专利名称：：一种中药复方结肠靶向给药制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物复方制剂及其制备方法，特别涉及一种中药复方结肠耙向给药制剂及其制备方法。该中药复方结肠靶可以治疗慢性结肠炎。
背景技术：
：慢性结肠炎，以下简称uc，一般发病缓慢，病情较长，反复发作的临床常见病，其临床表现以腹泻、腹痛、腹胀、肠鸣或里急后重、大便带有粘液或脓血便为主，常伴有神疲乏力、纳差、消瘦等症状。发病原因至今尚不清楚，现代医学对IJC发病机理的研究主要集中在感染、遗传和免疫反应异常等方面。目前西药治疗活动期溃疡性结肠炎的药物主要是氨基水杨酸类和皮质类固醇类，上述两类药物存在停药后易复发，长期服用副作用多等问题，故寻找更为理想有效、不良反应少的药物和给药方法成为研究的热点。中医认为溃疡性结肠炎属中医学"泄泻"、"久痢"、"休息痢"、"肠癖"、"肠风"等范畴。本病多因外感六淫之邪，暑湿热毒侵入大肠或脾虚水湿不化，湿邪内生，下注大肠或脾虚肝旺、肝脾不和、肝气乘脾或泄泻日久、耗伤阳气，致脾肾阳虚，关门不固所致。《素问阴阳应象大论篇》说"湿胜则濡泻"。《景岳全书*泄泻》中指出"泄泻之本、无不在脾胃"。可见脾虚湿胜是导致本病发生的重要因素。技术内容本发明涉及一种中药复方结肠靶向给药制剂及其制备方法。本发明的技术方案-一种中药复方结肠靶向给药制剂，它包括由下列重量份数的原料制成的制剂黄芪10-20份、白术3-10份、仙鹤草7-15份、乌梅8-15份、五倍子l-7份、细辛3-10份。该中药复方药物因为含有黄芪和仙鹤草两种重要成分，所以简称为芪仙汤。《芪仙汤治疗大鼠溃疡性结肠炎的药效学机制探讨》已经发表，但没有公开相关的黄芪、白术、仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的具体用量范围。芪仙汤是著名老中医朱良春教授根据多年的临床经验创造而成。朱老认为下痢，也就是慢性结肠炎，时发时止，日久难愈，饮食减少，倦怠怯冷，嗜卧，临厕腹痛里急，大便夹有粘液或见赤色，舌质淡苔腻，脉濡软或虚数。本病因为脾胃虚弱，脾失固涩所致。下痢日久，正虚邪恋，脾胃虚弱，肠胃传导失司，故缠绵难愈，时发时止。感外邪或饮食不当而诱发，发则腹痛里急，大便夹粘液或见赤色。治宜补益脾胃之气，涩肠止泻，以达标本兼治之功。芪仙汤由黄芪，白术，仙鹤草，乌梅，五倍子，细辛组成。方中重用黄芪，味甘微温，入脾肺经，补气健脾，为君药，且黄芪有升阳之用，用其可防止久泻导致中气下陷；配伍白术补气健脾为臣，与黄芪合用，以增强其补气健脾之功，此为治其本。仙鹤草，既能收涩止泻止血，又能消积止痢补虚健脾，以助黄芪健脾之功，标本兼治，是为臣药；乌梅和五倍子酸涩，涩肠止泻；细辛辛温，助脾阳，温脏祛寒而助运，止痛，共为为佐治之品。六味药合用共奏补气温阳健脾，涩肠止泻，止痛之功效。本发明涉及的的制备方法为取处方量的药材，黄芪和白术加水提取三次，每次加水量为612倍，每次1.02.5小时，滤过，合并滤液，浓縮，干燥，粉碎，即得。仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛四味药材，加水煎煮三次，每次加612倍，每次1.02.5小时，合并三次水提液，浓縮至密度为1.101.25(80°C)的浸膏，加乙醇使含醇量达到5070%，低温冷藏2448小时，滤过，回收乙醇，浓縮，干燥，粉碎，备用。用淀粉/糊精/微晶纤维素/蔗糖/乳糖等为填充剂，以羟丙甲基纤维素溶液/羧甲基纤维素钠溶液/糖浆/淀粉浆/聚乙烯吡咯烷酮溶液为粘合剂，釆用离心造粒法/高速剪切制粒法/一步制粒法等方法制备空白丸芯，丸芯粒径控制在60目80目。取出部分空白丸芯，采用离心造粒法/高速剪切制粒法/一步制粒法等方法，不断向空白丸芯表面喷入胃溶部分的浸膏，干燥，筛分，控制微丸粒径20目30目；配置包衣液HPMC溶液/胃溶型丙烯酸树脂混悬液，浓度分别为5%10%。在20目30目的微丸表面喷包衣溶液，干燥。取出部分空白丸芯，采用离心造粒法/高速剪切制粒法/一步制粒法等方法，不断向空白丸芯表面喷入肠溶部分的浸膏，干燥，筛分，控制微丸粒径20目30目；配置包衣液肠溶型包衣材料(EudraitL、EudraitS)，浓度分别为5%10%。在20目30目的微丸表面喷包衣溶液，干燥。将两部分微丸按处方剂量混合，装入同一胶囊内，即得。为了证明该方的功效，并对制剂的设计提供依据，进行了以下药效实验。本发明"芪仙汤"药效学实验考察芪仙汤对2，4一二硝基氯苯(DNCB)加乙酸(AA)致慢性渍疡性结肠炎大鼠的影响。1、分组取健康大鼠60只，随机分为六组，每组10只，分别为正常组、模型组、芪仙汤大、中、小剂量组，及阳性对照组。其中芪仙汤大、中剂量组采用的是采用了胃溶和肠溶微丸包衣技术；芪仙汤普通剂量组是没有采用胃溶和肠溶微丸包衣技术的技术方案，也就是直接采用胃溶和肠溶混合浸膏干燥后压成片剂的技术。在以下实验数据中我们可以发现采用了胃溶和肠溶微丸包衣技术比不采用胃溶和肠溶微丸包衣技术效果更好，但不采用胃溶和肠溶微丸包衣技术的芪仙汤配方也有较好的治疗效果。芪仙汤普通剂量组的用药量需要达到以黄芪、仙鹤草、白术浸膏剂5g/kg灌胃，同时以乌梅、细辛、五倍子浸膏剂3g/kg灌胃的用量。其治疗效果与我们以往的芪仙汤低剂量组以黄芪、仙鹤草、白术浸膏剂2.5g/kg灌胃，同时以乌梅、细辛、五倍子浸膏剂1.5g/kg灌肠的效果相当。可以不采用胃溶和肠溶微丸包衣技术的芪仙汤普通剂量组比采用胃溶和肠溶微丸包衣技术的丧仙汤低剂量组需要的药物用量更高才能达到类似效果。这也从侧面反映不采用胃溶和肠溶微丸包衣技术，药物有部分流失，其治疗效果不能充分发挥。2、受试药黄芪、白术浸膏剂(以蒸馏水配成浓度为2g/mL、lg/mL、0.5g/mL的混悬液)，乌梅、细辛、五倍子、仙鹤草浸膏剂(以蒸馏水配成浓度为1.2g/mL、0.6g/mL、0.3g/mL的混悬液);柳氮磺胺吡啶为阳性对照。3、方法3.1除正常组外，其余5组均给予2，4—二硝基氯苯(DNCB)加乙酸(AA)模型。造模前禁食不禁水12小时。造模方法用10。/。Na2S除去大鼠颈部毛发，DNCB丙酮溶液20g/L点滴至大鼠颈部0.3ml/次/天，共14天，第15天用直径为3mm的聚乙烯导管插入距肛门8cm处，用0.1%DNCB(50ml/L)乙醇溶液(0.4mol/L)0.25ml灌肠，第16天用2ml乙酸溶液(60ml/L)灌入同一部位保留15秒，然后用0.9%生理盐水5ml洗净乙酸。造成慢性溃疡性结肠炎模型。自造模成功后第五天起，按大鼠体表面积折算，芪仙汤高剂量组以黄芪、白术浸膏剂10g/kg灌胃，同时以乌梅、细辛、五倍子、仙鹤草浸膏剂6g/kg灌肠(要求灌肠管自肛门插入后6-8cm，下同)；芪仙汤中剂量组以黄芪、仙鹤草、白术浸膏剂5g/kg灌胃，同时以乌梅、细辛、五倍子浸膏剂3g/kg灌肠；甚仙汤普通剂量组以黄芪、仙鹤草、白术浸膏剂5g/kg灌胃，同时以乌梅、细辛、五倍子浸膏剂3g/kg灌胃；柳氮磺胺吡啶对照组予柳氮磺胺吡啶0.1g/kg灌肠，每日1次，共18天。正常组及模型组予等容积的生理盐水灌肠。因为芪仙汤普通剂量组没有采用胃溶和肠溶微丸包衣技术的技术方案，因为没有胃溶和肠溶分开溶解的区别，药物成分都在胃部溶解了，所以我们将芪仙汤普通剂量组的试验方案调整为全部药物成分直接灌胃。3.2动物一般情况包括大鼠的饮食、体重、饮水、大小便、皮毛、活动情况，精神状态等情况。3.3组织损伤的评分及评分标准动物处死后，迅速自肛门2cm处向上分离结肠68cm，沿肠系膜纵轴剪开，用生理盐水冲洗干净，并将肠粘膜向上平铺于蜡板上固定，观察炎症及溃疡发生情况；根据炎症损伤程度进行结肠组织损伤评分，评分标准[2-3]见表一；表一结肠组织形态学评分标准分数肉眼观察结肠特征0无损伤1粘膜充血、水肿、未出现渍疡2粘膜充血、水肿、轻度糜烂，无溃疡3粘膜充血、水肿、中度糜烂，有单个溃疡4粘膜充血、水肿、高度糜烂，有多处溃疡5粘膜充血、水肿、重度糜烂，有〉lcm溃疡3.4结肠粘膜TNF-cl，IFN-y阳性细胞的免疫组化以夹心法进行免疫组织化学染色，每张切片取六个区域，基本保证所有被染上的特异性点都收集在内，用图像分析仪计数，观察结肠粘膜上TNF-a，IFN-y阳性细胞，并计算特异性点面积与所取区域面积比值。3.5病理切片的制作取所有动物的结肠，福尔马林固定，酒精逐级脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切片，HE常规染色。光镜下观察结肠粘膜的病理改变。3.5统计方法运用SPSS11.5软件进行统计学处理。免疫组织化学结果采用单因素方差分析(Oneway-AN0VA)，结肠粘膜溃疡损伤评分采用非参数检验(No叩arametricTests)。4、结果4.1正常组大鼠活动如常，反应机警，毛发有光泽，饮食量正常，体重增加；模型组大鼠精神萎靡，毛发无光泽，常巻縮而卧，饮食量减少，体重下降，并出现稀便、血便。各治疗组大鼠的一般状况随给药时间延长逐渐好转，饮食量增加，体重增加，血便消失，用药组一般状况改善尤为明显。4.2结肠粘膜溃疡损伤评分见表二，经No叩arametricTests,正常组与模型组比较，P<0.01，故本造模是成功的。芪仙汤普通剂量组与模型组比较，P<0.05，其治疗有显著性意义。中剂量组、高剂量组及阳性对照组与模型组比较，P<0.01，其治疗有极显著性意义。高剂量组与阳性对照比较，P〉0.05，提示芪仙汤对溃疡性结肠炎作用效果与柳氮磺胺吡啶对照组相当。表~■<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>普通光镜下可见模型组浆膜充血、水肿、淋巴细胞浸润、血管壁增厚，肠粘膜剥脱，形成较大且数量较多的溃疡，粘膜肌层破坏，可见粘膜糜烂，组织坏死。各治疗组溃疡数及面积较模型组减小，糜烂、炎症细胞浸润程度减轻，尤以高、中剂量治疗组及阳性对照组明显，除上述症状缓解外，高、中剂量治疗组动物还可见溃疡底部粘膜下层有纤维结缔组织增生，伴少量炎症细胞浸润，轻度水肿。4.3结肠粘膜TNF-a，IFN-Y阳性细胞的表达模型组与正常组比较，TNF-ci阳性细胞在结肠粘膜的表达明显偏高，且有极显著差异(P<0.01)。说明TNF-ct作为促炎因子在溃疡性结肠炎的发病起着重要作用。而芪仙汤高剂量治疗组及芪仙汤中、普通剂量治疗组较模型组均明显降低(P〈0.01，P〈0.05);并与柳氮磺胺吡啶阳性对照组比较均没有显著差异，说明芪仙汤在降低溃疡性结肠炎中TNF-a的表达作用及效果与柳氮磺胺吡啶相似。与正常组比较，模型组大鼠结肠粘膜表达IFN-y的水平明显升高(P〈0.01);芪仙汤各治疗组和阳性对照组结肠粘膜IFN-y阳性细胞的表达较模型组明显降低(P〈0.05或0.01)。表三结肠粘膜TNF-a、IFN-y阳性细胞的表达<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与模型组比较*P<0.05，**P<0.015、结论本实验结果表明芪仙汤口服结合灌肠给药对实验性溃疡性结肠炎大鼠结肠粘膜损伤有一定程度的降低作用，具有抗炎、止泻止痛、促进肠吸收、提高机体免疫功能、改善微循环和血液流变学等作用，从而促进溃疡性结肠炎的修复。具体实施例方式实施例一一种中药复方结肠靶向给药制剂，它包括由下列重量份数的原料制成的制剂黄芪20份、白术10份、仙鹤草15份、乌梅15份、五倍子7份、细辛IO份；制备方法为按黄芪和白术加水提取三次，每次加水量为黄芪和白术重量的8倍，每次1.02.5小时，滤过，合并滤液，浓縮得到70°C时密度为1.05-1.15的黄芪和白术的混合浸膏；仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛四味药材，加水煎煮三次，每次加水量为仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的8倍量，每次2小时，合并三次水提液，浓縮得到80"C时密度为1.201.25的浸膏，加乙醇使含醇量达到60%，低温冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓縮得到7(TC时密度为1.05-1.15的仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏；将黄芪和白术的混合浸膏制备成微丸；将仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏制备成微丸；然后，将两部分微丸混合，灌装成胶囊。实施例二一种中药复方结肠靶向给药制剂，它包括由下列重量份数的原料制成的制剂黄芪10份、白术3份、仙鹤草7份、乌梅8份、五倍子1份、细辛3份;将黄芪和白术的混合浸膏制备成胃溶微丸；将仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏制备成结肠释药微丸；然后，将两部分微丸混合，灌装成胶囊。其余同实施例一。实施例三一种中药复方结肠耙向给药制剂，它包括由下列重量份数的原料制成的制剂黄芪15份、白术9份、仙鹤草9份、乌梅9份、五倍子3份、细辛6份；按重量比例1:8的比例取淀粉、糊精混合为填充剂，按填充剂重量百分比0.5-3%的比例加入羟丙基甲基纤维素溶液为粘合剂，采用离心造粒法制备空白丸芯，丸芯粒径控制在60目80目；采用一步制粒法，按空白丸芯与作为胃溶部分的黄芪和白术的混合浸膏的重量比例1:5的比例向空白丸芯表面喷入黄芪和白术的混合浸膏，干燥，筛分，控制微丸粒径20目30目；配置重量浓度为5%10%的胃溶型丙烯酸树脂混悬液作为包衣液；在20目30目的微丸表面喷包衣溶液，干燥；包衣溶液的喷入量按照黄芪和白术的混合浸膏和空白丸芯总重量的10%添加；其中的胃溶型丙烯酸树脂可以是EudragitE的树脂；采用一步制粒法，空白丸芯与作为肠溶部分的仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏的重量比例1:5的比例向空白丸芯表面喷入仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏，干燥，筛分，控制微丸粒径20目30目；；配置重量浓度为5%10%的肠溶型丙烯酸树脂混悬液作为包衣液；在20目30目的微丸表面喷包衣溶液，干燥；包衣溶液的喷入量按照仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏和空白丸芯总重量的20%添加；其中的肠溶型丙烯酸树脂可以是EudragitL100的肠溶型II号树脂或EudragitS100的肠溶型III号树脂；将两部分微丸混合，装入同一胶囊内，即得。其余同实施例二。实施例四药材的提取、浓縮方法与实施例一或三相同。将胃溶部分的混合浸膏和肠溶部分的混合浸膏分别真空干燥，粉碎；将胃溶部分混合浸膏与一定量的糊精混合均匀，加入适量的粘合剂，制软材，采用挤出滚圆法制备胃溶部分微丸；将肠溶部分混合浸膏与一定量的糊精混合均匀，加入适量的粘合剂，制软材，采用挤出滚圆法制备肠溶部分微丸；两部分微丸的包衣方法同实施例三。将两部分微丸按处方量装入同一胶囊中。实施例五一种中药复方结肠靶向给药制剂，它包括由下列重量份数的原料制成的制剂黄芪20份、白术10份、仙鹤草15份、乌梅15份、五倍子7份、细辛IO份；其余同实施例三。实施例六一种中药复方结肠靶向给药制剂，它包括由下列重量份数的原料制成的制剂黄芪10份、白术3份、仙鹤草7份、乌梅8份、五倍子1份、细辛3份；其余同实施例三。实施例七一种中药复方结肠靶向给药制剂，它包括由下列重量份数的原料制成的制剂黄芪15份、白术9份、仙鹤草9份、乌梅9份、五倍子3份、细辛6份;其余同实施例一。权利要求1、一种中药复方结肠靶向给药制剂，其特征在于它包括由下列重量份数的原料制成的制剂黄芪10-20份、白术3-10份、仙鹤草7-15份、乌梅8-15份、五倍子1-7份、细辛3-10份。2、权利要求1所述的中药复方结肠靶向给药制剂的制备方法，其特征在于黄芪和白术加水提取三次，每次加水量为8倍，每次1.02.5小时，滤过，合并滤液，浓縮得到70。C时密度为1.05-1.15的黄芪和白术的混合浸膏；仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛四味药材，加水煎煮三次，每次加8倍量，每次2小时，合并三次水提液，浓縮得到80。C时密度为1.201.25的浸膏，加乙醇使含醇量达到60%，低温冷藏24小时，滤过，回收乙醇，浓縮得到7(TC时密度为1.05-1.15的仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏；将黄芪和白术的混合浸膏制备成微丸；将仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏制备成微丸；然后，将两部分微丸混合，灌装成胶囊。3、如权利要求2所述的中药复方结肠靶向给药制剂的制备方法，其特征在于:将黄芪和白术的混合浸膏制备成胃溶微丸；将仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏制备成结肠释药微丸；然后，将两部分微丸混合，灌装成胶囊。4、如权利要求3所述的中药复方结肠靶向给药制剂的制备方法，其特征在于以微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉为底料，制备成60-80目的空白丸芯，然后，在空白丸芯表面喷黄芪和白术的混合浸膏，干燥，然后，在载药微丸表面喷羟丙甲基纤维素的乙醇或水溶液或丙烯酸树脂的混悬液，得胃溶微丸；以微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉为底料，制备成60-80目的空白丸芯，然后，在空白丸芯表面喷仙鹤草、乌梅、五倍子、细辛的混合浸膏，干燥，最后，在载药微丸表面喷结肠定位的包衣材料，得结肠释药微丸。全文摘要本发明公开了一种治疗慢性结肠炎的中药复方结肠靶向给药制剂及其制备方法。该复方由黄芩、白术等中药组成，将其制备成具有结肠靶向释药功能的制剂。该制剂由两部分组成，一部分由黄芩等药材的提取物制备的胃溶制剂，另一部分由仙鹤草等药材提取物制备的结肠释药制剂；将两部分制剂混合，复合于同一制剂中，如片剂、胶囊剂，患者服用该制剂后，胃溶部分在胃内释药，全身吸收，起调节全身免疫功能，增强机体免疫力的作用；肠溶部分在结肠部位释药，结肠病变部位吸收后起到局部治疗效果；通过药理学验证，该制剂具有很好的治疗慢性结肠炎的效果。文档编号A61K36/736GK101293037SQ200810106928公开日2008年10月29日申请日期2008年6月17日优先权日2008年6月17日发明者张国松,洪汉斌,王跃生,罗晓健,范玫玫申请人:江西本草天工科技有限责任公司