。然后在5(TC下除去溶剂，在室温固化反应24 小时，再用去离子水浸泡2-4小时，小心揭下即可得厚度为300nm的载微球脂肪族聚氨 酯医用复合膜，纳米羟基磷灰石含量为30%，平均孔径约为40-70pm,贴平坦表面的一 面为致密面，平均孔径约为10-20拜，与空气接触的一面为疏松面，平均孔径约为 60-120拜。
实施例8
取聚乙二醇(分子量IOOO) 10g,聚己内酯二醇(分子量1250) 12.5g，搅拌均匀， 升温至7(TC，氮气保护下滴加异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI) 9.2g，并加入40mg辛酸亚 锡，反应4h，制得聚氨酯预聚体。降温至45°C，用丙酮将聚氨酯预聚体配制成浓度为 35%的溶液，加入2.4ml丙三醇，1小时后加入纳米羟基磷灰石的N,N-二甲基甲酰胺浆 料53g (n-HA质量分数为40%)，充分搅拌状态下进行复合，3-4小时后加入去离水和 2g含生物活性成分的微球，搅拌均匀，流延成膜，水的加入量为溶液中聚氨酯预聚体含 量的2%。然后在45'C下除去溶剂，在室温固化反应36小时，再用去离子水浸泡2-4小 时，小心揭下即可得厚度为400^irn的载微球的脂肪族聚氨酯医用复合膜，纳米羟基磷灰 石含量为40%,平均孔径约为30-60^m,贴平坦表面的一面为致密面，平均孔径约为 8-20pm，与空气接触的一面为疏松面，平均孔径约为40-100^un。
权利要求
1. 聚氨酯医用复合膜，其特征是膜体材料由脂肪族聚氨酯和纳米羟基磷灰石复合而成，纳米磷灰石的含量为20-50wt％，所说的脂肪族聚氨酯由脂肪族二异氰酸酯与聚醚或聚酯多元醇中至少一种聚合而成，其中脂肪族二异氰酸酯-NCO与多元醇中-OH的摩尔比为(1.5-3)1。
2. 如权利要求1所述的聚氨酯医用复合膜，其特征是所说的脂肪族二异氰酸酯的 -NCO与多元醇中-OH的摩尔比为(1.8-2.5):1。
3. 如权利要求1所述的聚氨酯医用复合膜，其特征是所说的多元醇为由聚醚多元 醇和聚酯多元醇的混合体，二者所含羟基的摩尔比为-OH聚魅:-OH聚酯=(1:5)~(5:1)。
4. 如权利要求3所述的聚氨酯医用复合膜，其特征是所说混合体形式多元醇中聚 醚和聚酯多元醇二者所含羟基的摩尔比为-OH聚酸:-OH聚酯=(1:3) (3:1)。
5. 如权利要求1所述的聚氨酯医用复合膜，其特征是所说的膜体材料中分布有孔 径由一面向另一面渐变的孔隙，其中的一面是分布有孔径为2-20pm孔隙的致密面，另 一面是分布有孔径为20-200nm的疏松面。
6. 如权利要求5所述的聚氨酯医用复合膜，其特征是所说的膜体材料中孔隙的分 布为其孔径由膜的一面向另一面逐渐变化过渡的形式。
7. 如权利要求1至6之一所述的聚氨酯医用复合膜，其特征是所说的膜体材料中 分散有含有为膜总量0.1-5wty。的生物活性成分的微球。
8. 制备权利要求1所述聚氨酯医用复合膜的方法，其特征是在6(TC-9(TC和惰性气 保护下，在多元醇中加入所说的脂肪族二异氰酸酯和0.1 0.2wt。/。的催化剂反应制得聚氨 酯预聚体，然后于35'C-55'C条件下，将控制在脂肪族二异氰酸酯的-NCO与反应物中总 -OH摩尔比为(1.05-1.0) /1范围内的扩链剂加入含量为20-55wto/。的聚氨酯预聚体溶液 并反应后，在充分搅拌下加入含量为20-45wtn/。的纳米羟基磷灰石浆料进行充分均匀复合 后，以流延或涂布成膜。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征是所说的聚氨酯预聚体溶液为以丙酮或 丙酮/N,N-二甲基甲酰胺混合溶媒为分散介质的聚氨酯预聚体溶液，纳米羟基磷灰石浆料 为用N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮之一分散的 浆料。
10. 如权利要求8或9所述的制备方法，其特征是所说的成膜液物料中加入不超 过膜总量15wtX的含有生物活性成分的微球并充分分散后制膜。
全文摘要
聚氨酯医用复合膜及制备方法。复合膜材料由脂肪族聚氨酯和纳米羟基磷灰石复合而成，纳米磷灰石的含量为20-50wt％。脂肪族聚氨酯由脂肪族二异氰酸酯与聚醚或聚酯多元醇中至少一种聚合而成，其中脂肪族二异氰酸酯-NCO与多元醇中-OH的摩尔比为(1.5-3)∶1。该膜属于热塑性弹性体膜，具有良好的弹性，易塑形，还可负载含有药物或生物生长因子等活性成分的微球及分散有贯通的孔隙结构，因而具有良好的生物学性能，且不含芳香族成分而含有可水解和生物降解的酯基和/或亲水性的醚基，通过调节其比例可改变膜的亲/疏水性平衡和降解性，可用于引导骨组织再生膜和药物缓释膜等医疗卫生领域。
文档编号A61L15/18GK101391113SQ20081004648
公开日2009年3月25日 申请日期2008年11月7日 优先权日2008年11月7日
发明者刘浩怀, 利 张, 李玉宝 申请人:四川大学