专利名称：释放铁离子的内置假体的制作方法
技术领域：
本发明涉及内置假体，更具体涉及一种支架。
背景技术：
机体内包括多种通道，例如动脉、其它血管及其它机体内腔。这些通道有时会阻塞 或弱化。例如，通道可被肿瘤阻塞、因斑块而受到限制、或因动脉瘤而弱化。此时，通道可重 新打通、强化、甚至用医用内置假体替换。典型的内置假体是置于机体内腔内的管状物。内 置假体的例子包括支架、被覆支架和支架移植物。可利用导管将假体递送入机体内，该导管支持经过压缩或尺寸减小的内置假体， 以将内置假体输送到所需部位。到达上述部位后，内置假体膨胀，例如能与内腔的壁接触。膨胀机制可包括迫使内置假体径向膨胀。例如，膨胀机制可包括带有球囊的导管， 该导管携带可随球囊而膨胀的内置假体。该球囊可膨胀变形，从而将膨胀了的内置假体固 定在与内腔壁接触的预定位置。然后，球囊可缩小，从而取出导管。另一种递送方法中，内置假体由弹性材料形成，该弹性材料能可逆地压缩和膨胀， 例如发生弹性压缩和膨胀或者通过材料相变而发生压缩和膨胀。在引入机体内的过程中， 内置假体被约束在压缩状态。到达所需的植入部位后，例如通过撤去外鞘之类的约束装置 来除去约束，使内置假体通过自身的内部弹性回复力而自膨胀。内置假体植入后的再狭窄可造成严重问题。对伴有细胞外基质沉积的初始损伤产 生响应的平滑肌细胞(SMCs)的迁移和增殖被认为是引起再狭窄的重要因素。发明概述揭示的一种内置假体包括基底部分和Fe(II)离子源，该Fe(II)离子源在组成上 不同于基底部分并且可在生理条件下由内置假体释放。在一些实施方式中，Fe(II)离子源可置入(implant)基底部分内。例如，Fe(II) 离子源可以是置入基底部分内的纳米颗粒的形式。在一些实施方式中，基底部分可具有孔， Fe(II)离子源可贮留在孔内。在一些实施方式中，Fe(II)离子源可以是覆盖基底部分的层 的形式。在一些实施方式中，Fe(II)离子源可以是导丝的形式。在一些实施方式中，内置 假体还可包括覆盖基底部分的药物溶出涂层。药物溶出涂层可包括Fe (II)离子源。在一 些实施方式中，内置假体可具有Fe(II)离子浓度梯度。在一些实施方式中，Fe(II)离子源可包括金属铁或其合金。例如，Fe(II)离子源 可包括纯度至少为99%的铁。Fe(II)离子源也可包括铁和Mn、Ca、Si或它们的组合的合 金。在一些实施方式中，Fe(II)离子源可以是铁氧化物、铁碳化物、铁硫化物、铁硼化物或 它们的组合。例如，Fe(II)离子源可以包括磁铁矿。 在一些实施方式中，基底部分可包括金属合金。例如，金属合金可以是不锈钢、钼 增强不锈钢、钴-铬合金、镍-钛合金或它们的组合。 在一些实施方式中，基底部分可包括生物溶蚀性材料，例如生物溶蚀性金属(例 如镁或铁)或生物溶蚀性聚合物。生物溶蚀性聚合物的例子包括聚二噁烷酮、聚己内酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原、聚(羟基丁酸酯)、聚酐、聚 磷酸酯、聚(氨基酸)、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚乙交酯和聚(α-羟基酸)。在一些实施方式中，内置假体还可包括覆盖基底部分、Fe(II)离子源或其组合的多孔涂层。例如，多孔涂层可以是磷酸钙羟基磷灰石涂层、溅射钛涂层、多孔无机碳涂层或 它们的组合。在一些实施方式中，内置假体可以是支架。还描述了一种形成内置假体的方法。该方法包括以下步骤将Fe(II)离子置入内 置假体表面，使所得的内置假体适合于在生理条件下释放Fe(II)离子。例如，Fe(II)离子 可通过金属离子浸渍注入法置入。在附图和下述描述中详细描述了一种或多种实施方式。通过说明书、附图和权利 要求书，不难了解其它的特征、目的和优点。
图1是膨胀的支架的一个例子的透视图。图2是膨胀的支架的一个例子的透视图，该支架具有相互交织的铁导丝。不同附图中的相同附图标记表示相同的元件。发明详述参加图1，支架20可以是由多个带状物22和多个连接件24限定的管状构件的形 式，该连接件24在相邻的带状物之间延伸并连接相邻的带状物。例如，图1中的支架20可 以是可随球囊而膨胀的支架。使用时，带状物22可从初始的较小的直径膨胀成较大的直 径，以使支架20与血管壁接触，从而维持血管的开放。连接件24可赋予支架20以弹性和 顺应性，以使支架与血管的轮廓相匹配。支架20可包括基底部分和Fe (II)离子源，该Fe (II)离子源在组成上不同于基底 部分。Fe(II)离子源在生理条件下可从支架20释放。所产生的Fe (II)离子可抑制至少一 部分与细胞增殖相关的过程。因此，通过提供在生理条件下可从支架20释放的Fe (II)离 子源，所产生的Fe(II)离子释放到患者体内，可抑制平滑肌细胞增殖，从而可减少再狭窄 的可能性。Fe(II)离子源可采用多种形式。例如，Fe(II)离子源可以是置入支架20的某部 分内的Fe(II)离子。如下所述，一种可能的将Fe (II)离子置入支架20的某部分内的方法 是金属离子浸渍注入法(MPIII)。Fe(II)离子源也可以是金属铁或其合金的形式。例如，铁可与Mn、Ca和/或Si 形成合金，它们均具有生物相容性。一些合适的铁合金在例如音谷(ototani)的美国专利 2950187中有描述。在一些实施方式中，Fe (II)离子源可以是纯度至少为99%的铁。金属铁 或其合金可以是覆盖整个支架或覆盖支架的规定部分的涂层的形式、置入整个支架或置入 支架的规定部分内的纳米颗粒的形式、甚至是位于支架和血管之间的导丝的形式。超高纯 度(例如99. 999重量％的铁)的铁纳米颗粒可购自美国元素公司(AmericanElements)，加 利福尼亚州洛杉肌布罗克斯顿大街1093号200套，90024 (1093Broxton Ave. Suit 200，Los Angeles, CA 90024)。高纯度铁导丝可购自顾特服公司(Goodfellow)，商品名FE005105-铁 导丝直径0. 025mm，高纯度99. 99+%韧度(Iron WireDiameter 0. 025mm, High Purity 99. 99+% Temper)。Fe(II)离子源也可以是生物溶蚀性的含铁陶瓷或铁盐的形式。例子包括铁氧化 物、铁碳化物、铁硫化物、铁硼化物或它们的组合。在一些实施方式中，Fe(II)离子源可以 是磁铁矿(Fe3O4)的形式。随着磁铁矿的降解，每提供一个Fe (II)离子的同时可提供两个 Fe(III)离子，从而可实现Fe(II)离子的受控释放。磁铁矿可以是纳米级或微米级的颗粒。支架的基底部分既可以是生物溶蚀性材料，也可以是非生物溶蚀性材料。生物溶蚀性基底部分可以是生物溶蚀性金属和/或生物溶蚀性聚合物。例如，基底部分可包括镁 或其合金。基底部分也可以是纯铁，例如纯度至少为99%的铁。生物溶蚀性聚合物基底部 分的例子包括聚二噁烷酮、聚己内酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、改性纤 维素、胶原、聚(羟基丁酸酯)、聚酐、聚磷酸酯、聚(氨基酸)、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交 酯、聚乙交酯、聚(α-羟基酸)或它们的组合。在一些实施方式中，生物溶蚀性基底部分可 以实质上不含铁。非生物溶蚀性基底部分可包括例如不锈钢、钼增强不锈钢、钴-铬合金、 镍_钛合金或它们的组合等金属合金。Fe(II)离子源可以是覆盖基底部分的层的形式。Fe(II)离子源可以是金属铁或 生物溶蚀性铁合金。基底部分可以是生物溶蚀性金属或非生物溶蚀性材料。一种在基底部 分上制造铁外层的方法包括将铁溅射到基底部分上。另一种可能的在基底部分上制造铁层 的方法包括使用脉冲激光沉积(PLD)或反脉冲激光沉积(inverse PLD)。Fe(II)离子源也可以掺入覆盖基底部分的另一种材料的层中。例如，Fe(II)离子 源也可以是嵌入生物溶蚀性金属或生物溶蚀性聚合物中的纳米颗粒的形式，或者是置入生 物溶蚀性金属或生物溶蚀性聚合物中的Fe(II)离子。Fe(II)离子源也可以贮留在覆盖基 底部分的层的孔内。在一些实施方式中，上述层可以是覆盖基底部分的药物溶出涂层。例 如，Fe(II)离子源可置入常规的聚合物(例如SIBS)药物溶出涂层中。在其他实施方式中， Fe(II)离子源可以是置入药物溶出涂层中的纳米颗粒的形式，或者该药物溶出涂层可具有 用Fe(II)离子源填充的孔。在Fe (II)离子从药物溶出涂层中释放出来以及Fe (II)离子 源从药物溶出涂层中溶蚀出来后，药物溶出涂层可变得更加多孔，从而提高剩余的药物分 子的药物释放。Fe(II)离子源可以是置入基底部分内的Fe (II)离子的形式。例如，Fe(II)离子 可通过MPIII注入。通过采用MPIII，可将铁离子注入复杂的三维结构中。通过采用MPIII， 可获得注入有Fe(II)离子的层、金属铁层或它们的组合。通过采用MPIII，还可在基底部分 内产生Fe (II)离子的浓度梯度。在一些实施方式中，注入Fe(II)离子的MPIII处理后可 进行二次铁涂布工序。对于镁或镁合金的基底部分，位于镁基底部分上部的铁层可延缓在生理条件下的 镁基底部分的腐蚀。因此，镁-铁支架可设计成不仅能抑制平滑肌细胞增殖，还能在所需的 时间段内发生溶蚀。例如，镁支架的外层可具有最多为94重量％的注入镁或镁合金内的 铁。通过采用MPIII，还可使铁逐渐过渡至镁，由此可提供更小的镁铁层间的界面应力。通过采用逐层进行的方法，可形成镁-铁支杆。镁基底中可通过MPIII注入铁离 子，然后通过PLD和MPIII形成额外的镁和铁的层。该逐层进行的方法可对镁提供额外的 腐蚀保护，并且在支架的整个寿命中供给Fe (II)离子。Fe(II)离子也可以通过离子注入方法(例如使聚合物支架在金属支持物顶部旋转)置入生物溶蚀性聚合物支架内，从而得到植入有Fe(II)离子的生物溶蚀性聚合物基底 部分。Fe(II)离子源可以是嵌入基底部分内的纳米颗粒或微米颗粒的形式。如上所述，这些纳米颗粒或微米颗粒可包括金属铁或其合金、含铁陶瓷或铁盐(例如磁铁矿的纳米颗 粒或纯度99. 999%的铁)。纳米颗粒或微米颗粒可通过多种方法掺入基底部分内。例如，可通过将纳米颗粒 或微米颗粒混入生物降解性聚合物的熔体来形成支架。另一例包括在逐层进行的方法中， 将颗粒添加至各种外壳中。各层间纳米颗粒或微米颗粒的浓度可以变化。也可通过如下方 法将Fe(II)离子源的纳米颗粒嵌入基底部分产生带电纳米颗粒流，将基底部分置于电极 上，对电极供电使其具有与带电颗粒相反的极性，然后将基底部分置于上述带电纳米颗粒 流中。带电纳米颗粒流可通过形成含纳米颗粒的溶液、用带电的喷嘴喷洒该溶液、使该溶液 蒸发来形成。类似的将纳米颗粒嵌入聚合物医疗器械的方法的更详细的描述可在例如韦伯 (Weber)的美国专利6803070中找到。基底部分可具有孔，Fe(II)离子源可贮留在孔内。基底部分可以是生物溶蚀性金 属，或者也可以是非生物溶蚀性金属。通过将Fe(II)离子源沉积在基底部分的孔内，可控 制Fe (II)离子的腐蚀率。支架可包括多孔涂层，该多孔涂层覆盖Fe (II)离子源或覆盖基底部分。多孔涂层 可以是例如磷酸钙羟基磷灰石(CaHA)涂层、溅射钛涂层或多孔无机碳涂层等无机涂层。通 过提供多孔涂层，可避免腐蚀的铁与覆盖支架的内皮细胞直接接触。在图2所示的实施方式中，Fe(II)离子源可以是导丝42的形式。如图所示，导丝 42与支架40的主体相互交织。支架40的至少一部分形成基底部分。导丝可位于支架和 血管之间，通过铁的腐蚀来供给铁。本实施方式可实现组织内的铁的更均勻的分布。例如， 可使用形成比支架本身更密集的网络结构的极细的导丝。高纯度铁导丝可购自顾特服公 司，商品名 FE005105-铁导丝直径0. 025mm，高纯度99. 99+%韧度(Iron WireDiameter 0. 025mm, High Purity 99. 99+% Temper)。Fe(II)离子源也可以是生物溶蚀性铁合金。支架20可以是所需的形状和尺寸(例如冠状动脉支架、主动脉支架、外周血管支 架、胃肠道支架、泌尿学支架和神经学支架)。根据用法，支架20可具有例如Imm 46mm的 直径。在某些实施方式中，冠状动脉支架可具有2mm 6mm的膨胀直径。在某些实施方式 中，外周血管支架可具有5mm 24mm的膨胀直径。在某些实施方式中，胃肠道支架和/或 泌尿学支架可具有6mm 30mm的膨胀直径。在某些实施方式中，神经学支架可具有Imm 12mm的膨胀直径。腹主动脉瘤(AAA)支架和胸主动脉瘤(TAA)支架可具有约20mm 46mm 的直径。支架20可以是可随球囊而膨胀的支架、自膨胀支架或两者的组合(例如美国专利 第 5366504 号)。使用时，可利用导管递送系统递送和膨胀支架20。导管系统在例如王(Wang)的美 国专利5195969、韩林(Hamlin)的美国专利5270086及雷德-迪文斯(Raeder-Devens)的 美国专利6726712中有描述。支架和支架递送也可例举Sentinol 系统，得自波士顿科学医 学科技(Boston Scientific Scimed)公司，明尼苏达州马普勒格罗韦(Maple Grove,MN) 支架20可以是被覆支架和支架移植物的一部分。在另一实施方式中，支架20可 包括和/或连接于生物相容性、非多孔质或半多孔质的聚合物基质，该聚合物基质由聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀型聚四氟乙烯、聚乙烯、氨基甲酸酯或聚丙烯制成。本文所述的实施方式可用于形成例如引导丝或海波管之类的其它内置假体。本文中引用的所有出版物、文献、申请和专利都全文参考结合于本文。其它实施方式都在权利要求书的范围内。
权利要求
一种内置假体，其包括基底部分和Fe(II)离子源，所述Fe(II)离子源在组成上不同于所述基底部分并且可在生理条件下从所述内置假体释放。
2.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述Fe(II)离子源置入所述基底部分内。
3.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述Fe(II)离子源是置入所述基底部 分内的纳米颗粒的形式。
4.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述基底部分具有孔，所述Fe(II)离子 源贮留在所述孔内。
5.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述Fe(II)离子源是覆盖所述基底部 分的层的形式。
6.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述Fe(II)离子源是导丝的形式。
7.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，其还包括覆盖所述基底部分的药物溶 出涂层，所述药物溶出涂层包括所述Fe (II)离子源。
8.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述内置假体中具有Fe(II)离子浓度 梯度。
9.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述Fe(II)离子源包括金属铁或其合金。
10.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述Fe(II)离子源包括纯度至少为 99%的铁。
11.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述Fe(II)离子源包括铁与以下元素 的合金，所述元素选自Mn、Ca、Si的元素和它们的组合。
12.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述Fe(II)离子源选自铁氧化物、 铁碳化物、铁硫化物、铁硼化物和它们的组合。
13.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述Fe(II)离子源包括磁铁矿。
14.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述基底部分包括金属合金，所述金 属合金选自下组不锈钢、钼增强不锈钢、钴_铬合金、镍_钛合金和它们的组合。
15.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述基底部分包括生物溶蚀性材料。
16.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述基底部分包括镁。
17.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述基底部分包括铁。
18.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述基底部分包括生物溶蚀性聚合 物，所述生物溶蚀性聚合物选自下组聚二噁烷酮、聚己内酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚 环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原、聚(羟基丁酸酯)、聚酐、聚磷酸酯、聚(氨基酸)、 聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚乙交酯、聚(α-羟基酸)和它们的组合。
19.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述内置假体还包括覆盖所述基底部 分的多孔涂层、覆盖所述Fe (II)离子源的多孔涂层或它们的组合。
20.如权利要求19所述的内置假体，其特征在于，所述多孔涂层选自下组磷酸钙羟基 磷灰石涂层、溅射钛涂层、多孔无机碳涂层和它们的组合。
21.如权利要求1所述的内置假体，其特征在于，所述内置假体是支架。
22.—种内置假体，其特征在于，包括基底部分，所述基底部分包括镁或其合金；以及Fe(II)离子源，所述Fe (II)离子源不同于基底部分并且可在生理条件下从所述内置假体 释放；所述Fe (II)离子源包括金属铁或其合金。
23.如权利要求22所述的内置假体，其特征在于，所述内置假体中具有Fe(II)离子浓 度梯度。
24.一种形成内置假体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤将Fe(II)离子置入内置假体或其前体的表面，使所得的内置假体适合于在生理条件 下释放所述Fe (II)离子。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述Fe(II)离子通过金属离子浸渍注入 法置入。
全文摘要
一种内置假体，包括基底部分和Fe(II)离子源，该Fe(II)离子源在组成上不同于基底部分并且可在生理条件下从内置假体释放。
文档编号A61L31/16GK101820932SQ200880105186
公开日2010年9月1日 申请日期2008年7月22日 优先权日2007年7月27日
发明者J·韦伯, P·阿尔布雷克特 申请人:波士顿科学医学有限公司