专利名称：洛伐他丁缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属缓释制药技术领域，具体涉及一种治疗高脂血症的药物组合物，特别涉及以 洛伐他丁为原料制备而成的一种洛伐他丁缓释滴丸药物。
背景技术：
洛伐他丁是土生曲霉(Aspargillustercus)的代谢产物，其化学结构类似于HMG—CoA,从而竞争性地抑制了HMG—coA还原酶，影响e， s—二烃一e—甲基戊酸的形成。同时其它一些酶，如鲨烯合成酶也被抑制，使焦磷酸法尼酯向泛醌，多萜醇和异戊基嘌呤等非固 醇类物质转化，而非固醇物质总的合成几乎不变。这样胆固醇合成减少，还可使LDL受体活 性增加，且可刺激LDL受体合成基因，增加受体数量，从而加速血中LDL的清除。因而洛伐 他丁可降低正常和高胆固醇血症动物的胆固醇水平。洛伐他丁是无活性内酯，在肝脏水解成有活性的e—羟基酸，此外还生成6—羟基衍生物及另外两种尚未确定的衍生物。口服洛伐他丁经胃肠道吸收后经肝脏首过代谢，从胆汁(83%)和尿(10%)中排泄，只 有5%以活性形式进入循环。洛伐他丁及其e—羟酸衍生物与血浆蛋白有较强的结合力。它能通过血脑屏障。洛伐他丁摄入后2—4小时可得到血浓峰值，其e—羟酸衍生物的血浆半衰期约为l — 2小时。试验表明，每日1一2次，总剂量20—80mg即可见效，4一6周效果最大。 停药4_6周后作用消矢。现市场上洛伐他丁口服剂型有片剂及胶囊剂。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、 吸收较差、服药次数多、释药不可控、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药 效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂) 等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染， 一定程度上会对工作人 员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂， 生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不 利于提高社会的总体健康水平。发明内容本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种洛伐他丁缓释滴丸制剂。本发明所涉 及的洛伐他丁缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素A及疏水性骨 架材料，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量 的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，服药次数少，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的洛伐他丁缓释滴丸成份1.原料洛伐他丁 l.l别名美降脂1. 2英文名Lovaststin 1.3分子式:C24H3605 1.4分子量:404.552. 基质亲水性骨架材料和疏水性骨架材料2.1亲水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素上述 可药用载体中的一种或两种以上的混合物；2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯上述可药用载体中的一种或 两种以上的混合物；3. 稳定剂由维生素A组成。制备方法1. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的洛伐他丁缓释滴丸由10-40%洛伐 他丁和60-90%的基质和0.5-5%稳定剂组成，基质包括40-80%亲水性骨架材料和10-30%疏水 骨架材料。2. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅 拌使之溶融，加入相应比例的洛伐他丁，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件 下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。3. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55t: 85。C。4. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或液体石蜡。5. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为2(TC 3(TC，底部的温度为-4。C l(TC。[有益效果]洛伐他丁是土生曲霉(Aspargillustercus)的代谢产物，其化学结构类似于HMG—CoA， 从而竞争性地抑制了HMG—CoA还原酶，影响e， S—二烃一e—甲基戊酸的形成。同时 其它一些酶，如鲨烯合成酶也被抑制，使焦磷酸法尼酯向泛醌，多萜醇和异戊基嘌呤等非固 醇类物质转化，而非固醇物质总的合成几乎不变。这样胆固醇合成减少，还可使LDL受体活 性增加，且可刺激LDL受体合成基因，增加受体数量，从而加速血中LDL的清除。因而洛伐 他丁可降低正常和高胆固醇血症动物的胆固醇水平。现市场上洛伐他丁口服剂型有片剂及胶 囊剂。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、 吸收较差、服药次数多、释药不可控、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药 效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂) 等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染， 一定程度上会对工作人 员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种洛伐他丁缓释滴丸制剂。本发明所涉 及的洛伐他丁缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素A及疏水性骨 架材料，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量 的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，服药次数少，生物利用度高的优点，适 宜临床和家庭使用。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述洛伐他丁缓释滴丸的制备方法作进一步说明。 第一组以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X， PEG6000 10%， PEG1500 10%，硬脂酸11 %，单硬脂酸甘油酯17%，稳定剂维生素A2X，原料洛伐他丁10%;将基质于置于加热容 器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的洛伐他丁，充分搅拌，再加入稳定剂维生素A搅 拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加 热熔融时的温度为55。C，冷凝液上部的温度为20。C，底部的温度为-4。C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为34 56%， 6小时累积释放百分率为60 81%， 10 小时累积释放百分率为75 97%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第二组以总重量100g计，称取基质PEG4000 10%， PEG6000 20%， PEG1500 30%，硬脂酸11 %，单硬脂酸甘油酯8.5%，稳定剂维生素A0.5X，原料洛伐他丁20%;将基质于置于加热 容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的洛伐他丁，充分搅拌，再加入稳定剂维生素A 搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加 热熔融时的温度为65'C，冷凝液上部的温度为30。C，底部的温度为O'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为45% 65%， 6小时累积释放百分率为73 92%， 10小时累积释放百分率为87 98%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第三组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%， PEG6000 10%, PEG1500 20%，硬脂酸10%,巴西棕桐酸7%，稳定剂维生素A3X，原料洛伐他丁40%;将基质于置于加热容器 内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的洛伐他丁，充分搅拌，再加入稳定剂维生素A搅拌 均匀后，在保温条件下，将瑢融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热 熔融时的温度为75'C，冷凝液上部的温度为2(TC，底部的温度为Ot:;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为41% 54%， 6小时累积释放百分率为62 80%， 10小时累积释放百分率为75 93%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第四组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%， PEG6000 15%， PEG10000 30%，单硬脂 酸甘油酯2%，巴西棕桐酸8%，稳定剂维生素A5X，原料洛伐他丁30%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的洛伐他丁，充分搅拌，再加入稳定剂维生 素A搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其 中，加热熔融时的温度为85t:，冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为5'C;成形后取出。 所得产品，2h累积释放百分率为37% 56%， 6h累积释放百分率为62 84%， 10h累 积释放百分率为76 96%，，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第五组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%， PEG4000 10%， PEG6000 30%，硬脂酸5%，单硬脂酸甘油酯3%，巴西棕桐酸10%，稳定剂维生素A2X，原料洛伐他丁30%;将 基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的洛伐他丁，充分搅拌，再加入 稳定剂维生素A搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷 凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65t:，冷凝液上部的温度为2(TC，底部的温度为4。C; 成形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为40% 62%， 6h累积释放百分率为67 85%， 10h累 积释放百分率为76 95%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。第六组以总重量100g计，称取基质微晶纤维素10%， PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG150020%，硬脂酸11%，单硬脂酸甘油酯7%，稳定剂维生素A2X，原料洛伐他丁10%;将基 质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的洛伐他丁，充分搅拌，再加入稳 定剂维生素A搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝 柱中，其中，加热熔融时的温度为70'C，冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为O'C;成 形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为43% 61%， 6h累积释放百分率为71 88%， 10h累 积释放百分率为82 93%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
权利要求
1. 一种治疗高脂血症的药物组合物，特别涉及以洛伐他丁为原料，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体及稳定剂按一定组分构成一起制备而成，其中1.1.所述基质由亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成；1.1.1所述亲水性骨架材料由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.1.2所述疏水性骨架材料由硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.2所述稳定剂由维生素A组成；1.3所述组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的以洛伐他丁缓释滴丸由10-40％以洛伐他丁和60-90％的基质和0.5-5％稳定剂组成，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。
2. 根据权利要求1所述以洛伐他丁缓释滴丸的制备方法，其特征在于由下述方法制备 先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的以洛伐他丁，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融 或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为55X: 85'C。
4. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或 液体石蜡。
5. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为2(TC 3(TC， 底部的温度为-4'C 10。C。
全文摘要
本发明公开了一种具有治疗高脂血症的药物组合物，特别涉及以洛伐他丁为原料制备而成的一种洛伐他丁缓释滴丸药物。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种洛伐他丁缓释滴丸制剂。本发明所涉及的洛伐他丁缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素A及疏水性骨架材料，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，服药次数少，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。
文档编号A61K31/366GK101269048SQ20081011241
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月23日 优先权日2008年5月23日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司