止嗽青果的药物制剂及其制备方法

专利名称：：止嗽青果的药物制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明是有关一种含有止嗽青果丸的全部组成和配比的药物新剂型，艮P，本发明是关于一种止嗽青果的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
：目前的止嗽青果丸(标准编号WS3-B-1897-95)为中药复方制剂，其功能主治为宣肺化痰，止咳定喘。用于风寒束肺引起的咳嗽痰盛，胸膈满闷，气促作喘，口燥咽干，是传统的原粉大蜜丸剂型。止嗽青果丸主要成分为西青果、麻黄、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、浙贝母、桑白皮、白果仁、黄芩、款冬花、冰片。方中青果清肺利咽、生津解毒；麻黄、紫苏叶宣肺解表，祛风散寒；苦杏仁、半夏、浙贝母、紫苏子、款冬花止咳化痰、温肺降逆；白果仁为化痰、止咳、平喘之要药；桑白皮、黄芩、石膏、冰片清肺热、化痰热、止咳喘；甘草调和诸药。诸药配合，用于风寒束肺引起的咳嗽痰盛，胸膈满闷，气促作喘，口燥咽干。中药大蜜丸剂的制备方法落后，生产自动化水平较低，服用量大、口味欠佳，且不可整丸吞服，吸收慢，还存在糖尿病人不宜久用等原因，极大地限制了服用人群，但是该方剂的组方合理，在国际以及国内市场的知名度很高，即使因为其他例如剂型等因素滞后于现代化的医药发展，行业内仍然保留其一席重要之地。因此，急需对该品种进行剂型改造，使其既能保持其原有疗效，又溶出速率及生物利用度较好，质量稳定，生产机械化、自动化程度高、产量大、药剂卫生易达标；服用、携带、贮藏等较方便，便于现代化生产，且服用方便的新剂型。
发明内容鉴于目前本领域的传统剂型止嗽青果丸(蜜丸)及其制备工艺存在的种种不利于患者使用和市场推广的因素，为提高传统中药止嗽青果丸的疗效，方便病人服用，经精心研究，在原剂型的基础上，经过改进工艺，本申请的发明人经过几年的实验摸索，对特定的传统处方制剂进行了大胆的创新，开发了一种既包含了传统处方的所有组成成分，又保持了原处方的原料组分的固定配比，且疗效不变，更易于被广泛施用的传统药物的止嗽青果新剂型。本发明的目的在于提供一种止嗽青果的药物制剂，该制剂既包含了传统处方的所有组成成分，又保持了原处方的原料组分的固定配比，疗效不变，溶出速率及生物利用度好于传统的蜜丸剂型，而且服用、携带、贮藏等较方便，更易于被广泛施用。本发明的目的还在于根据该药物新剂型的特点筛选并提供一种止嗽青果的药物制剂的制备方法，经过该制备方法得到的止嗽青果的药物制剂，保持了原处方的原料组分的固定配比，且疗效不变，更易于被广泛施用。本发明的预期目的和有益效果是通过以下技术方案实现的。本发明提供了一种止嗽青果的药物制剂，包括药物组分和药物辅料，以该药物制剂的重量400-500g为基准，该药物组分由以下原料组成西青果135g、麻黄45g、苦杏仁79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子169g、紫苏叶67.7g、半夏271g、浙贝母67.7g、桑白皮90g、白果仁225.6g、黄芩90g、款冬花67.7g、冰片8.1g;在该药物制剂中，麻黄、白果仁、浙贝母是其醇提取物，西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩、款冬花是水提取物，冰片是原粉。本发明所述的药物制剂为固体制剂，该固体制剂是通过采用麻黄、白果仁、浙贝母的醇提取物，西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩、款冬花的水提物以及冰片原粉制备得到的。其中，所述的苦杏仁、紫苏子、半夏、桑白皮均为经过传统炮制方法炮制后得到的中药材原料。本发明上述的药物制剂其中的药物组分可以采用以下方法得到麻黄、白果仁、浙贝母加乙醇煎煮得到煎液，回收乙醇浓缩为醇提清膏；西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩、款冬花加水煎煮得到煎液，浓缩为水提清膏；水提清膏与醇提清膏混合，喷雾干燥，制成颗粒，喷入用乙醇溶解的冰片，得到该药物组分。本发明上述的药物制剂可以采用以下方法得到麻黄、白果仁、浙贝母加乙醇煎煮得到煎液，回收乙醇浓縮为醇提清膏；西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩、款冬花加水煎煮得到煎液，浓缩为水提清膏；水提清膏与醇提清膏混合后的清膏，加入药学可接受的固体制剂的辅料该辅料包括乳糖、淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素中至少一种或其任意混合，制成颗粒，喷入用乙醇溶解的冰片，得到该药物制剂。本发明所釆用的药物组分中，苦杏仁为炮制过的苦杏仁，以苦杏仁(去皮炒)表示，紫苏子、半夏、桑白皮均为炮制过的中药材(中药材或饮片)，以紫苏子(炒)、半夏(制)、桑白皮(蜜制)表示。所述的炮制均为本领域公知的传统的炮制方法，在此不再赘述。因此，上述本发明提供的一种止嗽青果的药物制剂也可表示为，该止嗽青果的药物制剂包括药物组分和药物辅料，以该药物制剂的重量400-500g为基准，该药物组分由以下原料组成西青果135g、麻黄45g、苦杏仁(去皮炒)79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子(炒)169g、紫苏叶67.7g、半夏(制)271g、浙贝母67,7g、桑白皮(蜜制)90g、白果仁225.6g、黄芩90g、款冬花67.7g、冰片8.1g;在该药物制剂中，麻黄、白果仁、浙贝母是其醇提取物，西青果、苦杏仁(去皮炒)、石膏、甘草、紫苏子(炒)、紫苏叶、半夏(制)、桑白皮(蜜制)、黄芩、款冬花是水提取物，冰片是原粉。该药物制剂的重量400-500g是工业上制备该制剂所遵循的处方量，当该制剂为片剂的时候，该400-500g为1000片的重量，该片重可以是素片的重量，也可以是包衣后的包衣片的重量，因此以400-500g的范围来表示。本发明的上述以该药物制剂的重量为400-500g为基准，优选以400-450g为基准，在本发明的优选实施例中，更优选以该药物制剂的重量420g为基准来计算其他药物成分的含量。经过对原来的传统大蜜丸剂型改良后，本发明的止嗽青果的药物制剂优选为固体制剂，该固体制剂包括片剂、颗粒剂、散剂、水丸、蜜丸、浓縮水蜜丸、胶囊剂等制剂；不同的制剂所釆用的药物辅料有所不同，其为本领域的常识，也是本领域技术人员熟悉的常规技术，在此不再赘述。值得一提的是，本发明的上述固体制剂所涵盖的蜜丸与传统的止嗽青果丸的大蜜丸剂型不同，传统的止嗽青果丸中，所有原料均以原料粉末形式存在；而本发明的药物制剂，包括蜜丸剂型，其中，麻黄、白果仁、浙贝母是以其醇提取物的形式存在，冰片是其原粉的形式，其余十一味是以其水提取物的形式。本发明的止嗽青果的药物制剂是传统处方剂型的改良，其既能保持其原有疗效，又具有溶出速率和生物利用度较好、质量稳定的优点，而且该制剂生产机械化、自动化程度高、产量大、药剂卫生易达标，同时服用、携带、贮藏等较方便，便于现代化生产，是符合医药科技现代化要求的新剂型。在本发明的优选实施例中，提供一种止嗽青果的药物制剂，包括药物组分和药物辅料，以该药物制剂重量420g为基准，药物组分由以下原料组成西青果135g、麻黄45g、苦杏仁(去皮炒)79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子(炒)169g、紫苏叶67.7g、半夏(制)271g、浙贝母67.7g、桑白皮(蜜制)90g、白果仁225.6g、黄芩卯g、款冬花67.7g、冰片8.1g;在该药物制剂中，麻黄、白果仁、浙贝母是其醇提取物，西青果、苦杏仁(去皮炒)、石膏、甘草、紫苏子(炒)、紫苏叶、半夏(制)、桑白皮(蜜制)、黄芩、款冬花是水提取物，冰片是原粉。本发明还提供了一种止嗽青果的药物制剂的制备方法，该方法包括(1).麻黄、白果仁、浙贝母加乙醇煎煮一次以上，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，回收乙醇至无醇味，浓縮至5(TC下相对密度1.0-1.20的清膏，备用；(2).西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩和款冬花加水5-20倍量，煎煮一次以上，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，浓縮至50'C下相对密度1.0-1.20的清膏，备用；(3).冰片用乙醇溶解，备用；(4).水提清膏与醇提清膏混合，喷雾干燥，制粒，喷入用乙醇溶解的冰片。本发明的制备方法还包括在上述步骤(4)的水提清膏与醇提清膏混合后的清膏中加入药学可接受的固体制剂的辅料，制成颗粒，喷入用乙醇溶解的冰片。上述制备方法制得的药物制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、水丸、水蜜丸和浓縮水蜜丸。在本发明的优选实施例中，提供一种上述配方的制剂的制备方法，包括1.麻黄、白果仁、浙贝母加乙醇煎煮一次以上，一般为三次，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度为1.0-1.20(50°C)的清膏，备用；2.其余十一味除冰片外，加水5-20(优选10倍量)倍量，煎煮一次以上，—般为三次，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，浓縮至50。C下相对密度为1.0-1.20的清膏，备用；3.水提清膏与醇提清膏混合，喷雾干燥，制成颗粒，喷入用乙醇(优选无水乙醇)溶解的冰片，即可得到药物组分；或者，混合后的清膏加入药学可接受的固体制剂的辅料例如乳糖、淀粉、糖粉、微晶纤维素、糊精、微粉硅胶中至少一种或其任意混合，制成颗粒，喷入用乙醇(优选无水乙醇)溶解的冰片，也可以再通过常规的制剂工艺处理，即可得到本发明的止嗽青果的药物制剂。本发明所述的"倍量"指的均是重量倍数，乙醇的浓度％均为质量浓度％。上述制法制得的药物制剂因工艺以及药理学因素，本发明特指药剂学意义上的固体制剂。在本发明的优选实施例中，所述的止嗽青果的药物制剂优选片剂、颗粒剂、胶囊剂、水丸、水蜜丸以及浓缩水蜜丸。以下述处方为例，苦杏仁(去皮炒)、紫苏子(炒)、半夏(制)、桑白皮(蜜制)是指经过炮制得到的苦杏仁、紫苏子、半夏、桑白皮，均是指炮制后的本发明的原料，依次为去掉种仁皮后炒制的炮制方法得到的苦杏仁、炒制的炮制方法得到的紫苏子(紫苏籽)、按照规定的方法炮制得到的半夏和蜂蜜拌药材炒制的炮制方法得到的桑白皮。该炮制方法均是本领域技术人员的公知技术，在此不再赘述。本发明的止嗽青果的药物制剂最优选为片剂，以下以片剂为例。处方西青果135g、麻黄45g、苦杏仁(去皮炒)79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子(炒)169g、紫苏叶67.7g、半夏(制)271g、浙贝母67.7g、桑白皮(蜜制)90g、白果仁225.6g、黄芩90g、款冬花67.7g和冰片8.1g。制法以上麻黄、白果仁、浙贝母三味，加50°/。乙醇8倍量，煎煮三次，每次一小时，合并煎液，滤过，减压回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度为1.20(50。C)的清膏，备用；其余十一味除冰片外，加水10倍量，煎煮三次，每次一小时，合并煎液，滤过，浓縮至相对密度为1.20(50°C)的清膏；加入上述醇提清膏，喷雾干燥，加入乳糖适量制成颗粒，喷入用无水乙醇溶解的冰片，压制成1000片。该片剂为素片。为了特殊需要，更优选将上述片剂(素片)包薄膜衣。为了临床使用的便利和需要，片剂的规格是每片重0.250.75g，例如0.4g、0.5g等。在本发明的优选实施例中，片剂的规格是每片重0.42g。性状本发明的上述处方和制法得到的产品为片剂(素片)或为薄膜衣片，素片或薄膜衣片除去包衣后显棕色，味苦，微酸、涩。功能与主治宣肺化痰，止咳定喘。用于风寒束肺引起的咳嗽痰盛、胸膈满闷、气促作喘、口燥咽干。用法与用量口服，一次2片，一日2次。本发明的上述制备方法是发明人经过大量的实验筛选，在众多繁杂的实验数据中逐一排查最终得到的最优化的工艺。以下是本发明的工艺优选的试验方法、数据及结论的节选。剂型选择依据止嗽青果丸收载于部颁标准十册27页。原是丸剂，存在保存、服用、携带不便等不足。片剂、颗粒剂、胶囊剂、水丸、水蜜丸等经过药物原料或者部分中药原料提取物的形式制成的固体制剂能提高药物吸收，且较全部原粉入药的丸剂而言更便于携带，利于保存，计量准确，质量稳定，因此选择了固体药物制剂，特指经过药物原料或者部分中药原料提取物的形式制成的固体剂型例如片剂剂型。工艺制定依据本方由14味药组成。方中青果泻火利咽以止嗽，白果敛肺化痰而平喘，麻黄宣肺散邪以定喘，三药共为君药，使清中有宣，散中有收，既可清金宣肺，止咳平喘，又无耗伤肺气之弊；桑白皮、款冬花、半夏、浙贝母、杏仁、苏子降气平喘，祛痰止咳，共为臣药；黄芩、石膏、紫苏叶、冰片清热润肺利咽，为佐药；甘草调和诸药而为使。诸药合用，使肺气宣，痰热清，外邪解，则咳喘痰多等症自平。根据对上述成份的分析，并参考该方在临床应用的制法系全部水煎，所以采用将麻黄、白果仁、浙贝母用乙醇提取，其余药味除冰片外水提取，喷雾干燥。经三批中试样品的制备验证和药效学研究，证明该工艺是合理可行的。水提取条件的优选试验以干膏得率*黄芩苷含量为考察指标，对加水量，提取时间，提取次数用均匀设计进行探讨，结果表明，提取1次以上，5倍加水量以上、0.5小时以上指标成分即可较好溶出；提取次数在4次以内、加水量在20倍、提取时间在1.5小时即可提取完全。因此水提部分优选条件为提取l次以上，每次0.51.5小时。再进一步以正交试验进行了探讨，因素和水平按随机法排序。干膏得率的测定按工艺要求，提取液浓缩至相对密度为1.30-1.35(6(TC热测)，经真空干燥后得干膏，计算得干膏量。正交试验结果的方差分析以干膏得量*黄芩苷含量为指标的方差分析。结果分析-以干膏得量黄芩苷含量为考察指标，方差分析结果表明加水量的因素显著，而且均以10倍量为优；其余因素均无显著性，水平可自由选择，考虑生产能耗、成本等因素，水提部分最优选条件为加水10倍量，煎煮三次，每次一小时。三批数据验证按处方量称取十味药材共6573g，加水10倍量，煎煮三次，每次1.5小时；合并煎液，滤过，浓縮得稠膏，减压干燥，得干膏。测干膏中黄芩苷含量。重复三次。结果见表l。表l出膏量及黄芩苷总量表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>三批试验结果表明，优选的提取条件的干膏得量和黄芩苷含量均达到了较好的水平，因此，上述的工艺条件稳定、可靠。醇提取条件的优选-为优选最佳乙醇提取条件，本试验以干膏得率和麻黄碱含量为考察指标，对乙醇浓度、加溶剂量，提取时间，提取次数用试验进行探讨，结果表明，采用30%95°/。含量乙醇，提取1次以上，4倍乙醇加量以上、0.5小时以上指标成分即可较好溶出；提取次数在3次以内、加乙醇量在12倍、提取时间在1.5小时即可提取完全。因此乙醇提部分优选条件为提取13次，每次0.51.5小时，加乙醇量为412倍。再进一步用正交试验进行了探讨。正交试验结果的方差分析以干膏得量*盐酸麻黄碱含量为指标，结果表明乙醇加量和浓度的因素显著，尤其是乙醇的量最为显著，以8倍量和50。/。wt的条件为优；其余因素均无显著性，其水平可自由选择，考虑生产能耗、成本等因素，因此水提部分优选条件为加50Q/。wt醇8倍量。数据验证按处方量称取三味药材共2160g，加50%乙醇8倍量，煎煮三次，每次1.5小时；合并煎液，滤过，减压回收乙醇，浓缩得稠膏，减压干燥，得干膏。测干膏中盐酸麻黄碱含量。重复三次。结果见表2。表2出膏量及盐酸麻黄碱总量表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>试验结果表明，优选的提取条件的干膏得量和盐酸麻黄碱含量均达到了较好的水平，因此，上述的工艺条件稳定、可靠。干燥方法与制粒工艺的研究-喷雾干燥参数选择由于鼓风干燥加热时间长，温度不易控制，易使鞣质、多糖类成分变性，'故实际生产中釆用喷雾干燥。仪器设备OPD—8型喷雾干燥机(上海大川原干燥设备有限公司)此机是小型试验机。由于离心式喷头转速50Hz、进风温度16(TC、出风温度8(TC、旋风分离器压差75Kpa、这些参数是厂家根据中药提取物性质推荐的数值，故未作考察。现考察进液速度、药液相对密度对喷出物料的干燥程度、均匀度及干燥时间影响。具体操作按处方比例称取麻黄、白果仁、浙贝母三味，加50%乙醇8倍量，煎煮三次，每次一小时，合并煎液，滤过，减压回收乙醇至无醇味，备用；其余十一味除冰片外，加水10倍量，煎煮三次，每次一小时，合并煎液，滤过，分别减压浓縮至相对密度1.101.15、1.151.20、1.201.25(50。C)的清膏，分别合并后，分成三等份，后分别喷雾干燥，结果见表3。表3喷雾干燥表相对密度(5(TC)进液蠕动泵速度(rpm)1.101.1510U5101.15151.20151.2015~1.20201.25201.258101281012810喷出物料干燥、均匀，但时间长。喷出物料干燥、均匀，但时间长。喷出物料，稍有不均匀。喷出物料干燥、均匀，时间长。喷出物料干燥、均匀，时间适中。喷出物料稍有粘壁。进料速度极慢，有粘壁。进料速度慢，喷出物非雾状，粘喷头。故选择相对密度1.151.20(5(TC)的清膏，进液蠕动泵速度10rpm。颗粒成型工艺的优选干膏粉与辅料混合均匀后，过筛，制粒。通常采用乙醇为粘合剂，现对用量、浓度进行考察。1、粘合剂乙醇浓度对颗粒成型影响取500g混合膏粉3份，分别加入卯％、85°/。、80°/。乙醇100ml制粒，结果见下表4。表4乙醇浓度表乙醇浓度(％)908580制成颗粒松散，易碎。制成颗粒成型好，流动性好。制粒时，有小硬颗粒，制成颗粒色泽不均匀,故选择85°/。乙醇为粘合剂成型较好。2、粘合剂乙醇用量对颗粒成型影响具体提取方法操作同喷雾干燥，选择相对密度为1.18(50'C)，蠕动泵速度10rpm，得干膏2.97kg，加乳糖1.92kg，共计4.89kg。取500g混合膏粉3份，分别加入85%乙醇50、100、150ml制粒，结果见下表5。表5乙醇用量表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由于空气湿度直接影响膏粉含水量，不同季节空气相对湿度变化较大，故选择膏粉重1520%粘合剂用量适宜。3、为保证成品质量，在制剂过程中，需对颗粒进行质控，测定了休止角、堆密度。(l)休止角的测定采用漏斗法测定制粒后的颗粒休止角，固定漏斗法，将3个漏斗串联并固定于水平位置的坐标纸上适宜的高度(3cm)处，小心的将颗粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗上，直到最下面形成的颗粒圆锥体尖端接触到最下面漏斗为止，测出圆锥体底部的直径，计算休止角(a)，a=arCtg2h/D(h为漏斗底部尖端至水平的高度，D为圆锥底部的直径)重复3次，取其平均值，见下表6。表6休止角的测定<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>结论三批样品休止角相近，且均小于40度，说明样品具有较好的流动性。(2)堆密度的测定将样品颗粒均匀流入100ml的量筒中，每隔2秒钟把量筒从2.5厘米高处垂击在硬木表面上，共击3次，称重，将样品重量除以样品体积即得。重复3次，取其平均值，见下表7。表7堆密度的测定颗粒批号堆密度(g/ml)123平均值10.67180.66290.66520.666620.68320.66240.67310.6729530.66190.67080.66870.6671原剂型每100g粉末加炼蜜110120g制成大蜜丸，每丸重3g。口服，一次2丸，一日2次。大蜜丸每服生药量为2.728g。本发明以片剂为例每服二片，相当于2.728g生药，1000片相当1364g生药。根据实验过程中的经验，大生产时出膏量可能稍有降低，可加少量乳糖补足片重。取已制好的颗粒，加入少量硬脂酸镁，混匀。置压片机上料斗中，调节填充量使片重达到0.42g;调节压力，使所出素片达到包衣要求硬度，压力2吨时，片剂达到硬度要求，待稳定后，再逐步提高压片机速度。以上三批颗粒分别压片，加入少量硬脂酸镁。混匀；结果见下表8。表8三批压片结果批数123外观表面光无破碎表面光无破碎表面光无破碎硬度11.1311.3711.24脆碎度<0.9%<0.9%<0.9%平均片重(g)0.420.420.42片重差异(55%)合格合格合格崩解时限(分钟)182220从三批压片结果来看，以上性状的颗粒压出的素片符合包衣用片的要求。通过放大到处方10倍量，采用中试设备进行提取、干燥、制粒、压片、包衣出膏量、成品量、盐酸麻黄碱转移率稳定，表明工艺合理。对止嗽青果片三批中试样品按照修订后的质量标准检验，均符合规定。按"中药新药质量稳定性研究的技术要求"的规定，我们对止嗽青果片模拟市场销售用包装，在374(TC和相对湿度75%保存条件下进行加速稳定性考察；同时室温条件自然存放，进行稳定性考察。按照止嗽青果片研究用质量标准规定检测项目和方法，对其性状、鉴别、检査(重量差异、溶散时限、微生物限度)、含量测定项进行初步稳定性及加速稳定性考察3个月，检测结果表明，本品各项检测指标与"O月"比较，均未见明显变化，表明该制剂在所试条件与选定的包装条件下质量稳定。本研究完善了工艺参数，在原有质量标准的基础之上，增加了鉴别及含量测定，考察了药品稳定性，从而增加了药品质量的可控性。为证实其疗效，发明人将止嗽青果片与原剂型比较进行了药效学研究。咳嗽和喘证是临床最常见的病症，多见于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺部感染、肺炎等多种呼吸系统疾病的发展过程中。其症状表现常以咳、痰、喘交织出现；其病因则多种多样，既有内在痰湿壅盛，又有外感风寒诸邪，而产生不同的症候反应。现代药理研究表明，麻黄中含有的麻黄碱及伪麻黄碱等有效成分，对支气管平滑肌有明显的松弛作用，且作用持久，并可阻止过敏介质的释放。生石膏具有退热作用。半夏对咳嗽中枢有镇静作用，可解除支气管痉挛，并使支气管分泌物减少而有镇咳祛痰作用，杏仁中的苦杏仁油对球菌有抑制作用，黄芩含有黄芩苷和黄芩素，有抗炎和抑菌作用。针对止嗽青果丸原剂型的主要适应症，本研究药效学试验设计参照了中药新药研究指南，并根据其病因病机及病症特点，采用小鼠急性耳肿胀、小鼠化痰、小鼠咳嗽及豚鼠咳嗽等模型来观察止嗽青果片.在抗炎、祛痰、止咳、平喘及抑菌等方面的作用，并与原剂型止嗽青果丸进行比较。止嗽青果丸的临床用量为5.7g生药/日(相当于12g丸)；止嗽青果片拟临床用量与前者相同，5.7g生药/曰。1、止嗽青果片对二甲苯所致小鼠急性耳肿胀的影响将0.04ml二甲苯涂于各组小鼠右耳两侧，致炎20min后造成小鼠耳肿胀模型。灌胃给予止嗽青果片，观察该药对模型小鼠耳片肿胀程度的抑制作用。结果表明该药可明显抑制二甲苯所致的小鼠急性耳肿胀，与模型组相比有显著性差异。提示止嗽青果片对二甲苯所致的小鼠急性耳肿胀有明显的抑制作用，强度与止嗽青果丸相似。2、止嗽青果片对大鼠胸膜炎模型血管通透性的影响采用1。/。角叉菜胶按0.2ml/100g的剂量注入大鼠右胸膜腔内造成大鼠胸膜炎模型。灌胃给予止嗽青果片，通过显微镜下计数白细胞数量为指标来观察该药对角叉菜胶所至大鼠胸膜炎血管通透性的抑制效果。结果表明与正常对照组相比，模型组大鼠胸腔积液的白细胞数目明显增多，炎症程度显著(pO.01);青果丸组大鼠胸腔积液的白细胞数目明显低于模型组(p<0.05)，青果片各剂量组大鼠胸腔积液的白细胞数目与模型组相比均无显著性差异(P>0.05)，青果丸与青果片各剂量组大鼠胸腔积液的白细胞数相比均无统计学差异(P>0.05)，提示青果丸能抑制角叉菜胶所致大鼠胸膜炎，减少其胸腔白细胞游走数目，在抑制大鼠胸膜炎血管通透性方面，青果丸与青果片强度差异不明显。3、止嗽青果片对小鼠腹膜炎模型血管通透性的影响小鼠尾静脉注射0.5n/。伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10g后，随即腹腔注射0.6%HAC0.1ml/10g，造成小鼠腹膜炎模型。20min后脱颈处死小鼠用紫外可见分光光度计，于人590nm处测各组小鼠腹腔洗出液的吸光度(A)。结果与对照组相比，模型组小鼠腹腔洗出液伊文思兰的浓度明显增加(pO.01);青果片0，95g生药/kg组、青果片1.9g生药/kg组和青果丸组中，小鼠腹腔洗出液伊文思兰的浓度明显低于模型组(尸O.01);青果片0.48g生药/kg组小鼠腹腔洗出液伊文思兰的浓度与模型组相比差异明显(尸<0.05);青果丸0.95g生药/kg组与青果片各剂量组比较，其小鼠腹腔洗出液伊文思兰的浓度均无显著性差异(p>0.05)，提示青果片与青果丸对醋酸所致大鼠腹膜炎的血管通透性均有抑制作用，强度相似。4、止嗽青果片对小鼠支气管酚红排出量的影响腹腔注射5°/。酚红溶液0.1ml/10g体重，30min后断颈处死小鼠,剥离气管周围组织,剪下甲状软骨至气管分枝处的一段气管,立即放入盛有2ml生理盐水的试管中，加入O.lml氢氧化钠溶液，以紫外分光光度计，波长546nm测定吸光度。根据酚红标准曲线计算酚红含量。结果显示与正常对照组相比，氯化铵阳性对照组、青果片1.9g/kg组和青果丸组小鼠气管排泌物中的酚红含量明显增多(p<0.01);中药阳性对照桂龙咳喘宁组中小鼠气管排泌物的酚红含量也有增多(pO.05);青果丸与青果片0.95g/kg等剂量组比较无显著性差异(p〉0.05)，青果丸与青果片对小鼠支气管酚红排出量上，祛痰作用强度相当。5、止嗽青果片对氨水所致小鼠咳嗽反应的影响将各组小鼠交替放入氨水预先饱和的密闭盒内，用超声雾化器持续喷雾1520s，每次3只，造成咳嗽模型。然后把小鼠迅速移置盒外，立即进行观察，记录各小鼠的咳嗽潜伏期及4min内咳嗽次数。结果显示，青果片1.9g/kg组、0.95g/kg组和青果丸组均能明显延长氨水所引发的小鼠咳嗽的潜伏期，与模型组相比有极显著性差异(pO.01);青果片0.48g/kg剂量组同样能够延长其咳嗽的潜伏期，与模型组相比有显著性差异(p<0.05);青果丸组和青果片1.9g/kg组对氨水所引发的小鼠咳嗽均有明显的抑制作用，可明显减少其咳嗽次数，与模型组相比均有极显著性差异(p<0.01);青果片0.95g/kg组和0.48g/kg组对氨水所引发的小鼠咳嗽同样有一定的抑制作用，与模型组相比咳嗽次数明显减少，(p<0.05)，将青果丸组与青果片各剂量组比较发现，在延长氨水所引发的小鼠咳嗽的潜伏期上，青果丸与青果片1.9g/kg组有极显著性差异(pO.Ol)，与同剂量青果片0.95g/kg组则无统计学差异(p>0.05);在减少氨水所引发的小鼠咳嗽次数上，青果丸与青果片各剂量组均无统计学差异(p>0.05)，提示对氨水所致小鼠咳嗽反应的抑制作用上，青果丸与等剂量的青果片强度相当。6、止嗽青果片对枸橼酸所致豚鼠咳嗽反应的影响各组豚鼠交叉放入17.5%的枸橼酸预先饱和的密闭盒内，用超声雾化器持续喷雾1.5min后停止，造成咳嗽模型。然后把豚鼠迅速移置盒外，立即观察记录豚鼠的咳嗽潜伏期和5min内的咳嗽次数。结果显示，阳性对照美敏伪麻组能明显减少枸橼酸所引发的豚鼠咳嗽次数，并且能延长其咳嗽潜伏期，与模型组相比均有极显著性差异(p<0.01);阳性对照药美敏伪麻组能明显减少枸橼酸所引发的豚鼠咳嗽次数，并且能延长其咳嗽潜伏期，与模型组相比均有极显著性差异(p<0.01);青果片各剂量组与青果丸组对豚鼠咳嗽模型均有显著的抑制作用，能明显减少枸橼酸所引发的豚鼠咳嗽次数，与模型组相比均有极显著性差异(pO.01);同时青果丸组与青果片各剂量组比较，均无统计学差异(pX).05)，提示二者在抑制枸橼酸所引发的豚鼠咳嗽反应上，强度相似。7、止嗽青果片对组胺和乙酰胆碱诱发豚鼠哮喘的影响各组豚鼠交叉放入0.1%组胺和2%氯化乙酰胆碱等量混合液预先饱和的密闭盒内，用超声雾化器持续喷雾10s，在盒内继续停留20s，将豚鼠取出，观察记录豚鼠出现喘息性抽搐的潜伏期。结果显示，青果片0.95g/kg组能明显延长组胺和乙酰胆碱所引发的豚鼠哮喘跌倒的潜伏期，与模型组相比均有极显著性差异(p<0.01);青果丸组对豚鼠跌倒的潜伏期有一定得延长作用，与模型组相比差异显著(p<0.05);青果丸与青果片各剂量组相比均无统计学差异(p〉0.05)，提示二者均可延长组胺和乙酰胆碱所引发的豚鼠哮喘跌倒的潜伏期，强度相当。8、止嗽青果片对呼吸道相关致病菌的抑制作用用液体微量稀释法测定止嗽青果片对4种16株常见致病菌的抑制作用。结果显示，止嗽青果片对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎球菌、肺炎杆菌均有抑制作用，抑制率均为93.75%，半数最小抑菌浓度(MICs。)为14.31mg/ml。止嗽青果丸的抑制率为100%，MICso为11.06mg/ml,提示二者均可抑制呼吸道常见致病菌，且止嗽青果丸的抑菌效果略大于止嗽青果片。止嗽青果片体内药效学研究结果表明，该药可显著抑制二甲苯所致的小鼠急性耳肿胀；对角叉菜胶所至大鼠胸膜炎血管的通透性有一定的抑制作用，可减少大鼠胸腔积液的白细胞数；同时对醋酸所致大鼠腹膜炎血管通透性有明显抑制作用，可显著降低小鼠腹膜炎模型腹腔洗出液中的伊文思兰浓度，表明其具有明显的抗炎作用；与正常对照组相比，可明显促进小鼠气管的酚红排泌量，表明其化痰作用明显；灌胃给予小鼠青果片后，可明显延长氨水所引发的小鼠咳嗽的潜伏期，并减少其咳嗽次数，表明其具有明显镇咳作用；同时豚鼠灌服后，同样能够抑制其对枸橼酸所引发的咳嗽反应，减少咳嗽次数；对由组胺和氯化乙酰胆碱所引发的豚鼠喘息，有显著的抑制作用，能明显延长其哮喘跌倒的潜伏期，表明具有明显平喘作用。在以上实验中，青果丸与等剂量的青果片作用差异不明显，二者对抗炎、化痰和止咳平喘的作用强度相当。体外实验中，青果片与青果丸均可明显抑制呼吸道常见相关致病菌，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎球菌、肺炎杆菌的MICso分别为14.31mg/ml和11.06mg/ml，其抑菌效果均优于中药对照药桂龙咳喘宁，二者对常见呼吸道相关致病菌均有明显抑制作用，且止嗽青果丸的抑菌效果略大于止嗽青果片。众所周知，90%以上的呼吸道感染性疾病是由病毒引起。病毒感染后又容易继发细菌感染而加重病情发展，甚至导致死亡[13]。已知乙型溶血链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、绿脓假单胞菌、大肠埃希菌是呼吸道感染中比较常见的细菌[14]。我们选用临床上常见的肺炎致病茵包括0+(金黄色葡萄球菌、肺炎球菌)和G—(绿脓杆菌、肺炎杆菌)来测定止嗽青果片与止嗽青果丸的抑菌作用，并综合比较二者的效果，发现止嗽青果片对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎球菌、肺炎杆菌均有抑制作用，该药对16株菌种的总抑制率为93.75%，MIC50浓度为14.31mg生药/ml，止嗽青果丸的总抑制率为100°/。，MIC5Q浓度为11.06mg生药/ml。从结果上来看，止嗽青果片与止嗽青果丸对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、绿脓杆菌和肺炎杆菌均有抑制作用，止嗽青果丸抑菌效果略优于止嗽青果片。综上所述，药效学试验结果表明止嗽青果片对急性炎症动物模型的小鼠耳肿胀有明显的抑制作用，对角叉菜胶所致大鼠胸膜炎血管通透性具有一定的抑制作用，对醋酸所致大鼠腹膜炎的血管通透性有明显的抑制作用。此外，该药还对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎球菌、肺炎杆菌等呼吸道相关致病菌均有明显的抑制作用。由此可见，止嗽青果片对于不同类型的炎症动物模型均有比较明显的抗炎、消肿、抑制炎性渗出等作用，可以用于急慢性上呼吸道感染等炎症性呼吸系统疾病的治疗中。另外，止嗽青果片还对小鼠气管酚红排出量具有明显的促进作用，表现出比较明显的祛痰效果；同时，该药还能够延长氨水所引发的小鼠咳嗽的潜伏期，明显减少咳嗽次数，对小鼠咳嗽具有明显的抑制作用；最后，止嗽青果片还能明显延长组胺和乙酰胆碱所引发的豚鼠哮喘跌倒的潜伏期。由此证明，止嗽青果片具有明显的止咳、化痰、平喘作用，对于呼吸系统疾病过程中出现的咳、痰、喘等病症具有明显的治疗效果。因此，止嗽青果片可用于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺部感染、肺炎等多种呼吸系统疾病的发展过程中所出现的咳嗽、咳痰、气喘等病症中。止嗽青果片与原剂型止嗽青果丸具有同等作用效果，甚至在1/2临床用量时也表现出比较明显的作用效果。具体实施例方式以下结合实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。实施例l:止嗽青果片处方西青果135g、麻黄45g、苦杏仁(去皮炒)79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子(炒)169g、紫苏叶67.7g、半夏(制)271g、浙贝母67.7g、桑白皮(蜜制)90g、白果仁225.6g、黄芩90g、款冬花67.7g和冰片8.1g。制法以上麻黄、白果仁、浙贝母三味，加50%乙醇8倍量，煎煮三次，每次一小时，合并煎液，滤过，减压回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度为1.20(50°C)的清膏，备用；其余十一味除冰片外，加水10倍量，煎煮三次，每次一小时，合并煎液，滤过，浓縮至相对密度为1.20(5(TC)的清膏；加入上述醇提清膏，喷雾干燥，加入乳糖适量制成颗粒，喷入用无水乙醇溶解的冰片，压制成1000片，薄膜包衣，即得。实施例2:止嗽青果颗粒处方西青果135g、麻黄45g、苦杏仁(去皮炒)79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子(炒)169g、紫苏叶67.7g、半夏(制)271g、浙贝母67.7g、桑白皮(蜜制)卯g、白果仁225.6g、黄芩90g、款冬花67.7g和冰片8.1g。制法以上麻黄、白果仁、浙贝母三味，加70%乙醇10倍量，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，减压回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度为1.20(50°C)的清膏，备用；其余十一味除冰片外，加水12倍量，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，浓縮至相对密度为1.20(50°C)的清膏；加入上述醇提清膏，喷雾干燥，加入糖粉适量制成颗粒，喷入用无水乙醇溶解的冰片，即得。实施例3:止嗽青果胶囊处方西青果135g、麻黄45g、苦杏仁(去皮炒)79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子(炒)169g、紫苏叶67.7g、半夏(制)271g、浙贝母67.7g、桑白皮(蜜制)90g、白果仁225.6g、黄芩90g、款冬花67.7g和冰片8.1g。制法以上麻黄、白果仁、浙贝母三味，加50%乙醇10倍量，煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，减压回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度为1.20(50°C)的清膏，备用；其余十一味除冰片外，加水8倍量，煎煮三次，每次一小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.20(50'C)的清膏；加入上述醇提清膏，喷雾干燥，加入糊精适量制成颗粒，喷入用无水乙醇溶解的冰片，装胶囊，即得。实施例4:止嗽青果丸处方西青果135g、麻黄45g、苦杏仁(去皮炒)79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子(炒)169g、紫苏叶67.7g、半夏(制)271g、浙贝母67.7g、桑白皮(蜜制)卯g、白果仁225.6g、黄芩90g、款冬花67.7g和冰片8.1g。制法以上麻黄、白果仁、浙贝母三味，加75%乙醇6倍量，煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，减压回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度为1.20(50°C)的清膏，备用；其余十一味除冰片外，加水10倍量，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，浓縮至相对密度为1.20(5(TC)的清膏；加入上述醇提清膏，喷雾干燥，加入炼蜜适量制成水蜜丸，包薄膜包衣，即得。实施例5:止嗽青果丸处方西青果135g、麻黄45g、苦杏仁(去皮炒)79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子(炒)169g、紫苏叶67.7g、半夏(制)271g、浙贝母67.7g、桑白皮(蜜制)90g、白果仁225.6g、黄芩90g、款冬花67.7g和冰片8.1g。制法以上麻黄、白果仁、浙贝母三味，加50%乙醇10倍量，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，减压回收乙醇至无醇味，浓縮至相对密度为1.20(50°C)的清膏，备用；其余十一味除冰片外，加水12倍量，煎煮二次，每次一小时，合并煎液，滤过，浓縮至相对密度为1.20(50°C)的清膏；加入上述醇提清膏，喷雾干燥，加入微晶纤维素、淀粉适量，制成水丸，包薄膜包衣，即得。权利要求1.一种止嗽青果的药物制剂，包括药物组分和药物辅料，以药物制剂的重量400-500g为基准，该药物组分由以下原料组成西青果135g、麻黄45g、苦杏仁79g、石膏22.6g、甘草29.3g、紫苏子169g、紫苏叶67.7g、半夏271g、浙贝母67.7g、桑白皮90g、白果仁225.6g、黄芩90g、款冬花67.7g、冰片8.1g；在该药物制剂中，麻黄、白果仁、浙贝母是其醇提取物，西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩、款冬花是水提取物，冰片是原粉。2.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述的药物制剂为固体制剂，是通过采用麻黄、白果仁、浙贝母的醇提取物，西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩、款冬花的水提物以及冰片原粉制备得到的。3.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述的苦杏仁、紫苏子、半夏、桑白皮均为经过炮制得到的中药材原料。4.如权利要求l所述的药物制剂，其中，所述的药物组分采用以下方法得到麻黄、白果仁、浙贝母加乙醇煎煮得到煎液，回收乙醇浓缩为醇提清膏；西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩、款冬花加水煎煮得到煎液，浓縮为水提清膏；水提清膏与醇提清膏混合，喷雾干燥，制成颗粒，喷入用乙醇溶解的冰片，得到该药物组分。5.如权利要求l所述的药物制剂，其中，所述的药物制剂采用以下方法得到麻黄、白果仁、浙贝母加乙醇煎煮得到煎液，回收乙醇浓缩为醇提清膏；西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩、款冬花加水煎煮得到煎液，浓縮为水提清膏；水提清膏与醇提清膏混合后的清膏，加入药学可接受的固体制剂的辅料该辅料包括乳糖、淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素中至少一种或其任意混合，制成颗粒，喷入用乙醇溶解的冰片，得到该药物制剂。6.权利要求1所述的止嗽青果的药物制剂的制备方法，其中，该方法包括(1).麻黄、白果仁、浙贝母加乙醇煎煮一次以上，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，回收乙醇至无醇味，浓縮至50。C下相对密度1.0-1.20的清膏，备用；(2).西青果、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、桑白皮、黄芩和款冬花加水5-20倍量，煎煮一次以上，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，浓縮至5(TC下相对密度1.0-1.20的清膏，备用；(3).冰片用乙醇溶解，备用；(4).水提清膏与醇提清膏混合，喷雾干燥，制成颗粒，喷入用乙醇溶解的冰片。7.如权利要求6所述的制备方法，其中，该制备方法包括在步骤(4)所述的水提清膏与醇提清膏混合后的清膏中加入药学可接受的固体制剂的辅料，制成颗粒，喷入用乙醇溶解的冰片。8.如权利要求7所述的制备方法，其中，该制备方法制得的药物制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、水丸、水蜜丸和浓縮水蜜丸。全文摘要本发明提供了一种止嗽青果的药物制剂，包括药物组分和药物辅料，药物组分由以下重量份的原料组成西青果、麻黄、苦杏仁、石膏、甘草、紫苏子、紫苏叶、半夏、浙贝母、桑白皮、白果仁、黄芩、款冬花、冰片；该制剂既包含了传统处方的所有组成成分，又保持了原处方的原料组分的固定配比，疗效不变，溶出速率及生物利用度好于传统的蜜丸剂型，而且服用、携带、贮藏等较方便，更易于被广泛施用。文档编号A61K9/20GK101411812SQ20081022724公开日2009年4月22日申请日期2008年11月25日优先权日2008年11月25日发明者海王,范国强,俊贾申请人:北京同仁堂股份有限公司