专利名称：：一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗风湿性疾病的制剂及其制备方法。特别是含有雷公藤多苷的复方雷公藤多苷制剂及其制备方法。
背景技术：
：类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，因为免疫细胞的异常引起滑膜炎症和增生，伴随有大量炎症因子，从而对骨关节造成不可逆的破坏。临床主观症状有四肢关节疼痛、晨僵，病理学检查可见关节骨质的破坏。RA是一种常见病，在各年龄组人群中皆可发病，发病率随年龄增长而增高。据调査，全球风湿病患者约4亿人，是医学领域中最为庞大的一类疾患。在中国，风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者占人口总数的18%，其发病率可达20%，其中55岁以上人群的患病率达29%。全国抗关节炎药物市场规模约为18-20亿元，年增长率为6%左右。RA发病机制不明确，其发病率高、致残率高，对人类健康有严重危害。目前临床上尚无特效的治疗药物。现有的用于临床治疗的化学药非甾体抗炎药(NSAID)、皮质激素类药和慢作用的抗风湿药(SAARD)，主要是通过抑制或影响不同炎症因子的产生，或控制改善风湿症状而起到治疗RA的作用，不能从根本上治疗RA，还会引起不同程度的毒副作用。如长期使用NSAIDs类药物会加速关节的骨质破坏；在使用糖皮质激素改善RA的同时，也会引起全身发热或血管炎、心脏损害等并发症状，对患者的身心健康产生较大影响。中药雷公藤是祖国医药宝库中治疗RA疗效肯定的药物，被推荐为治疗RA的二线首选药物。临床实践证明，它具有起效时间快，疗效确切等优点，至今尚未发现有其它中草药能取代其位置。但雷公藤的单方制剂毒性很大，长期使用，对心、肝、肾、造血系统、胃肠道有很大损害。蒿甲醚是中国科学家从中药黄花蒿中分离出来的一个疗效高、毒性小的抗疟药青蒿素的醚化物，其抗炎、免疫调节等生物活性是青蒿素6倍。
发明内容本发明的目的在于提供一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂及其制备方法。本发明提出以雷公藤多苷和蒿甲醚配伍以实现药效协同作用，雷公藤多苷和蒿甲醚的配伍对风湿性疾病的治疗效果高于雷公藤多苷。一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，它是以雷公藤多苷、蒿甲醚为原料制成的制剂。一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其重量比例为雷公藤多苷5克.嵩甲酸.5_30克。'一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其重量比例为雷公藤多苷5克；蒿甲醚20-30克。一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其重量比例为雷公藤多苷5克；蒿甲醚20克。一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，以雷公藤多苷、蒿甲醚为主药，配以药用辅料，微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，制成片剂。显然微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁作为药用辅料，只是帮助成型用，对药物的治疗效果贡献微乎其微。药效实验数据实验分组与剂量设计随机挑选健康大鼠10只作为正常组，其余大鼠接受CFA造模，造模第13天挑选继发病变明显的大鼠80只进行分组，每组IO只，随机分为以下8组模型组、雷公藤多苷组(LJ)、雷公藤多苷蒿甲醚配伍组(雷公藤多苷蒿甲醚比例为l:11:6)。给药剂量，见表1。表l给药剂量组别药物剂量配比雷公藤多苷组配伍高剂量组(PG1)配伍高剂量组(PG2)配伍高剂量组(PG3)配伍低剂量组(PD1)雷公藤多苷雷公藤多苷，蒿甲醚雷公藤多苷，蒿甲醚雷公藤多苷，蒿甲醚雷公藤多苷，蒿甲醚单用雷公藤提取物(主要成分雷公藤多苷)雷公藤提取物和蒿甲醚(1:4)雷公藤提取物和蒿甲醚(1:5)雷公藤提取物和蒿甲醚(1:6)雷公藤提取物和蒿甲醚(1:1)配伍低剂量组(PD2)雷公藤多苷，蒿甲醚雷公藤提取物和蒿甲醚(1:2)配伍低剂量组(PD3)雷公藤多苷，蒿甲醚雷公藤提取物和蒿甲醚(1:3)给药时间及方法免疫两周后开始按体重灌胃给药，0.2mL/10g(体重)，一日一次，连续给药28天后处死全部老鼠。同时，空白对照组和模型组小鼠灌服等容积生理盐水。实验结果①大鼠观察SD大鼠经弗氏完全佐剂(CFA)免疫后，相继出现明显症状，表现为精神萎靡不振，体重下降，行动迟缓、跛行，且其踝关节出现明显肿胀，无死亡。造模二周后，治疗组给以相应药物治疗，上述症状减轻，表现为食欲、体重开始增加，关节肿胀程度减轻等。②对大鼠关节肿胀程度影响按拟定的评分标准进行关节肿胀评分，结果见表2。实验结果显示第29天开始，雷公藤多苷蒿甲醚配伍组关节肿胀程度明显低于AA模型组(P〈0.01);雷公藤多苷组第36天始明显低于AA模型组(P〈0.01);与雷公藤多苷组比较，配伍组有明显优势。—_______表2大鼠关节肿胀程度的变化———j^ijTj^22d"29d'-'，-，雷公藤多苷4.9±2.935.9±2.618.0±2.068.1土1.89林7.3±1.91**配伍组1:64.6±2.175.6±3.056.5±2.41**6.0±2.12林6.0±1.14**配伍组1:54.8±2.115.6±4.256.7±2.10林6.1±2.04**6.2土1.21林配伍组1:44.8±2.315.7±2.777.0±2.33**7.1±2.01**6.6±1.33**配伍组1:34.7±2.015.6±3.277.2±2.95**7.2±2.17**6.6±1,43**配伍组1:24.8±2.515.8±2.497.7±2.96*7.9±2.13*7.1±2.09*配伍组l:l4.7±2.416.0±3.428.0±3.473二2土2.43*7.5土2.21*醒—^^^^^^^.;^i画丽pHi,………③大鼠关节病理改变观察大鼠关节病理损伤综合情况观察对各组大鼠踝、膝关节病理情况进行综合观察比较，结果见表3。正常组关节结构正常，滑膜组织无充血水肿，滑膜细胞无增生现象，无血管翳形成，关节软骨表面光滑平整，无剥脱现象，关节软骨下骨小梁大小、排列正常。模型组可见明显的滑膜细胞增生，排列紊乱，滑膜组织充血水肿，毛细血管增生，并可见炎细胞浸润；增生的滑膜组织形成绒毛状，可伸向关节腔深处，或向软骨面爬行形成血管翳。在软骨细胞变形，可出现剥脱，未见骨质的破坏。治疗组总体来看，雷公藤多苷蒿甲醚高、低剂量组与雷公藤多苷组均能显著改善AA大鼠的关节损伤情况(P〈0.05)，其中配伍高剂量组好于低剂量组，低剂量组又好于雷公藤多苷组。与模型组比较，配伍治疗组光镜下可见滑膜细胞增生减轻，滑膜组织充血水肿明显减轻，血管增生和浸润炎细胞数量减少，血管翳形成显著减少。关节软骨面可见扁平层剥脱，剥脱软骨面较平整，软骨下骨的骨小梁大小、排列正常。表3大鼠关节病理损伤半定量综合计分组别正常组模型组〖公藤多苷组(LJ)配伍高剂j配伍高剂]配伍高剂]配伍低剂」配伍低剂j配伍低剂」t组(PGl)lt组(PG2)1t组(PG3)1t组(PDl)lg且(PD2)1t组(PD3)1101010101010101010关节综合评分0±()林2.1±0.3221.6±0.267*1.2±0.233林1.1±0.183林1.O士O.289**1.5±0.358*1.4±0.278*1.3±0.193**注求与模型组比较P〈0.05，林与模型组比较P〈0.01大鼠关节软骨破坏、骨吸收、关节滑膜、炎性细胞浸润情况观察对各组大鼠踝、膝关节情况分软骨破坏、骨吸收、关节滑膜及炎性细胞浸润等方面进行观察比较，结果见表4、5、6。软骨破坏雷公藤多苷蒿甲醚高、低剂量组能明显改善或延缓AA大鼠踝关节软骨损坏情况(P〈0.01);与模型组比较，光镜下软骨剥脱情况明显减少，剥脱软骨面较为平整，仍可见有退变的软骨组织，但未见有新的软骨坏死及剥脱的软骨区。骨吸收AA模型未见明显骨质破坏，软骨下骨的骨小梁大小、排列正常。高倍镜下可见小范围骨吸收现象，同时在骨密质区可见许多破骨细胞；经治疗后镜下破骨细胞明显减少(P<0.01)。滑膜细胞增生:各用药组均能明显抑制AA大鼠滑膜细胞增生，其中配伍高、低剂量组极具显著的作用(P〈0.01);相比雷公藤多苷组，配伍组有一定优势。滑膜纤维化各用药组能显著抑制AA大鼠滑膜组织纤维化(P〈0.01)。中性粒细胞模型组镜下中性粒细胞明显多于正常组(P〈0.01);各用药组能显著降低AA大鼠关节中性粒细胞浸润(P<0.01)。淋巴细胞各用药组能明显减轻AA大鼠关节淋巴细胞浸润(P〈0.01);与雷公藤多苷组比较，配伍组随蒿甲醚剂量呈下降趋势。浆细胞配伍组对AA大鼠浆细胞浸润有明显的抑制作用(P<0.01)，雷公藤多苷组与模型组比较无意义；与雷公藤多苷组比较，配伍组有一定优势。表4大鼠关节软骨破坏、f^评分<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表5滑膜细胞增生评分、滑膜纤维化评分<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表6关节中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞评分<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>正常组模型组雷公藤多苷组(LJ)配伍高剂量组(PG3)1:6配伍高剂量组(PG2)1:5配伍高剂量组(PG1)1:4配伍低剂量组(PD3)1:3配伍低剂量组(PD2)1:2配伍低剂量组(PD1)1:11010100±0**3.6±1.0311.5±0.678*0±0**1.8±0.2711.1±0.622*10l.O土O.896承沐0.4±0.424氺承101.5±0.441*101.5±0.521*1.0±0.459*1.1±0.461*0±0林1.7±0.4971.2±0.6540.5±0.598*101.1±0.456**0.5±0.361**0.5±0.684*101.2士0.954**0.7±0.314**0.6±0.419*101.3±0.621**0.8±0.158**0.8±0.624*0.9±0.516*1.1±0.751注求与模型组比较P〈0.05，林与模型组比较P〈0.01雷公藤多苷与蒿甲醚按5克15-30克比例配伍的治疗效果比雷公藤多苷与蒿甲醚按5克IO克比例配伍治疗效果更好，且比单独使用雷公藤多苷效果更好。具体实施例实施例1一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，它是以雷公藤多苷、蒿甲醚为原料制成的制剂。实施例2—种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其重量比例为雷公藤多苷5克；蒿甲醚5-30克。实施例3—种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其重量比例为雷公藤多苷5克；蒿甲醚20-30克。实施例4一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其重量比例为雷公藤多苷5克；蒿甲醚20克。实施例5—种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂的制备方法，称取雷公藤多苷、蒿甲醚，加入微晶纤维素，乳糖，低取代羟丙基纤维素，混合均匀，用3%聚乙烯吡咯垸酮的水溶液40目筛制粒，6CTC干燥1.0小时，35目筛整粒，加入微粉硅胶，硬脂酸镁，混匀，压制成片剂，即得。实施例6—种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂的制备方法，称取雷公藤多苷5克、蒿甲醚20克，加入微晶纤维素2克，乳糖1克，低取代羟丙基纤维素5克，混合均匀，用重量浓度3%的聚乙烯吡咯垸酮的水溶液40目筛制粒，6(TC干燥1.0小时，35目筛整粒，加入微粉硅胶1克，硬脂酸镁0.1克，混匀，压制成片剂，即得。实施例7—种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂的制备方法，称取雷公藤多苷5克、蒿甲醚30克，加入乳糖2克，低取代羟丙基纤维素10克，混合均匀，用重量浓度3%的聚乙烯吡咯垸酮的水溶液40目筛制粒，6(TC干燥1.0小时，35目筛整粒，加入微粉硅胶l克，硬脂酸镁0.3克，混匀，压制成片剂，即得。实施例8—种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂的制备方法，称取雷公藤多苷5克、蒿甲醚5克，加入微晶纤维素10克，乳糖1克，混合均匀，用重量浓度3%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液40目筛制粒，6crc干燥i.o小时，35目筛整粒，加入微粉硅胶1克，硬脂酸镁O.1克，混匀，压制成片剂，即得。实施例9一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂的制备方法，称取雷公藤多苷5克、蒿甲醚25克，加入乳糖2克，低取代羟丙基纤维素15克，混合均匀，用重量浓度3%的聚乙烯吡咯垸酮的水溶液40目筛制粒，6(TC干燥1.0小时，35目筛整粒，加入微粉硅胶2克，硬脂酸镁O.l克，混匀，装入硬胶嚢中，即得。实施例9一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂的制备方法，称取雷公藤多苷5克、蒿甲醚10克，加入乳糖2克，低取代羟丙基纤维素20克，混合均匀，用重量浓度3%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液40目筛制粒，6(TC干燥1.0小时，35目筛整粒，加入微粉硅胶l克，硬脂酸镁0.2克，混匀，装入硬胶嚢中，即得。权利要求1、一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其特征是它是以雷公藤多苷、蒿甲醚为原料制成的制剂。2、根据权利要求1所述的一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其特征是其重量比例为雷公藤多苷5克；蒿甲醚5-30克。3、根据权利要求1所述的一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其特征是其重量比例为雷公藤多苷5克；蒿甲醚20克。4、根据权利要求1所述的一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂，其特征是以雷公藤多苷、蒿甲醚为主药，配以药用辅料，微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，制成片剂。5、权利要求l、2、3、4所述的任意一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂的制备方法，其特征是称取雷公藤多苷、蒿甲醚，加入微晶纤维素，乳糖，低取代羟丙基纤维素，混合均匀，用3%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液40目筛制粒，6(TC干燥1.0小时，35目筛整粒，加入微粉硅胶，硬脂酸镁，混匀，压制成片剂，即得。6、权利要求l、2、3、4所述的任意一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂的制备方法，其特征是称取雷公藤多苷5克、蒿甲醚20克，加入微晶纤维素2克，乳糖1克，低取代羟丙基纤维素5克，混合均匀，用重量浓度3%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液40目筛制粒，6(TC干燥1.0小时，35目筛整粒，加入微粉硅胶l克，硬脂酸镁O.l克，混匀，压制成片剂，即得。7、权利要求l、2、3、4所述的任意一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂在治疗风湿热瘀，毒邪阻滞所致的类风湿性关节炎的风湿性疾病的药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种治疗风湿性疾病的复方雷公藤多苷制剂及其制备方法。本发明以雷公藤多苷、蒿甲醚为主药，配以药用辅料，微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，制成片剂。其重量比例为雷公藤多苷5克；蒿甲醚5-30克。本发明提出以雷公藤多苷和蒿甲醚配伍以实现药效协同作用，雷公藤多苷和蒿甲醚的配伍对风湿性疾病的治疗效果高于雷公藤多苷。文档编号A61K36/185GK101297841SQ200810106929公开日2008年11月5日申请日期2008年6月17日优先权日2008年6月17日发明者吕爱平,洁张,旻彭,方海红,易剑峰,王金钱,罗晓健,陈兰英,陈银芳,毅饶,魏惠珍,龚建平申请人:江西本草天工科技有限责任公司