专利名称：：线状透明颤菌脂质多糖级分作为刺激皮肤抗菌肽合成试剂的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有其脂质A的线概明颤斷Vitreoscillafiliformis)特定级分在刺'^^抗菌肽的合成中的作用。
背景技术：
：人微肤分为两层，称作浅部的夕卜表皮层，和深层的真皮层。表皮层主要由三层细胞组成，角质细胞(占主导地位的)，黑素细胞，以及在免鹏答、特别是抗原生成中據重要作用的朗格罕氏细胞。真皮层提供带有固体载体的真皮。它同样也是供给单位。它主要由纤维母细胞和细胞外间质构成。在其中也发现了白细胞，肥大细胞和组织巨噬细胞。最终，血管和神经纤维均穿过真皮层。皮肤构成了防止外界攻击的屏障，特别是化学和机械攻击，并且，在该方面，在其中发生一定数量的对抗环境因素(气候、紫外线、烟草、污染等等)和/顿生命因素(例如，幹例子，特定的药物)的防御反应。而且，皮肤是过敏反应的部位，如在接触性湿疹或特应性湿疹中所观察到的那样。已经知道表皮细胞能够m产生肽和蛋白质响应微生物(细菌或真菌)的外界攻击而具有抗微生物活性。这些防御性的肽和蛋白质(包括P-防御素、RNA酶7、牛皮癣素，参见文拿'Antimicrobialpeptidesinhumanskin"，SchrOder等人。Mechanismsofepithelialdefense,ChemImmunolAllergy,2005，vol862241页)由表皮细胞在与活的完整的致病体撤虫后产生。在正常情况下，该肽产物足以限制皮肤表面微生物的增殖，因此能够防止损伤或感染。然而，当出现这些系统不足以限制细菌增殖的情况，观察到了舰和/社皮粘膜的感染毒症。因此，所有的兴趣都在于无论是局部(干燥皮肤、特应性过敏等等)还是整体(烧伤、夕,、i^^擦、脱皮治疗)，育滩刺激織一天然防御系统以恢复天然内环境稳定，特别是在屏障功能不足的情况是可以理解的。因此需要寻找模拟皮肤全部细菌对直接给予皮肤的物质的活性；模拟物质在替代活性微生物的应用，使其有可肖繊免ftf可不希望的细菌增殖的风险。此外，已经知道，大肠杆菌外膜脂多糖(LPS)育滩模拟完整细菌的一些活性，以刺激免疫细胞特别鬆2由"促炎症反应邻胞因子(白介素-l，TNF"(X)或其它C-C和CXC趋化因子如IL"8和MCP-1生成的响应，以补充和歡活一定的淋巴细胞群。矛盾的是，这些大肠杆菌脂多糖在免疫细胞上有全身性或静脉内活性时，在直接激活皮肤第一防御屏障(即角质层)中，其活性非常低，甚或无活性。因此，它们对诱导对抗微生物的舰防御系统是无效的。申请人证实含有非光合的、非生成(non-fruiting)的线状透明颤菌柳旨质A的LPS的特定级分能够刺激皿角质化细胞抗微生物肽的,。不同于大肠杆菌，该细菌没有任何致病活性。该特定的LPS级分随后在体外和等量的大肠杆菌(C14"C16)的LPS级分进行比较评估，制备是在相同的条件下并在相同的最终浓度(10ng/ml)，就其可能的特定诱导表皮抗菌肽前体(mRNA)的合成的性质而进行的。结果观察到，令人惊奇和意想不到的是，和大肠杆菌LPS相比，线TO明颤菌的脂质A的特定级分在相同浓度和相同实验条件下，育,更加有效地刺激在防御系统，特别是抗微生物防御系统运动中的预防性调节功能。因此，该级分具有类似于"鹏(decoy)"的生物活性，肖滩在不产生与致病体^整细菌的内在活性有关的缺陷下激活，防御系统。具有非特异性免疫皿活性的线TO明颤菌的各种提取物已由申请人描述为具有化妆或药物用途，特别是在皮肤老化纟祝的治疗中。这是在专利申请EP0604631和EP0765667中的案例，分另,于非生成丝状菌的提取物和富含核糖体的这些细菌的ilil离心生物菌体和透析上层得到的级分的获得。专利申请EP0876813描述了M31培养这些细菌得到的免疫iSia剂级分。专利申请WO94/02158描述了细菌夕卜膜或其级分的用途，特别是LPS级分，由所述的作为刺激免疫系统试剂的外膜得到。最终，专利申请EP1400237描述了可以驗TO明颤菌总提取物的撒活剂，用于改善皮舰非特异性激活补充效果的抵抗力。
发明内容本发明涉及非光合的、非生成的线概明颤菌柳旨质A作为诱导皮肤抗微生物肽表达的试剂的用途。脂质A是LPS级分的一部分。线鹏明颤離株(用ATCC15551<繊的菌株)目臓申请Affi于介入化妆产品的生物菌体的生产。制备该生物菌体的方B括在含氧无菌介质中，在矿物盐和糖存在下细菌的连续培养；和取样后含细菌的培养介质的离心，由此得到生物菌体，置于细颈瓶中，然后灭菌消毒。连续的操作以及瞎定的生长率p的优点是可以保证生理学状态的恒定。灭菌导致的细胞破裂引起生物菌体向含有细胞膜和凝固蛋白和含有大约70W重量的LPS的沉淀物，和含有细M和大约30。/。重量LPS的上清液中倾析，全部细菌含有(基于干重)大约10%的LPS。均匀的生物菌tt^ffl前ffi3ffl拌进行重构化。通常，制备LPS级分的方法可以根据已公开出版的常规技术实施。例如，可以采用已知的Westphal等人1952年的技术(苯酚/氯仿/石油醚)，或Galanos等人1969年的技术(苯酚:水)，或可选择的源自Westphal的技术Westphal&J咖[MethodsCarbohydr,Chem.5(1965)83〗,Galanos等人的财[Eur.丄Biochem.9(1969)245〗，NiEidhin和Mouton[FEMSMicrobiol.Lett.110(1993)133〗和Nichols的技术[Infect.Immun.62(1994)3753]。所有这些技术都用于提取LPS。尽管如此，这些駄都不能得到纯的级分。要制备包含脂质A的特定级分，根据专利申请WO2004/062690名为'Wovelmethodforisolatingendotoxins(分离内毒素的新方法)"的M.Caroff的方法也可以使用。该方法使用异丁酸和氨体积比5/3的摩尔7K性溶液混^t/，或异丁酸和三乙胺1^只比5/3的10%水性溶液混合物，混，在环^iSJt下搅拌10併中，过滤3口/或在3000g、4匸下离心15併中。减压蒸去残余翻IJ。从线状透明颤菌(EP1531158)菌株分离得到脂质A。Gram柳旨质A-细菌是在3-位和3'-位的羟基，和在2-位和2'-位的胺基缩合的葡萄糖胺的二聚体，或多或少不饱和和羟基化的可自身可酯化的在其羟基基团与其它脂肪酸结合的脂肪酸。正是这些脂肪酸允许在细胞外膜固定脂质A，这是卿旨的性能。另外，它们的性能(如C12-C18)和它们在葡萄糖胺的位置确定了脂质A和相应的LPS的生物活性和毒性。根据本发明，月旨质A具有下述结构(a)3K(I)的结构:其中AG,^/于3-羟S^酰SS团，AG2恭f3-十二烷酰基癸基团，R标氢原子或PO(OR')2基团，R'标氨原子、直誠支链的饱和跡饱和的C"Q的烷基基团、或苯基或节基基团，并(b)^hi^iK(I)中R标PO(OH)2的情况下，为通式(I)化储的无机盐，或通式(I)化合物的伯胺、仲胺或叔胺盐，或通式(I)化合物的磷酸乙醇胺(phosphoethanolamine)盐，并应理解在存在若干R和R'基团时，它们可以相同或不同。通式(I)化合物的胺盐可以选自单、二和三乙醇胺盐，单、二或三异丙醇胺盐，2-氨基2-甲基l-丙醇，2-氨蟇2-甲S"l，3-丙二醇和三(羟甲萄氨基甲烷。通式(I)化合物的无机盐可以特别是钠盐、镁盐、钾盐、锌盐或钓盐。根据本发明的脂质A是先前描皿的化^和根据实施例1得到的化^，从线状透明颤菌或富含脂质A的线状透明颤菌级分如LPS级分中提取柳旨质A。根据本发明肖滩使用的在特定LPS级分中的脂质A的量当然要依赖所用的提取方法，根据本发明的富含脂质A的特定LPS级^含至少0.01%重量的脂质A。术语"皮肤"意思是身体的全部表面，包括皮肤、粘膜和半粘膜(semi-mucous)、头皮、和它们的附属物(指甲、体毛、头发等等)。术语"抗菌肽"意思是在和微生物致病体接触时由角质化细胞特定表达的肽；这些肽中的一些由Schrdder等人在文拿'Antimicrobialpeptidesinhumanskin"当中描述，包含卩-防御素，包括有人类卩-防御素-1、人类卩-防御素-2、人类卩-防御素-3、人类|3-防御素4、cathelicidinLL-37、丝氨酸蛋白,制剂、抗白细胞蛋白酶、弹力素(elafin)、皮离蛋白(dermcidin)、肾上腺髓质素、嗜中性粒细胞明胶酶关联的lipocalin和RNA酶7。S100A7(或牛皮癣素)也是这些肽中的一种，具有抗微生物活性，育嫩干扰细菌致病体的增殖。防御素是对细菌、真菌和病毒具有活性的抗菌肽(HarderJ等人的Nature387:861,1997;FrohmM等人的JBiolChem272:15258-15263,1997;GroppR等人的HumGeneTher10:957-964,1999)。这些肽由舰角质化细胞和特定的粘膜细胞生成；它们肖,破坏目标微生物的膜和/或穿过它们的膜，因而干扰致病微生物细胞内的功能。P-防御素-2和cathelicidin(LL>37)是肖,在皮肤内诱导生成的防御素并在皮肤炎症或紧张状态下增加(HarderJ等人的Nature387:861,1997;FrohmM等人的JBiolChem272:15258-15263,1997)。目前已经知道Hil大约十二种防御素，在基因水平下鉴别为DEFB1;DEFB2;DEFB124;DEFB107;DEFa6;DEFB106;DEFB122;DEFB105:DEFB103;DEFB108;DEFa4;DEFB125;DEFB124;DEFB104(有时也称作DEFB4)。本发明涉及具有以下结构的线TO明颤菌的脂质A的用途，(a)鹏(I)的结构其中AG,，3-羟基癸酰SS团，AG2恭于3冲二烷酰基M癸鹏基团，R表示氢原子或PO(OR')2基团，R'标氢原子、直^5:链的饱和或不饱和的的^S基团、或苯基或节基基团，并(b)在±^(1)中R，PO(OH)2的情况下，为通式(I)化合物的无机盐，^K(I)化合物的伯胺、仲胺或叔胺盐，HJm^;(i)化^)的磷酸乙醇胺盐，并应理解在雜軒R和R'基团时，它们可以相同或不同，用于制制不希望的微生物，特别魏菌、舰菌群的增殖，和/或预防和/或治疗皮肤微生物感染和重复感染。这些感染和重复感染是^^病，特别是与致病的皮肤微生物的发展有关，这些致病微生物选自细菌，酵母或低等蘑燕(真菌)如下列的细菌例子金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、梭状芽胞杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、阴道加德纳菌、短小棒状杆菌、克雷伯氏菌属、酿脓链球菌、白色念球菌、糠秕马拉色菌、须疮癣菌、趾间毛癣菌、红色毛癣菌、杨德氏发癣菌(Trichophytonyaoundei)、头癣、体癣、或真菌如曲霉菌。皮肤疾病可以是皮肤病学的感染并发症，特别是痤雍；愈合中的感染并发症；皮肤真菌病；念球菌病；阴道病；甲癣病；头癣、体癣；与抗生素或抗真菌剂治疗有关的或由激素紊乱引起的病；皮炎；丹毒；爿^溢性皮炎。特别是，重复感染可以是.--重复感染的特应性皮炎，传染性湿疹样皮炎，重复感染的炎性痤疮，重复感染的疱疹；-与起因无关的皮臉1^和损伤的重复感染，特别是是在愈合期间，选自溃疡、创伤和烧伤；-皮肤真菌病例如头癣，体癣，脚癣，希伯来湿疹和环鹏疹-念珠菌病例如粘膜念珠菌病、阴道念珠菌病、指趾间念珠菌病、与职瘦风险，尿病有关的念珠菌病的念珠菌病；-皮炎如脓疱病和表面毛囊炎的皮炎。该用途还可以维持和/或恢复正常皮肤菌群。皮肤的腐生生物的微生物菌群表示皮肤免疫防护的主要因素。任何的这种菌群的失衡都会导致功能性的免疫缺陷和通常的致病菌群在皮肤的滋生。皮肤菌群估计1()6个细,cm2(LeydenJJ等人的SocInvesDermatol88:65-69,1987)，并且主要由,菌(,杆菌、短状杆菌和丙酸杆菌)和葡萄球菌组成。还发现了不动杆菌(acinetobacter)和微球菌，不过fi)t较低，和主要包括马拉色氏霉菌的真菌菌群(NobleWQMicrobiolHumanSkin^London^SaundersCompanyLtd编辑,1974;LeemingJP等人的JClinMicrobiol25:2017-2019,1987;LeemingJP等人的JAppliedBacteriol67:47-52,1989;RudolfR等人的JAmAcadDermatol1989)。当这种生态学的微生物屏障减弱(如在雜性湿疹)、斷氐(在新生儿中)，或遭破坏(如滥用攻击性皮肤产品)时，任何不希望的微生物都兽辦在皮肤表面或增殖或穿过皮肤，因而引发非特异性防御机制。正常菌群的存在能够ilil阻止致病性微生物il31营养性竞争和通过酶作用的物质分泌和杀菌活性1tA而提供给皿生态学上的防御。根据另一个方面，本发明涉及线状透明颤菌的脂质A作为使J^菌群正常化的试剂的用途。"使皮肤菌群正常化'的表达意思是维持或恢复在皮肤、头皮和/g^占膜正常皮肤微生物菌落的情况，也就是说，在正常的皮肤、正常的头皮或正常的粘膜上存在的微生物菌群相符。本发明的应用涉及至少含有线TO明颤菌柳旨质A的组合物的制备，所述组合物用于维持和/或恢复皿正常菌群。特别是，根据本发明的应用可以是-用于预防和域P蹄跌皮屑症状。例如，根据本发明的提取物可以配制成组合物，比如洗发香波、洗发液或头发滋补剂、或保留在头皮上的掩蔽物；-用于制备口腔卫生用途的组合物。例如，根据本发明的提取物可以配制成组合物，比如牙膏、口香糖、漱口溶液；-用于预防和/或限制皮脂溢状态，特别是维持油性皮肤和域油性头皮现象的致病性皮肤微生物的增殖。例如，根据本发明的提取物可以配制成保养乳剂比如用于油性皮肤的收敛乳剂，用于身体、面部或头发的清洁组合物比如抗皮腊溢的香波；-用于制备身術維的组合物，特别是私密处的f維，戯发的《維。例如，根据本发明的提取物可以配制成用于私密处或用于身体、面部、头发或头皮的清洁组合物，比如香皂、淋浴凝胶、私密用凝胶、面部清洁凝胶，保养产品比如抗微生物须后凝胶、面部或身，L;-用于预防和/或限制令人不愉快的在封闭体位的和皮肤微生物增殖有关的气味，例如腋下区域或足部。对于此类应用，根据本发明的提取物可以配制成除臭组合物。根据本发明的用途可以将脂质A局部施用于含或不含体毛、头皮、粘膜和/或半粘膜的皮肤来实施。可以用于本发明的口腔组合物,含有可吸收的载体。对于吸收，很多口腔组合物的具体实施方式和特别是食物补充剂都是可行的。它们的配制可以用常规的方法制成糖包衣片剂、凝胶胶囊、凝胶、乳剂、片剂，囊。特别是，根据本发明的活性剂可以结合在任何其它形式的自食物或食物补充剂中，例如食物棒，或压缩或非压缩粉剂。粉剂可以在水、苏打或奶或大豆衍生产品中稀释，或可以结合在食,中。特别适合作食物或药物载体的是奶、酸乳酪、乳酪、发酵奶、基于奶的发酵制品、冰淇淋、发酵的谷物类产品、奶粉、儿童和婴儿配方、甜点型食物产品、巧克力、谷物、动物饲料特别是驯养动物饲料、片剂、凝胶胶囊或团块、干燥形式的口用补充物。iM用可以用于樹可哺乳动物，优选是人和宠物或农场动物。这些应用可以扩大到任何用于兽医治疗的组合物。它们还可以特别用于预防微生物，特别是细菌的增殖。举个非限定性的例子，它可以包括应用于奶牛的L^及通常的任f呵产奶的哺乳动物。该兽医的应用使其可以治疗和/或预防与葡萄球菌、链球菌和霉菌感染有关的,。对于所有这些应用，线,明颤菌的脂质A与益生菌(probiotic)禾n/或益生元(prebiotic)结合4OT是有益的。适合于本发明的益生菌微生物是那些施用对动物或人体没有危险的微生物。为了本发明的目的，术语"益生菌微生物'(縱生菌)意思是活的微生物，当其有足够的数量时，对其宿主的健康有积极的效果，参见"JointFAO/WHOExpertConsultationonEvaluationofHealthandNutritionalPropertiesofProbioticin且特另悄,改善肠内的微生物平衡。根据本发明各种变化，该微生物以其分离形式使用，即不与一种或多种在其起源环境中有关的物质馄合。为了本发明的目的，术语"级分"指的是所述微生物的特定的片段，该片段具有类似于整体微生物的对敏感和/或干燥皿的治疗性效果。适合于本发明的微生物可以特别选自子囊菌例如酵母菌、耶罗维亚酵母菌(Yarrowia)、克鲁维酵母属、^^酵母菌、鹏酵母属、德巴利酵母属、念珠菌属、毕赤酵母属、曲霉菌和青霉菌、和双岐杆菌属的微生物、拟杆菌属、梭菌属、蜜ll^^菌属(Melissococcus)、丙酸菌属、肠道球菌、乳酸球菌(lactococcus)、葡萄球菌、消化链球菌属、芽胞杆菌属、小球菌属、微球菌、白联球菌属、魏斯氏菌属(Weissella)、气球菌属、乳球菌属(Oenococcus或乳酸杆菌以及它们的混合物。由于子囊菌最适合于本发明，所提及的由解脂耶罗烕亚酵母(YairowiaLipolitica)和乳酸克鲁维斯酵母(Kluyveromyceslactis)，禾口相似的酿PS母菌(saccharomycescereviseae)，孢圆酵母属(Torulaspora)，裂质性酵母菌(Schizosaccharamycespombe)，念珠菌和毕赤酵母(Pichia)构成。至于益生菌微生物，通常应用以下所述的细菌和酵母菌-乳酸菌皿糖发酵产生乳酸。它们可以根据它们的形态学分成两组-乳杆菌属类.-嗜,乳酸菌；^^淀粉乳酸杆菌(amylovorus)，干酪乳杆菌(caseO，鼠李糖乳杆菌(rhamnosus)，短菌属，巻曲菌属，德氏菌属(保加利亚亚种，乳酸乳杆菌属)，酵母菌属，瑞士菌属，鸡乳杆菌(gallinarum)，干酪乳酸杆菌(lactobacillusjohnsonii)，副酪蛋白，植物海芋属，罗伊乳酸杆菌属，唾液乳酸杆菌属，食品乳酸杆菌属，弯曲乳酸杆菌属，干酪乳酸杆菌属亚种干酪菌，清酒乳杆菌(sake)，-Gocci:鹏球菌(粪肠球菌，屎肠球菌)，乳酸乳球菌(亚种乳酸乳球菌或cremoris)，肠膜明串珠菌亚禾中(Leuconstocmesenteroidesubspdextranicum)，乳酸小球菌属，^!芽胞乳杆菌(Sporolactobacillusinulinus)，唾液链球菌(Streptococcussalvarius)亚种热恐怖菌，嗜热链球菌，肉葡萄球菌属，^葡萄球菌属；-双岐杆菌或双岐杆菌属青春双岐杆菌，动物双岐杆菌(animalis)，两岐菌，短链菌，乳双歧杆菌(lactis)，长链菌，婴儿菌，假鄉菌；-酵母酵母菌(啤酒或boulardii);-其它的芽胞菌芽胞杆菌属(仙人掌vartoyo或纳豆芽孢杆菌(subtilis))，凝结芽胞杆菌(bacilluscoagulans)，芽胞杆菌地衣状菌属，大肠杆EM株nissle，费罗伊登赖希氏丙酸杆菌；-和它们的混合物。乳酸菌和双岐杆菌是最常应用的益生菌。益生菌微生物的特别的例子是##双1^菌，动物双岐杆菌(1)迅(^3^611咖animalis)，两,岐杆菌，短双岐杆菌，乳双歧杆菌，长双岐杆菌，婴儿双岐杆菌，假^1^岐杆菌，嗜酸乳酸杆菌(NCFB1748);乳酸杆菌貪淀粉乳酸杆菌，干酪乳酸杆菌(Shirota),鼠李糖乳酸杆菌乳酸杆菌(lactobacilJusrharanosus)(菌株GG),短乳酸杆菌，巻曲乳酸杆菌，德氏乳酸杆菌(保加利皿种，lactis)，发酵乳酸杆菌，瑞士乳酸杆菌，鸡乳酸杆菌，加氏乳酸杆菌，干酪乳酸杆菌(CNCM1-1225),变性酪蛋白乳酸杆菌，植物乳酸杆菌，罗伊乳酸杆菌，唾液乳酸杆菌，食品乳酸杆菌，弯曲乳酸杆菌，干酪乳酸杆菌干酪亚种，乳酸杆菌起源的乳酸乳球菌，肠道球菌(faecalis,faecium),乳酸乳球菌(亚禾中lactis或cremoris)，肠膜明串珠菌亚种，乳酸小球菌，菊糖芽胞杆菌，唾液链球菌亚种热恐怖菌，嗜热链球菌，肉葡萄球菌，木糖葡萄球菌，酵母菌(啤酒或subtilis)，芽胞杆菌属(仙人掌vartoyo或subtilis)，凝结芽胞杆菌，芽胞杆菌地衣状菌属，大肠杆菌菌株nissle，费罗伊登赖希氏丙酸杆菌和它们的混，。微生物可以配制繊末状，即干燥形式，或悬浮、减溶、娜式。特别tt^的是，微生物是衍生自乳酸菌IIM的益生菌微生物，特别是例如乳酸杆菌和/或双岐杆菌。说明性的这些乳酸菌的例子是干酪乳酸杆菌、罗伊乳杆菌、鼠李糖乳酸杆菌、副干酪乳酸杆菌、干酪乳酸杆菌或两H^岐杆菌、短双岐杆菌、长双岐杆菌、动物双岐杆菌、乳双歧杆菌、婴儿双岐杆菌、青春双岐杆菌或假双歧杆菌和它们的混合物。itm这些乳酸菌的说明，所,的优选由干酪乳酸杆菌、罗伊乳杆菌、鼠李糖乳酸杆菌、副干酪乳酸杆菌、干酪乳酸杆菌或两岐双岐杆菌、短双岐杆菌、"^岐杆菌、动物双岐杆菌、乳双歧杆菌、婴儿双岐杆菌、靜双岐杆菌或假^^歧杆菌和它们的混^tl构成。最优选的种类是干酪乳酸杆菌、副干酪乳酸杆菌、青春双岐杆菌、^岐杆菌和乳双歧杆菌NCC2818，分别各自根据布达佩期条约和Pasteur协会(28rueduDocteurRo賊F-75024Pariscedex15)按照以下说明在30/06/92,12/01/99,15/04/99，15/04/99，07/06/05保藏的:CNCM1-1225，CNCM1-2116，CNCM1-2168，CNCM1-2170和CNCM1-3446，以及^X岐杆菌基因(BB536)，和它们的混合物。微生物和/或它们的级分和/或代谢物肖镞在魏的载体中配制，其量相当于载体中的含量为至少io、fWg，特别是ioMo15du/g,更特别是ioM(^cfu/g。本发明的局部用组合物或口月隨合物通常每克载体中的微生物中益生菌的浓度范围是103-1012cfU，特别是105-101Qcfo,更特别是107-109cfii。微生物可以以活性、半活性g活或死亡的形式包括在根据本发明的组合物当中。它们还可以细胞成分的级分形式或代谢物形式包括在其中。微生物、代谢物或级分还可以以冻干粉末，培养液和/或适当的浓缩形式引入。根据一个恃定的具体实施方式，微生物以灭活或死亡形式使用，特别是在局部用组合物中。术语"益生元(prebiotic)"意思是不能被消化的食物成分，其肖辦选择性地刺激正常存在于结肠中的益生菌细菌的生长和/或活性，因此具有对机体的有益效果。通常，低聚糖是主要的益生元的来源。在这一方面，所有FOS(呋喃低聚糖)是刺、皿岐菌生长的益生元。菊粉和其衍生物也是双岐菌的鹏剂，所述菊粉发现于菊苣(Oichoriumintybus)和菊芋(向日葵的块茎)和菊科或桔梗科植物中。乙酰基羟基呋喃低聚糖如最初的异麦芽糖，还有潘糖、异麦芽三糖(isomaltotrealose)、曲二糖等等，都是很好的双岐菌和乳酸菌的生长刺激剂。根据本发明的应用，发现当线概明颤菌的脂质A与脱皮屑齐恰用鹏去皮屑剂之后应用时，对剌激角质^^胞的皮肤内源性防御特别有益。因此，本发明还涉及一种化妆去皮屑方法，包括去皮屑和/或脱皮剂应用之前、同时或之后施用，iM是同时施用或t后施用。去皮屑是一禾中已矢啲改善鹏和/或头皮的夕卜观和/或纹理的方法，特别是改善皮肤的光泽和肤色的均一性和/或减少可见的和/或可触摸的皿的不均匀，特别是表面的外观，减少光化斑点、粉剌斑和水痘斑，还可以预防、减少或对抗老化斑，特别是消除皿纹理的不均匀，如铍纹和细线。它们具有对化学方法处理的皿表面部分(表皮和可能的真皮的表面层)的去除效果。使用去皮屑或脱皮剂的结果还有对皮肤天然菌群的部分消除。根据本发明的LPS级分的伴随应用使其肖辦预防皿不希望的菌群的发展。术语"去皮屑靴'或'脱皮齐IJ"意思是具有以下功能的任何物质--直接，脱落脱皮剂，例如饱和和不饱和一元羧酸、饱和和不饱和二元羧酸、饱和和不饱和三元羧酸；一元羧酸的a-羟酸和卩-羟酸；二元羧酸的a-羟酸和P-羟酸；三元羧酸的a-羟酸和P-羟酸；酮酸，多羧酸、多羟基一元羧酸、多羟基二元羧酸、多羟基三元羧酸的a-酮酸、卩-酮酸；和G-羟蟇2-戊基环戊基)乙酸。可舰的雌a-羟酸包括乙醇酸、機酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或苦杏仁酸。优选(3-羟酸选自水杨酸和其衍生物，特别是5-正辛酰基水杨酸。其它所提及的脱皮剂包括二羧酸(dioicadd)、丙酮酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、乙酸、龙胆酸、肉桂酸、壬二酸；苯酚、间苯二酚；脲和其衍生物；在专利EP0218200中的寡聚岩藻糖；在专利申请EP1333022和EP1333021中的茉莉酸和其衍生物；三氯乙酸；维生素A物质如维生素A醇或视黄酸；阿达帕林；(saphorajaponica)提取物；白黎戸醇；和它们的盐和衍生物，例如顺或反式，外消旋混合物，和上面提及的试剂的右旋或左旋形式；-或者通过酶的作用脱落或角化桥粒脱落，如糖苷酶、角质层糜蛋白酶(SCCE)或其它蛋白酶(胰蛋白酶、糜蛋白,物质)；矿物盐螯合剂如EDTA;N-酰基N,N，,N，-乙烯基二胺三乙酸；氨基磺酸化糊且特别是(N-2-羟乙基哌嗪基N-2-乙简磺酸(HEPES);2-氧代噻麟4-羧酸(丙半胱氨,rocysteine))衍生物；甘氨酸型a氨基酸衍生物(如在EP0852949中描述的，及BASF的商标名为TnlonM^的甲基甘氨酸双乙,)；蜂蜜；糖衍生物例如0-辛酰蟇6-D-麦芽糖、0-亚油基6-IVi萄糖和N-乙,萄糖胺。其它能用于本发明脱皮剂可以由下述构成海带属提取物例如糖海带(laminariasaccharina)和楔S^带(laminariaochrolenca)、甘油三乳酸酯、在专利EP0796861中的硅酸7K杨,衍生物、5-乙酰水杨酸盐、在专利EP0899330中的对转谷氨糊安瞎作用的活性齐,无花果梨果仙人掌(ficusopuntiaindica)花的提取物，如来自Silab的Exfolactiv^。那些本领域技术人员肖,确定为获得所希望的皮肤效果而存在于本发明的组合中的脱皮剂需要的量。例如，脱皮剂可以是占组合物总重量的0.001%^95重量％的范围的量，特别是占组合物总重量的0.01%>30重1%,合物总重量的0.01%40重量°/0。本发明还涉及化妆用皮肤脱皮屑方法，包括同时或在去皮屑剂施用后施用线概明颤菌的脂质A。有益的是，所述的脂质A配制成化妆用组，。含剤旨质A的线概明颤菌的脂质A还发现在皮肤设计，趣中的有益应用。因此，本发明还涉及线概明颤菌的脂质A的应用，用于预防在细胞鄉官型培养中的微生物增殖。该应用是作为天然或合成抗生素的替代或与天然或合成抗生素的结合。这样的应用允许在表皮和/或舰模型中的脓毒产生或在皮肤移植或头接中的脓毒性产生。iM肤模型可以是上皮细胞、角质化细胞、前体细胞、干细胞产生的表皮。它们还可以并且是非排他的在合成的膜上、胶原生物载体上，或天然无细胞脱表皮真皮上(DED模型)上重构的表皮，或包含包括在有胶原凝胶(点阵模型)中或胶原海绵状物中的成纤维细胞中的活性真皮。重构的模型还可以包括非角质化细胞如朗格罕氏细胞和/或黑素细胞，结合至表皮中，和/或非成纤维细胞如内皮细胞和/或淋巴细胞，结合至真皮中。皮肤模型还肖,在保持体外存活条件下被移植。例如，可提及的是重构的表皮模型EpiSkin,通过，原载体上培养成人角质化细胞而获得，是在允许末期分化和带有功能性角质层的表皮的重构的条件下进行的。本发明可以应用于各种可商购的皮肤模型EpiSkin,并且特别是，非排他的,SKinEthic,Matek⑧或Natskin气各种重构的表皮和/^Ml的舰丰魏(实验研究,禾口/或商购模型)都特别在以下参考文献中描述AsselineauD，BernardB，BaillyC，DarmonM(1985).Epidermalmorphogenesisandinductionofthe67kDkeratinpolypeptidebycultureofhumankeratinocytesattheliquid-airinterface.五xpCe〃159:536-539;BernerdF，ViouxC，LejeuneF，AsselineauD(2003)。Thesunprotectionfactor(SPF)inadequatelydefinesbroadspectrumphotoprotection:demonstrationusingskinreconstructed化v"roexposedtoUVA,UVBorUV-solarsimulatedradiation.Z)er附a似/113:242-249;LenoirMC，BernardBA，PautratG>Dar咖nM，ShrootB(1988)。OuterrootsheathcellsofhumanhairfollicleareabletoregenerateaftillydifferentiatedepidermisW的.Dev5/o/.130:610-620;PrunierasM，RegnierM，WooodleyD(1983)。Methodsforcultivationofkeratinocyteswithanair-liquidinterface.//wvertZ>erwato/.81(1suppl):28s-33s;RegnierM，StaquetMJ，SchmittD,SchmidtR(1997).IntegrationofLangerhanscellsintoapigmentedreconstructedhumanepidermis。《//"veWDerwaM/109:510-512;RegnierM，DesbasC，BaillyC，DarmonM(1988)。Differentiationofnormalandtumoralhumankeratinocytesculturedondermis:reconstructionofeithernormalortumoralarchitecture。附raCe〃Dev肠/24:625-632;RegnierM，SchweizerJ，MichelS，BaillyC，PrunierasM(1986)。Expressionofhighmolecularweight(67K)keratininhumankeratinocytesculturedondeadde-epidermizeddermis。￡";c/7Ce〃尺e义165:63-72;TinoisE，TiollierJ,GaucherandM，Du迈asH，TardyM，ThivoletJ(1991)。/"v/Woandpost-transplantationdifferentiationofhumankeratinocytesgrownonthehumantypeIVcollagenfilmofabilayereddermalsubstitute.五;c;Ce〃版193:310-319。根据本发明的方法还可以施用于其它上皮模型。它们特别是非排他性的口用、齿龈、賴、阴道、角膜(眼睛)劍市泡(月市)、上皮模型，例如商购的SkinEthic模型。各种上皮组织的模型特别在以下参考文献中描述-Oralandgingival:JayatilakeJAMS,SamaranayakeYH,SamaranayakeLP(2005)。Anultrastructuralandacytochemicalstudyofcandidalinvasionofreconstitutedhumanoralepithelium.JOralPatholMed.34:240-246;VandeVannetB,HanssensJ-L(2004)。Characterizationofhumanoralandgingivalmucosalmodels:ahistologicalcharacterizationandapplicationsintoxicitytesting.3rdInternationalSkinEthicWorkshop,Nice,France.-Oesophageal:BernhardtJ，BernhardtH,KnokeM，LudwigK(2004)。InfluenceofvoriconazoleandfluconazoleonreconstitutedmultilayeredoesophagealepitheliuminfectedbyCandidaalbicans.Mycoses,47,7，p330.-Vaginal:SchallerM,KortingHC，BorelliC，HammG,HubeB(2005)。Candidaalbicans-secretedasparticproteinases(Sap)modifytheepithelialcytokineresponseinaninvitromodelofvaginalcandidiasis.InfectImmun.73:2758-2765.-Corneal:VanGoethemF,AdriaensE，A16p6eN，StraubeF，DeWeverB，CappadoroM，CatoireS,HansenE，WolfA,VanparysP(2006)。Prevalidationofanewinvitroreconstitutedhumancornealmodeltoassesstheeyeirritatingpotentialofchemicals.ToxicologyInVitro.20:1-17.-Alveolar:RoggenE，NilssonN,DamL,MikkelsenB，RasmussenC,CappadoroM,RosdyM(2001)。Theuseofairliftedreconstitutedhumanlungepithelialtissuestopredictinvitrotheallergenicriskoftopicallyappliedenzymeproteins.Congr6sdelaSoci6t6depharmaco-toxicologiecellulaire(SPTC)，Toulouse,France.优选的是，线,明颤菌的脂质A配制成局部用于皿、头皮或粘膜的化妆用组合物。该组合物含有0.001ng/ml-100mg/ml，优选1ng/ml-100pg/ml的线状透明颤菌的脂质A。本发明使用的组合物可以是在化妆品和皮肤病学领域中任何适合于施用的形式，特别是局部施用。本发明的组合物因而可以施用于身体、皮肤、头皮或粘膜的任何表皮区域，并可以被所属领域技术人员用于任何盖仑制剂形式。可以特别是水性或油性溶液或悬浮液，水包油或油包水或多相乳剂，基于硅酮的乳剂，微乳剂或纳米乳剂，水性或油性繊或^7K液体，糊械固体产品形式。对于皮肤的局部应用，组合物可以特别具有洗剂或血清剂型的水性或油性溶液或分散体，ffiil将脂肪相分散至水相(O/W)或相反(W/O)得到的液态或半液态乳液型粘稠性的乳剂，或具有水性或无7jO疑胶或乳油的温和粘稠性的乳剂，或其它itJi或微粒，或离子和/或非离子型的囊泡分散体。还可以是贴片剂或控制释放系统的形式。这些组合物根据常规方法制备。它们还可以以水性、醇性或水性醇溶液形式，乳油、凝胶、乳剂或奶冻形式，或其它也含有加压舰齐啲气溶胶组合物的形胡在头发上。本发明组合物中各种成分的量都是在本领域内常规使用的量。这些组，特别组成净化、岍户、治疗或保养的LH，用于面部、手部、足部、主要的折褶区或身体(例如日霜、,、化妆去除霜、粉麟、防B西霜)，皮肤或头发的掩蔽物，液体粉底，化妆去除乳，护肤液，凝胶或乳冻，例如清洗液，防晒液，Ai^靴液，沐浴组，，含有杀菌剂的除臭组合物，须后凝胶液，脱毛孕LH，治疗特定i^疾病的组合物，如痤疫、湿疹或皮癣。本发明的组合物还可以包括香皂或清洗棒构成的固体剂型。本发明的组合物还可以包装成含有加压推进剂的气溶胶组合物形式。本发明的组合物还可以是头发保养组合物，特别是香波、头发定型液、含药洗液、定形LH或凝胶、染发组合物(特别是氧化染发剂)，任选是飽香波、头发重组洗液、固定波浪组合物(特别是固定波浪操作的第一阶段)、对抗头发缺失的洗液或凝胶、抗寄生虫香波等等。组合物还可以是口腔用途的，例如牙膏。在该例中，组合物可以含有常规用于口腔用途的辅齐诉卩添加剂，特别是表面活性剂，增稠剂，湿润剂，抛光剂如二氧化硅，各种活性成分如氟化物，特别是氟化钠，和任选的甜味剂如糖精钠。当组合物是乳剂时，脂肪相的比例范围可以JM合吻总重量的5%-80Sfi%,优选是5°/^50重量％。用于乳剂组合物的油、蜡、乳化齐诉B辅助乳化剂选自那些化妆品领域常用的。乳化剂和辅助乳化剂存在于组合物中的比例范围是组合物总重量的0.3%>30重5%,优选是0.5%>20重量％。乳剂还可以含有脂质囊泡。当组合物是油性溶液或)时，月旨肪相可以是Mm^总M的9%。化妆组合物还可以以己知的方式含有化妆品领域中常用的辅剂，如亲水或亲脂凝胶剂，亲水或亲腊添加剂，防腐剂，抗氧化剂，翻ij，香味剂，填充剂，掩蔽剂，气味吸附剂和染料。这些辅剂的含量都是化妆品领域中常规的，例如是组合物总重量的0.01-10%。根据它们的性质，这些辅剂可以导入脂肪相，水相和/劍旨质微球中。作为可以用于本发明的油或蜡，可以提及的是矿物油(液体石油凝胶)，植物油(乳木果油(SHEABUTTER)、向日葵油的液体级分)，动物油(^M化角鳘烯)，合成油(purcellin油)，硅油或蜡(环聚二甲基硅氧院)和氟代油(，代聚醚)，蜂蜡，巴西棕榈蜡或石蜡。脂肪醇和脂肪酸(硬脂质酸)可以加入到这些油中。作为可以用于本发明的乳化剂，可以是例如卿旨酸甘油酯，聚山梨醇酯60和PEG-6/PEG-32/乙二醇硬脂酸酯的混^tl，由Gattefosse公司以名称Tefose市售。作为可以用于本发明的翻ij，可以是低级醇，尤其是乙醇、异丙醇和丙二醇。作为可以用于本发明的亲水胶试剂，可以提及的是羧乙烯基聚合物(卡波姆)，丙烯酸类共聚物如丙烯酸酚丙烯酸烷基酯共聚物，聚丙烯醐安，多糖如羟丙基纤维素，天然树胶和粘土，及作为亲脂凝胶剂，可以提及的是改性粘土例如Bentones,脂肪酸的金属盐例如硬脂酸铝，和i^7K性二氧化硅，乙基纤维素和聚乙烯。当脂质A包含在特别的LPS成分中(富集在脂质A中)，线状透明颤菌的存在于本发明组合物中的LPS级分的含量可以被本领:^S术人员调整，得到可调控的活性。经过标记，组合物中特定的线,明颤菌的LPS成分的量为组合物总重量的aoooiyo"io重量y。，优选是o.ooiV2重量y。，特别指出的是至少为0.01%。有益的是，本发明的组合物含有纳米球或微球，实例如同在专利申请EP0447318，EP0557489,EP1151741，EP1201219或WO97/12602中所描述的。实施例l:月旨质A的制备a)A的合成含有商购的葡萄糖胺A'(1.4mmol)和3-十二烷酰flS癸酰基(1.54mmol)在CH2C12(15ml)中的溶、^EDCMel(2.10mmol)处理并在室温下搅拌过夜。反应混合物随后浓縮，残M31赚快速色谱法纯化。先前化合物(15.2mmol)和3-轻基癸酰(16.7mmol)与4-吡咯垸基吡啶(pyrrolidinopyridine)(1.7mmo1)在CH2C12(95ml)中一并溶解。加入EDC.Mel(16.7mmd)并在室温下搅拌过夜。反应混合物随后浓缩，残'M51^t^I色谱法纯化。i^^得丙酮化，(acetonide溶解于乙酚水(4/1)的混溯中，在60。C下加热一小时。随后浓縮并ilil自快速色谱法纯化得到中间体A。b、B的合成B'是得自商购产品B",应用与合成A相同步骤(参见上面)。TCBOOC1(13.2mmol)在CH2C12(25ml)中的溶液在15併中内于(TC下滴加至含有B，(12mmol)和妣啶(25mmol)的CH2C12(125ml)溶液中。混合物随即在室温下静置舰3.5小时。连续加入4-吡咯烷勘比啶(6.0mmo1)、N，N-二异丙基乙胺(60mmol)和氯fW酸Z^基^(18mmo1)。混，在室温下搅拌5小时。反应随后用CH2Cl2稀释，用冷的水性HC1溶銜7.5%)洗，再用饱和的水性NaHCO3溶液洗，再千燥并浓缩。残Mii，t^t色谱法纯化。ZnCl2(1.0M的醚溶液，2.41mmol)在(TC下加入到含有以上所得到的物质(4.84mmol)和二氯甲基甲基瞰24.2mmol)的CHC13(60ml)的溶液中。混^t/在室温下静置，随后在室温下搅拌过夜。反应介质随后用EtOAc稀释，用饱和的水性NaHC(V溶液洗，再千燥并l缩。歹Mil51赚'I^I色谱法纯化得到中间体B。c)C的合成含有B(1.85mmol)和A(1.54mmol)在1，2-二氯乙'與18.5mmol)中的溶液和4A舒筛(lg)—同搅拌1小时,随后用AgOTf(5.55画ol)以一个单一部分鹏。室温下黑暗中搅拌4小时后，再加入AgOTf(1.85mmol)，反应搅拌过夜。乳状混合物随即用C盐过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化可以得到化合物C'。含有C，(0.46mmol)在AcOH(4.5ml)/THF(40ml)混合物中的溶液在室温下在压力70psig下在PtO2(0.45g)存在下氢化18个小时。溶自CHCl3/MeOH(2/1)稀释，然后简单地用声波处理。催化剂随后过滤，用CHCl3/MeOH(2/l)混，洗。滤液合并并l缩。^过快速色谱法纯化。前述产品(12mmol)在CH2C12(25ml)中的溶液在室温下在N,N-二异丙基乙月安(60mmol)和POCl3(18mmol)存在下搅拌5小时。反应随后MI。反应介质用CH2Cl2稀释，用饱和水性NaHC03溶液洗，千燥并浓缩。残渣随后溶解在乙酸(100ml)中，和锌銜0.9ml)—起加热到6(TC。反应随即y转卩，在C盐上过滤，然后浓缩。M硅胶快速色谱法纯化可以得到化合物C。实施例2-含有脂质A的线纟:^明颤菌^^物的制备125克线TO明颤菌冷冻千燥产物M以下方法获得-连续模式的培养(M).12H-1)在有效的3m3的竊导流筒的发,中完成；-在无菌剝牛下通过离心分离(10000G)连续的收获；-因此得到生物菌体的冷冻千燥产物。这些125克的冷冻干燥的生物物质(biomass)随后由以下混合物进行提取:-33.51111,的1^(^;掘ml渗透脉；-15601111异丁酸。提取是在环境温度下搅拌10-30併中而实施的。得到的产品在8000G/30min/4'C下离心以去除颗粒。离心的上清液而后通过GFD随后是GFF过滤器进tfil滤。NB:丸粒魏概明颤菌生物物质，其中去除了95。/o的LPS(级分随后指的是不含LPS,用于实施例4)。全部随后在65'C/40mbar下ME蒸馏。得到600ml浓缩物并置于通风箱中以浓缩。而后得到37g糊体所述糊体加入50。/。的7XiS行冷冻千燥。实施例3-线状透明颤菌的脂质A诱导皿防御酶的,的测定，和大肠杆菌LPS对比两种纯化的细菌脂多糖提取物，一种是根据本发明的提取物(特定的富含脂质A的LPS级分)，另一种是商购的大肠杆菌LPS提取物，进^W估，通过基因分析方法(AfiymetrixU133加法列阵(plusarrays))，评估它们在皮肤细胞中编码它们的抗细菌蛋白的特定诱导特别基因,的能力。正常人体表皮角质化细胞(NHEK)在SFM培养基(Invitrogen)中和表皮生长因子0.25ng/ml、25pg/ml的脑垂体提取物(EGF，EP，Invitrogen3700015)、和庆大霉素25pg/ml(SigmaGl397)—起预培养，然后置于^i!)介质中。它们随后导入检测介质(和用于培养的相同的介质，不含有EP和EGF)。细胞随后用检测产品处理^处理(对照)，在37'C和5MC02下培养24小时。去除培养上清液，用PBS溶液冲洗细胞膜，然后置于无菌的不含RNA的含有tn-reagent试剂(SigmaT9424)的管中，在-80。C下快速冷冻。所感兴趣的蛋白合成前体的表iiM3！RT-Q-PCR从每次处理的细提取的信使RNA进行评估-应用根据由提供者推荐的实验设计的tri-reagent试剂提取每种样品的总RNA;-清除用不含DNA的系统(Ambionref.1906)处理而有可能污染DNA的痕-在少量(dT)弓l发剂和标记II酶(Invitrogen18064071)存在下进行mRNA逆转录反应，用于Q/RTPCR研究(实施例3)^iilAflfymetrix转录研究(实施例2)的Afifymetrix—个周期逆转^i式剂盒进行。通过与数据釆掘分析偶联的对全部人类基因组的生物统计分析，观察到与已知的具有低皮肤角质化细MI微活性的大肠杆菌LPS相反，含有来自线概明颤菌的脂质A的LPS，在相同浓度和相同实验^K牛下，會,完全刺激皮肤防御系统运动中的预防性配置，特别是抗细菌防御系统。因此，这种细菌莉莫拟成分具有诱导皮肤防御系统的生物学特性，特别是卩-防御素和cathehcidin，还有蛋白酶抑制剂如弹力素(SKALP);Elias等人，Exp.De曙tol,(14):719-726。因此，如下表所示，响应于线TO明颤菌柳旨质A，清楚it^见察到了对编码卩-防御素-2，RNA酶7和PS100A7，还有其它对表皮防御有贡献的抗蛋白酶的诱导。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例4-应用本发明级分(不含LPS的线TO明颤菌的级分)的角质化细胞逮行B-防御素-2敲，与大肠杆菌LPS级分的比较PCR反应(聚合SHE&应)M31定量的PCR和"LightCyclef'系统(RocheMolecularSystemsInc.)和根据由提供者推荐的过程进行。W^样本的反应混^i(IOMJ最终体积)如下-2.5MlcDNA稀释至1/1(f;-使用的各种，斜己的弓1发剂(primer);-含有taqDNA聚合酶，SYBRGreen1*疏物(在链伸长步骤中^A^链DNA中的荧光基团)反应混合物(Roche)和MgCl2。舰Q"PCR的分析将荧光基团结合至放大的DNA是在PCR周期当中连续测量的。该系统使其肖,得到PCR周期功能的荧光检测曲线并因此评估旨标记的相对表达值。周期的数由荧光曲线的"出口"点确定。对于相同的标记分析，样本的出口点越晚(周期的高值)，mRNA原始复制数趣氏。RE值(相对表达)由根据下式的任意单^达1/2鹏xl06。制备实施例3的RNA的实验设计是和另外两种产品一同进行的A-线状透明颤菌的不含LPS的级分(称为不含LPS的级分，见实施例2)如线状透明颤菌LPS的制备中所皿。这是去除95。/。LPS的全部的生物物质(蛋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>实施例l:单剂量粉末药囊<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>氧代乙烯化(20E0)和氧代丙烯化(5PO)鲸蜡醇2.00g羟乙基纤维素0.75g线,明颤菌的脂质A提取物(实施例2)0.0250g变性的体积比95%的乙醇45.00g芳香剂适量去矿物质水适量至100g实施例5:保持头皮的抗头发缺失ll^掩蔽物%重量干酪乳酸杆菌(CNCM1-1225)aQ5羟丙基纤维素(Hercules公司销售的KlucelH)1'Q0线状透明颤菌的脂质A提取物(实施例2)5，葡萄糖,3'QQ亚油,2'00黑醋栗籽油5'00棘香油2.00琉璃苣油1(K)抗氧化剂005维生素C2-5()抗氧化剂Q'Q5异丙醇麵防腐剂a3Q水适量10000实施例6:足部[Jt甘油取双硬脂酸醱聚乙烯乙二醇硬脂酸酉旨(100EO)混^i8'G()g鲸蜡醇2'50g微晶纤维素蜡/蜂蜡/聚乙烯混糊1,00g液條霍巴树蜡譜g氧代乙烯化肉豆蔻基肉豆蔻酸酉旨(3EO)2'GC)g线状透明颤菌的脂质A提取物(实施例2)a4g芳香剂，防腐剂适量去矿物质水适量100g实施例7:用于头皮的抗皮屑洗液变性的体积比95%的乙醇55.00g线概明颤菌的脂质A的LPS提取物(实施例2)0.10g丙二醇10.00g芳香剂，染料适量去矿物质水适量100g权利要求1.具有以下结构的线状透明颤菌的脂质A的用途，(a)通式(I)的化合物其中AG1表示3-羟基癸酰基基团，AG2表示3-十二烷酰基氧基癸酰基基团，其中R表示氢原子或PO(OR’)2基团，R’表示氢原子、直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C6的烷基基团、或苯基或苄基基团，并(b)在上述通式(I)中R表示PO(OH)2的情况下，为通式(I)化合物的无机盐，或通式(I)化合物的伯胺、仲胺或叔胺盐，或通式(I)化合物的磷酸乙醇胺盐，并应理解当分别存在若干R和R’基团时，它们可以相同或不同，用于制备刺激皮肤微生物防御系统的组合物。2.如权禾腰求1所述的用途，是用于诱导皿、粘膜、半粘膜和头皮的抗菌肽的表达。3.如权利要求l或2所述的用途，用于预防和/或陶氏和/或抑制皮肤中不希望的微生物菌群的增殖。4.如权禾腰求3所述的用途，其特征在于所鄉合物用于治疗与微生物发展关联的皮肤疾病，所述微生物选自金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、梭状芽胞杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、阴道加德纳菌、短小棒状杆菌、克雷伯氏菌属、酿脓链球菌、白色念球菌、糠秕马拉色菌、须疫癣菌、趾间毛癣菌、红色毛癣菌、杨德氏发癣菌、头癣、体癣、或真菌如曲霉菌。5.如权利要求14任一项所述的用途，其特征在于所述疾病选自皿疾病的感染并发症；痤疫；愈合中的感染并发症；皿真菌病；念球菌病；阴道病；甲癣病；头癣、体癣；与抗生素或抗真菌剂治疗有关的或由激素紊乱引起的皮肤病；皮炎；丹泰脂溢性皮炎。6.如权利要求5所述的用途，其特征在于所M，用于预防和/或治疗皮肤微生物感染或重复感染。7.如权利要求5所述的用途，其特征在于所鄉糊用于预防和/或治疗皮肤创伤或损伤的感染或重复感染。8.如权利要求5-7任一项所述的用途，其特征在于所腿复感染选自重复性感染的特应性皮炎、脓疱性湿疹、重复性感染的炎性痤疫和重复性感染的疱疹。9.如权利要求8所述的用途，其特征在于所鄉合物用于治疗溃疡、仓怖和烧伤的愈合中的重复感染。10.如权禾腰求4所述的用途，其特征在于所i^且合物用于治疗选自头癣、体癣、脚癣、希伯来湿疹和环鹏疹的舰真菌病。11.如权禾腰求4所述的用途，其特征在于所鹏合物用于治疗选自粘膜念珠菌病、阴道念珠菌病、指趾间念珠菌病、与职业风险或糖尿病有关的念珠菌病的念珠菌病。12.如权禾腰求4所述的用途，其特征在于所鄉合物用于治疗选自脓疱病和表面毛囊炎的皮炎。13.如权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于所^M^用于维持和/或恢复正常皮肤菌群。14.如权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于所i^且^l用于预防和/或治疗头皮的头皮屑症状。15.如权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于所皿^)用于预防和/或治疗皮肤和头皮的皮脂溢的症状。16.如权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于所^^且，用于口腔保健。17.如权利要求卜3任一项所述的用途，其特征在于所3^且，用于预防和/或限制不希望的皮肤异味。18.前述任一项权利要求所述的用途,其特征在于将所述提取物局^fi于带或不带体毛的皮肤、头皮、粘膜和/或半粘膜上。19.前述任一项权利要求所述的用途，其特征在于所3^a合物是敷用于哺乳动物。20.如权利要求19所述的用途，其特征在于所鄉糊用作兽医的治疗用途。21.权利要求20所述的用途，其特征在于所鄉糊在兽医中用于治疗和/或预防与葡萄球菌、链球菌或霉菌感染有关联的疾病。22.前述任一项权利要求所述的用途，其特征在于所述级分与益生菌和/或益生元结合使用。23.如权利要求22所述的用途，其特征在于所述级分与益生菌和益生元结合卿。24.如权利要求22或23所述的用途，其特征在于所述的益生菌选自子囊菌例如酵母菌、耶罗维亚酵母菌、克鲁维酵母属、球拟酵母菌、裂殖酵母属、德巴禾鹏母属、念珠菌属、毕赤酵母属、曲霉菌和青霉菌、和双岐杆菌属的细菌、拟杆菌属、梭菌属、蜜菌属、丙酸菌属、肠道球菌、乳麟菌、葡萄球菌、消化链球菌属、芽胞杆菌属、小球菌属、微球菌、白联球菌属、魏斯氏菌属、气球菌属、乳球菌属或乳酸杆菌。25.如权禾腰求24所述的用途，其特征在于益生菌选自干酪乳酸杆菌、罗伊乳杆菌、鼠李糖乳酸杆菌、副干酪乳酸杆菌、干酪乳酸杆菌或两tt岐杆菌、短双岐杆菌、长双岐杆菌、动物双岐杆菌、孕L双歧杆菌、婴儿双岐杆菌、青春双岐杆菌或假链皿歧杆菌和它们的混合物。26.如权利要求24或25所述的用途，其特征在于在每克载体的微生物中益生菌的浓度范围是10M012^，特别是10M0fti，更特别是10M0、fti。27.如权利要求23所述的用途，其特征在于益生元选自果糖寡聚体、菊糖和低聚异麦芽糖。28.具有以下结构的线状透明颤菌的脂质A的用途，(a)iK(I)的化合物其中AG,彰示3-羟基癸酰基基团，AG23-十二烷酰SflS癸15tS基团，其中r^m原子或po(oR')2基团，r'^m原子、直^^:链的饱和或不饱和的d"C6織基团、鄉基或节錢团，和(b)在i^iK(i)中r表示基团po(oh)2的情况下，为通式(i)化合物的无机盐，^(1的伯胺、仲胺或叔胺盐，^K:(i)化合物的磷酸乙醇胺盐，并应理解当分别存在若干r和r'基团时，它们可以相同或不同，其与脱皮屑剂同时使用或在脱皮屑剂之前或之后使用。29.如权利要求28所述的用途，其特征在于所皮屑剂选自饱禾,不饱和一元羧酸、饱禾嘛不饱和二元羧酸、饱和和不饱和三元羧酸；一元羧酸的a-羟酸和|3-羟酸；二元羧酸的a-羟酸和P-羟酸；三元羧酸的a-羟酸和P-羟酸；多羧酸、多羟基一元羧酸、多羟基二元羧酸、多羟基三元羧酸的酮酸、a-酮酸、卩-酮騰和(3-羟基-2-戊基环戊基)乙酸、丙酮酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、乙酸、龙胆酸、肉桂酸、壬二酸；苯酚、间苯二酚；脲和其衍生物；寡聚岩藻糖；茉莉酸和其衍生物；三氯乙酸；维生素A物质如维生素A醇或视黄酸；阿达帕林；,提取物；白黎卢醇；和它们的盐和衍生抓例如顺或反式形式，外消旋混合物，和上面提及的试剂的右旋或左旋形式；糖苷酶、角质层糜蛋白酶(SCCE)或其它蛋白酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶样物质)；矿物盐螯合剂如EDTA;N-,N,N，W-乙二胺三乙酸；氨基磺酸化储以及特别的(N-2-羟乙募哌眷N-2-乙夠磺酸(HEPES);2-氧代噻唑烷4-羧酸(丙半胱氨酸)的衍生物；甘氨酸型a熟基酸的衍生物、甲基甘氨酸二乙酸钠；蜂蜜；糖衍生物例如0-辛酰蟇6-D-麦芽糖、0-亚油S-6-D-葡萄糖和N-乙酰翻萄糖胺；海带属提取物例如糖海带和楔带、三乳油酯、硅^7K杨酸酯衍生物、5-乙酰7K杨舰、对转谷氨鹏酶有作用的活性剂和梨果仙人掌花的提取物。30.化妆用皮肤脱皮屑的方法，包括与脱皮屑齐胴时敷用或在敷用脱皮屑剂后敷用具有以下结构的线状透明颤菌的脂质A:(a)K;(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中AG标3-羟基癸酰錢团，AG2恭于3冲二烷酰基氧基癸酰基基团，其中R恭豫原子或PO(OR')2基团，R'表示氢原子、直链或支链的饱和或不饱和的C1-C6的烷基基团、或苯基或节基基团，和(b)在上述通式(I)中R表示PO(OH)2的情况下，为通式(I)化合物的无机盐，或通式(1)化合物的伯胺，仲胺或叔胺盐，或通式(1)化合物的磷酸乙醇胺盐，的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中.-AG1表示3-羟基癸酰基基团，AG2表示3-十二烷酰基氧癸酰基团，其中R表示氢原子或PO(OR')2基团，R'表示原子、直链的饱和或不饱和的C1-C6团、或苯基或苄基基团，和(b)在上述通式(I)中R表示PO(OH)2的情况下，为通式(I)化合物的无机盐,或通式(I)化合物的伯胺、仲胺或叔胺盐，或iK(I)化合物的磷酸乙醇胺盐，并应理解在分别存在若干R和R'基团时，它们可以相同或不同，用于预防细胞或器官培养物中的微生物增殖。31.如权利要求31所述的用途，用于表皮和/或皮肤模型的脓毒性标本。32.如权利要求31所述的用途，用于赚移植或毛发嫁接的脓毒性标本。全文摘要本发明涉及线状透明颤菌脂质多糖级分作为刺激皮肤抗菌肽合成试剂的应用，还涉及线状透明颤菌的含有其脂质A的特定馏分在刺激皮肤抗菌肽合成的应用。文档编号A61K8/60GK101357137SQ20081010925公开日2009年2月4日申请日期2008年3月26日优先权日2007年3月26日发明者R·马丁,Y·马赫申请人:莱雅公司