专利名称：一种药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药制药技术领域，具体涉及一种药物组合物。
背景技术：
随着人们生活水平的提高，饮食营养的改善，嗜食肥甘厚味，醇酒琼浆，营养过剩， 体态肥胖，以及糖尿病、慢性肝炎等调治不当，或长期服用损肝药物，导致脂肪代谢紊乱，脂 肪肝患者日益增多。近年流行病学调查发现，长期嗜酒，每天饮酒超过100毫升、10年以上 者，脂肪肝发生率为90% ;肥胖者体重超过标准体重20%者脂肪肝发生率为30-40% ;超过 30%者发生率为50% ;超过50%者几乎均有脂肪肝。形体肥胖又嗜酒者，脂肪肝发生率更 高。中老年糖尿病患者中，脂肪肝发生率为50-60%。由此可见，脂肪肝有很高的患病率。 患脂肪肝以后，轻者无不适表现，能在B型超声检查时发现。重者多有肝区疼痛，食欲不振， 恶心呕吐，脘腹痞满，大便不调，神疲体倦，肝脏肿大，肝功能异常等症征。某些患者(如酒 精性脂肪肝)医治不当可发展为肝硬化。 目前治疗肝病尤其针对乙型肝炎的中西药剂较多，尚无理想的抗脂肪肝药品。虽 有些降血脂药，但疗效并不令人满意。
发明内容
脂肪肝为现代医学病名，应相当于中医学中的"胁痛"、"痞证"、"积聚"、"症瘕"等 病范畴，主要由气机不畅，湿浊积聚所致。《内经.五变篇》曰"肠胃之间，寒温不次，邪气稍 至，蓄积留止，大聚乃起。"《诸病源侯论》曰"症瘕者，皆由寒温不调，饮食不化，与脏气相 搏所生也。"祖国医学认为，"肝主疏泄"。肝的疏泄功能既可调畅气机，又可促进脾胃运化输 布水谷精微，所谓"土得木则达"。长期嗜食肥甘醇酒，酒湿伤肝，酒毒湿热郁滞肝胆，致肝胆 疏泄异常，气机不畅。肝胆湿热不去，影响脾胃运化，所谓"肝旺乘土"、"木郁土壅"。脾运不 健，水湿不行；湿浊脂膏瘀滞，致发本病。所以脂肪肝的基本病机在于肝胆湿热，脾虚湿困。 在临床上见到的脂肪肝患者，又多表现为两胁胀痛、大便粘滞不爽、脘腹痞满、神疲体倦、口 干口苦、舌苔黄厚腻等肝胆湿热，脾虚湿困之症状。针对脂肪肝的基本病机，在广泛研究中 医古典文献和现代诸多学者的研究成果基础上，我们以《伤寒论》"茵陈蒿汤"为处方依据， 宗"肝病实脾"之法，结合省级医院肝病专家经多年临床实践经验，拟定了本发明药物组合 物。 本发明以龙胆草清利肝胆湿热为君，以虎杖、茵陈为臣，加强龙胆草清肝利胆湿热 之功效。"肝旺乘土"，肝胆湿热不去，影响脾胃运化升降功能，故以白术、藿香、陈皮、泽泻健 脾、醒脾、化湿，取"见肝之病必先实脾"之意。山楂酸甘，既能和胃化滞、消除油腻积滞，又 能活血散瘀，五药共为佐。郁金行气散郁，调理气机，又能引药入肝，以为使。本方君臣佐使 有序，配伍严谨，共奏清肝利胆、健脾化湿之功。湿热去，则疏泄畅，瘀滞消；脾胃健，则运化 强，湿自化。对于脂肪肝出现的肝脏肿大、肝功异常、神疲体倦、脘腹痞满、两胁胀痛、食欲不 振、恶心呕吐、大便不调等症，必能起到治疗康复作用。
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本发明通过以下技术方案实施。 —种治疗脂肪肝的药物组合物，原料药组成为龙胆400-600重量份，虎杖250-400
重量份，茵陈700-900重量份，广藿香300-500重量份，郁金300-500重量份，白术300-500
重量份，陈皮250-400重量份，山楂300-500重量份，泽泻300-500重量份。 其中原料药组成为龙胆480重量份，虎杖320重量份，茵陈800重量份，广藿香400
重量份，郁金400重量份，白术400重量份，陈皮320重量份，山楂400重量份，泽泻400重量份。 其中郁金为醋制郁金。 其中白术为炒制白术。 其中药物组合物制备成药物制剂。 其中药物制剂的制备方法为 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗 粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水 萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊 精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃 去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静 置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备 成药物制剂。 上述药物组合物，可以作为中药汤剂的原料药，也可以作为片剂、胶囊、口服液、颗
粒剂等口服制剂的原料药。上述制剂的制备可以按照现有技术进行制备， 上述制剂的检测分析结果符合《中华人民共和国药典》的标准。 —、含量测定本品以龙胆苦苷和大黄素两个有效成分为指标，建立含量测定项目，
来控制成品的质量。 1、龙胆苦苷含量测定 色谱条件与系统使用性用十八硅氧烷键合硅胶为填充剂；用甲醇_水为流动相， 梯度洗脱，0-6. 5min :甲醇-水(30 : 70) ;8. 5-13min :甲醇-水(50 : 50) ;15-25min:甲 醇-水(30 : 70)。流速lml/min ;检测波长270nm。理论塔板数按龙胆苦苷计应不低于 3000。 本品药物制剂含龙胆以龙胆苦苷(C16H2。09)计不得少于4. Omg。
2、大黄素含量测定 色谱条件与系统使用性用十八硅氧烷键合硅胶为填充剂，流动相甲醇_1%磷酸
水溶液(90 : 10)。流速:lml/min ;检测波长254nm。 本品药物制剂含虎杖以大黄素(C15H1Q05)计不得少于1. lmg。 二、药物初步稳定性研究 根据稳定性试验要求和本品临床用质量标准(草案)，取模拟上市包装的本品 三批分别进行室温留样，按规定时间取样，分别进行性状、鉴别、灰分、水分、崩解、含量的 考察，结果表明，除水分略有增加外，其它各项指标无显著变化，质量稳定，暂定有效期为2
年，后续考察在进行中。
三、药理毒理学研究
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1.急性毒性试验 给昆明种小鼠灌胃60%本发明药物组合物0. 4ml/10g体重，药后10分钟左右，小 鼠懒动，给予剌激反应迟钝。药后1小时左右，部分小鼠出现稀便，持续约5小时后，恢复成 形便，活动正常。观察7日，未见死亡发生。本发明药物组合物的最大给药量为24g/kg，为 人临床剂量的200倍。
2.长期毒性试 采用SD大鼠对本发明药物组合物进行长期毒性研究。每日分别以本发明药物组 合物lg、2g和4g/kg灌胃，连续12周，观察各项指标变化，停药2周后观察恢复期变化。给 药8 12周时，本发明药物组合物2g和4g/kg组雄性大鼠体重比对照组轻(P < 0. 05与 0. 01)，其余均无明显差异(P > 0. 05)。给药2 6周时，本发明药物组合物4g/kg组雌性 大鼠入食量比对照组多(P < 0. 01)，给药4 6周时，本发明药物组合物2g/kg组雌性大 鼠入食量比对照组多(P < 0. 01)，其余均无明显差异(P > 0. 05)。 一般行为活动无异常改 变，亦无动物死亡。本发明药物组合物在连续给药12周及停药2周后，各剂量组的各项血 常规指标与对照组相比均无显著差异(P > 0. 05)。在给药12周后，本发明药物组合物1、 2、4g/kg组各项血液生化指标均与对照组无显著差异(P>0.05)。停药2周后，本发明药 物组合物2g/kg组血清尿素氮较对照组高(P < 0. 05)，但4g/kg组血清尿素氮与对照组无 明显差异(P > 0. 05)。其余各项指标与对照组相比，均无显著差异(P > 0. 05)。给药12 周后，中剂量组和大剂量组雄性大鼠肺脏绝对重量及重量系数比对照组大(P<0.01);大 剂量组雄性大鼠肝脏绝对重量及重量系数比对照组大(P<0.01);大剂量组雌性大鼠肾上 腺绝对重量及重量系数比对照组大(P < 0. 01)。其余脏器重量及系数与对照组相比均无显 著性差异。给药12周后及停药2周后病理检查，大剂量组大鼠各脏器均与对照组无明显差 异。骨髓检查未见异常。本发明药物组合物的大鼠毒性靶器官未能确定。大鼠2g/kg属于 安全剂量。 3.主要药效学研究 对乙硫氨酸诱发脂肪肝大鼠，本发明药物组合物0. 4、0. 8和1. 6g/kg对血清TG和 HDL-C浓度、肝脏TG含量及肝/体比均无显著影响。 对高脂饲料和酒精诱发脂肪肝大鼠，本发明药物组合物0. 4、0. 8和1. 6g/kg均可 显著降低肝脏TG含量(P < 0. 01) ， 1. 6g/kg还可降低降低肝脏TC含量(P < 0. 05)。并有 一定的减轻肝细胞脂肪变性作用。
四、实施例
实施例1 龙胆400g，虎杖250g，茵陈700g，广藿香300g，郁金300g，白术300g，陈皮250g，山 楂300g，泽泻300g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗 粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水 萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊 精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃 去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静 置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备
5成药物制剂。
实施例2 龙胆600g，虎杖400g，茵陈900g，广藿香500g，郁金500g，白术500g，陈皮400g，山楂500g，泽泻500g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备成药物制剂。
实施例3 龙胆480g，虎杖320g，茵陈800g，广藿香400g，郁金400g，白术400g，陈皮320g，山楂400g，泽泻400g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备成药物制剂。
实施例4 龙胆450g，虎杖300g，茵陈750g，广藿香350g，郁金340g，白术330g，陈皮295g，山楂320g，泽泻360g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备成药物制剂。
实施例5 龙胆590g，虎杖385g，茵陈890g，广藿香465g，郁金495g，白术475g，陈皮385g，山楂475g，泽泻495g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静
6置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备
成药物制剂。 实施例6 龙胆400g，虎杖250g，茵陈700g，广藿香300g，醋制郁金300g，炒制白术300g，陈皮250g，山楂300g，泽泻300g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备成药物制剂。
实施例7 龙胆600g，虎杖400g，茵陈900g，广藿香500g，醋制郁金500g，炒制白术500g，陈皮400g，山楂500g，泽泻500g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备成药物制剂。
实施例8 龙胆480g，虎杖320g，茵陈800g，广藿香400g，醋制郁金400g，炒制白术400g，陈皮320g，山楂400g，泽泻400g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备成药物制剂。
实施例9 龙胆450g，虎杖300g，茵陈750g，广藿香350g，醋制郁金340g，炒制白术330g，陈皮295g，山楂320g，泽泻360g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃
7去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备成药物制剂。
实施例10 龙胆590g，虎杖385g，茵陈890g，广藿香465g，醋制郁金495g，炒制白术475g，陈皮385g，山楂475g，泽泻495g。 虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备成药物制剂。
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权利要求
一种治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于原料药组成为龙胆400-600重量份，虎杖250-400重量份，茵陈700-900重量份，广藿香300-500重量份，郁金300-500重量份，白术300-500重量份，陈皮250-400重量份，山楂300-500重量份，泽泻300-500重量份。
2. 根据权利要求1所述的一种治疗脂肪肝的药物组合物，其中原料药组成为龙胆480重量份，虎杖320重量份，茵陈800重量份，广藿香400重量份，郁金400重量份，白术400重量份，陈皮320重量份，山楂400重量份，泽泻400重量份。
3. 根据权利要求1或2所述的一种治疗脂肪肝的药物组合物，其中郁金为醋制郁金。
4. 根据权利要求1或2所述的一种治疗脂肪肝的药物组合物，其中白术为炒制白术。
5. 根据权利要求1或2所述的一种治疗脂肪肝的药物组合物，其中药物组合物制备成药物制剂。
6. 根据权利要求5所述的一种治疗脂肪肝的药物组合物，其中药物制剂的制备方法为虎杖、泽泻、郁金、白术粉碎成颗粒，龙胆、茵陈、广藿香、陈皮、山楂分别粉碎成粗粉，茵陈、广藿香、白术、陈皮、泽泻，加水，浸泡过夜，提取挥发油，收集芳香水，所得芳香水萃取，加无水Na2S04脱水，得挥发油，蒸馏后的药渣备用，药液过滤，备用，挥发油与13 _环糊精包合，取提取挥发油后的药渣加龙胆、虎杖、郁金、山楂，加乙醇浸泡后，加热提取滤过，弃去药渣，合并滤液，回收乙醇；加入提取挥发油后的水溶液，备用；将药液浓縮，加乙醇，静置过夜，过滤，滤液减压回收乙醇至无醇味，烘干，得干膏，粉碎，按照药剂学常规要求制备成药物制剂。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物，其特征在于原料药为中药龙胆400-600重量份，虎杖250-400重量份，茵陈700-900重量份，广藿香300-500重量份，郁金300-500重量份，白术300-500重量份，陈皮250-400重量份，山楂300-500重量份，泽泻300-500重量份。本发明药物组合物具有治疗、预防脂肪肝的作用，药效实验表明，本发明药物组合物具有很好的治疗脂肪肝作用。
文档编号A61K36/9066GK101732657SQ20081022686
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月19日 优先权日2008年11月19日
发明者王爱民 申请人:北京卓越同创药物研究院