包含疏水性硅石的油状悬浮液的稳定化的制作方法

专利名称：包含疏水性硅石的油状悬浮液的稳定化的制作方法
包含疏水性硅石的油状悬浮液的稳定化本发明涉及包含疏水性硅石(Kieselsaure)的油基流体(fluid)悬浮液的稳定 化和基于这样的悬浮液的药物。基于油类配制的药物可具有各种优点，例如患者的耐受性或活性成分的稳定性。 然而，可用于药用的油类不会总是具有为了例如减少或避免活性成分沉降所必需的粘度。 因此，尽管用于增加油类粘度的大多数已知物质可用于化妆品中，但是它们不能应用于药 物中。因而，例如，胶态硅石用于增稠用于药物的油类(US 2001-0006671, US4079131, WO 03-063877)。在TO 2006/008640中，向胶态二氧化硅(Silicumdioxid)(亲水性硅石)中加入 非离子型乳化剂，以便活性成分在油类中能更好地润湿。在WO 03/022254中，胶态硅石、亲水性和疏水性硅石与在油类中的亲水性聚合物 混合，所述亲水性聚合物比如例如聚乙二醇200或聚乙烯醇。所述硅石与所述聚合物的相 互作用是用来减少硅石的使用、提高屈服点和降低剪切粘度。FR 2790200也提到疏水性硅石，但是特别地明确不加入稳定剂。WO 2006/061155和WO 2006/061156不仅描述了在油类中的亲水性硅石，而且描 述了在油类中的疏水性硅石。其中也可以作为通用物质使用例如非离子型表面活性剂或例 如聚乙二醇200。亲水性硅石在油性制剂中具有的缺点是它们对于水或湿气非常敏感，并且甚至吸 附来自环境空气的湿气。结果是制剂的粘度增加，和例如从初始包装的可取出性是不再能 达到给定的程度。这特别地对于药物是不可接受的。如果，例如，将由塑料制备的单剂量容 器用于这些制剂时，对湿气的敏感度的影响是特别要考虑的，因为塑料容器不防潮，在填充 容器中的制剂吸收湿气，粘度可能增加。另外，与多剂量容器相比，在单剂量容器中，制剂的 表面积与周围空气的比例特别不利。通过使用疏水性硅石来稳定悬浮液免于沉降可克服对湿气的敏感性。然而，疏水 性硅石的主要缺点是与沉降稳定作用相关的长期稳定性比亲水性硅石要差。更差的长期稳 定性的特点在于油性制剂的最初粘度在几周或几个月内降低，这对于药物是不可接受的， 因为这可导致例如不需要的沉降。出乎意料地发现含有疏水性硅石的油性制剂的长期稳定性可以通过加入两亲性 化合物显著地改善。当使用亲水性硅石时，该作用几乎不存在。在现有技术中，对于特别地 包括疏水性硅石的油性悬浮液，还没有描述该作用。因此，本发明涉及两亲性物质用于稳定包含疏水性硅石的油基流体悬浮液的用途。这样的流体悬浮液优选地用于药物配制 剂。因此，本发明进一步涉及药物，包含在油性基料中的a)活性成分b)疏水性硅石
c)聚氧乙基化的化合物。“油基”指相应悬浮液或相应药物包含油性基料(Grimdlage)。天然的(动物或植 物)、合成的和半合成的油类或脂肪都可用作油性基料。其实例为大豆油、向日葵油、棉籽 油、橄榄油、花生油、红花油、棕榈油、菜籽油、椰子油、玉米油或蓖麻油。优选地使用中链甘 油三酯(具有饱和脂肪酸，优选辛酸和癸酸的甘油三酯)、辛酸/癸酸的丙二醇二酯、稀液状 (dunnflussig)石蜡或芝麻油；在这些中，中链甘油三酯和辛酸/癸酸的丙二醇二酯是特别 优选地使用的。所述油性基料的使用比例典型地为基于相关悬浮液或最终药物的99-72重量％， 优选99-88重量％，特别优选97-92重量％。所述悬浮液可以具有不同的粘度，因而，原则上从稀液状悬浮液至糊剂都是可考 虑的。优选地给出包括稀液状以及稠液状(dickflilssig)系统的液体系统，只要它们仍然 在它们自重下流动即可。优选的流体系统具有屈服点，即这些系统在剪切(例如通过振摇) 后流动。在许多情况下，活性成分不能或者不能充分地溶解在流体基料中，因此活性成分也 必须悬浮。为此，使用疏水性硅石作为增稠剂用于稳定悬浮液免于沉降。疏水性硅石为不被水润湿的硅石；这意味着它们漂浮在水面上。二氧化硅和氧化 铝的疏水化的混合氧化物也是合适的，但是疏水性的纯硅石是优选的。它们是通过亲水性 硅石与硅烷(商代硅烷、烷氧基硅烷、硅氮烷、硅氧烷)混合生成的。其中硅烷醇基团被烷 基来烷基化的，所述烷基优选地具有至多18个碳原子，特别优选地具有至多8个碳原子，非 常特别优选地具有至多4个碳原子，特别是甲基。用于制备的硅烷的实例是六甲基二硅氮 烷，或优选地二甲基二氯硅烷。适宜的疏水性硅石可以源自沉降的、高分散的、预压制的或 热解硅石，优选热解硅石。例如，亲水性硅石与二甲基二氯硅烷的反应产生疏水性Aerosil， 具有专利商标名Aerosil R972 ；其具有的甲基化度为66% -75% (通过滴定其余硅烷醇 基团测定的)。疏水性硅石在制剂中的使用比例典型地为0. 1-10重量％，优选地为0. 5-5重 量％，特别优选地为1. 5-4. 0重量％。两亲性化合物由极性(亲水性)和非极性(疏水性)部分组成。典型的两亲性物 质是脂肪酸、表面活性剂和磷脂。活性成分也可以是两亲性质的。这样，例如喹诺酮或氟喹 诺酮都是两亲性的。所述分子具有酸性基团和碱性基团。所述酸性基团可以是去质子化形 式，从而具有负电荷；所述碱性基团可以是质子化形式，从而具有正电荷。所述分子的每个 带电部分都是高极性和亲水性的，而分子的其余部分是低极性的，从而疏水性更强。在本发明的上下文中，优选的两亲性化合物是聚氧乙基化(polyoxyethyliert) 的化合物。聚氧乙基化的化合物，也称为聚乙氧基化(ployethoxyliert)的化合物，是 例如通过与氧化乙烯反应制备的。它们具有一个或多个式-[O-CH2-CH2]-的彼此连接 (aneinanderhangend)的单元。可提及的聚氧乙基化的化合物特别地为非离子的两亲性聚氧乙基化的化合物比如 泊洛沙姆，优选地，摩尔质量为100至5000g/mol，特别优选地摩尔质量为1000 至3500g/mol。泊洛沙姆是氧化乙烯和甲基环氧乙烷的嵌段共聚物的国际非专利商标名。 聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，也属于非离子型乳化剂，优选地例如聚乙二醇蓖麻油 酸甘油酯，
聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，优选地例如聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯， 聚氧乙烯脂肪酸，比如聚乙二醇15羟基硬脂酸酯( = Solutol HS15，通过15mol氧化乙烯和Imol 12-羟基硬脂酸反应可获得) 聚氧乙烯脂肪醇，比如羟基聚乙氧基十二烷。脂肪酸或脂肪醇特别地代表具有至少6个碳原子，通常不超过30个碳原子的相应 化合物。所述两亲性化合物，特别是聚氧乙基化的化合物在制剂中使用比例典型地为 0. 001-0. 15重量％，优选地为0. 005-0. 09重量％，特别优选地为0. 005-0. 08重量％，特别 是 0. 01-0. 07 重量 ％。本发明的油基悬浮液优选地应用于药物中。因而，其包含一种或多种药物活性成 分。可提及的实例为抗感染药物；这些特别地为具有抗菌活性的化合物，比如青霉素 类、头孢菌素类、氨基糖苷类、磺酰胺类，特别是喹诺酮类。喹诺酮类，优选氟喹诺酮类，特别是如在下述文件中公开的化合物 US 4670444 (Bayer AG)、US 4472405 (Riker Labs)、US 4730000 (Abbott)、US 4861779 (Pfizer)、US 4382892 (Daiichi)、US 4704459 (Toyama)可提及的喹诺酮类的具体 实例为吡哌酸(Pipemidsaure)和萘啶酮酸(Nalidixinsaure)；可提及的氟喹诺酮类
的实例为苯氟沙星、宾氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩氟 沙星、氟罗沙星、依巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙 星、奥比沙星、甲氟沙星、替马沙星、托氟沙星、沙氟沙星、司帕沙星。优选的氟喹诺酮类化合物类型为式(I)或(II)的那些
X O
fAVc00r2 α>
O
Ργ ^-γΑ^ΟΟΟΡ2
Υ-^Υ^Ν^(II)
B Z — R其中X为氢、卤素、CV4-烷基、C^4-烷氧基、NH2,Y为下述结构的基团 其中R4为任选地被羟基-或甲氧基_取代的直链或支链Q-C；-烷基、环丙基、具有1至 3个C原子的酰基，R5为氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6为氢或Ch-烷基，R7为氢或Ch-烷基，R8为氢或C^-烷基，禾口R1为烷基(其具有1至3个碳原子)、环丙基、2-氟乙基、甲氧基、4-氟苯基、2， 4-二氟苯基或甲氨基，R2为氢或任选地被甲氧基或2-甲氧基乙氧基取代的具有1至6个碳原子的烷基， 和环己基、苄基、2-氧代丙基、苯甲酰甲基、乙氧基羰基甲基、新戊酰氧基甲基，R3为氢、甲基或乙基，和A 为氮、=CH_、= C(卤素)_，= C(0CH3)-、= C(CH3)_ 或=C(CN)，B为氧，任选地被甲基或苯基_取代的=NH或=CH2，Z 为=CH_ 或=N_，及其药学可用的盐和水合物。式⑴和(II)的化合物可以以它们的外消旋物或对映体形式存在。优选的是式⑴的化合物其中A 为=CH-或=C-CN,


R1为任选地被卤素取代的烷基或环丙基， R2为氢或Ci_4-烷基， Y为下述结构的基团 其中R4为任选地被羟基取代的直链或支链CfC3-烷基、具有1至4个C原子的氧杂烷 基(Oxalkyl)，R5为氢、甲基或苯基，
6
R7为氢或甲基，R6 和 R8 为氢，及其药学可用的水合物和盐。特别优选的是式(I)的化合物
其中A 为=CH-或=C-CN,R1为环丙基，R2为氢、甲基或乙基，Y为下述结构的基团 其中R4为甲基，任选地被羟基取代的乙基，R5为氢或甲基，R7为氢或甲基，R6 和 R8 为氢，及其药学可用的盐和水合物。合适的盐为药学可用的酸加成盐和碱式盐。药学可用的盐的实例为盐酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、 甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、扑酸(Embons线ure)、谷氨酸或门冬氨酸的 盐。本发明的化合物也可以结合至酸性或碱性离子交换剂。可提及的药学可用的碱式盐为 碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如镁盐或钙盐；锌盐、银盐和胍(Guanidinium) 水合物指氟喹诺酮类化合物自身的水合物和其盐的水合物。可提及的特别优选的氟喹诺酮类化合物为在WO 97/31001中描述的化合物，特别 是 8-氰基-1-环丙基-7-((lS，6S)-2，8-二氮杂二环[4. 3.0]壬 _8_ 基)-6-氟-1，4-二 氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(普拉沙星(Pradofloxacin))，其具有下式普拉沙星优选以其三水合物形式使用。
此外特别优选使用恩氟沙星(Enrofloxacin)1-环丙基-7- (4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4- 二氢-4-氧代_3_喹啉羧酸 除了恩氟沙星和普拉沙星之外，还作为优选的喹诺酮抗感染药物提及马波沙星、 奥比沙星、二氟沙星、氧氟沙星和依巴沙星。青霉素类(Penicilline)的实例为青霉素(Benzylpenicillin)、氨苄西林、阿莫 西林、苯唑西林、哌拉西林，替卡西林。头孢菌素类的实例为头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢西丁，头孢噻夫。可以提及作为大环内酯的为例如红霉素、螺旋霉素、泰乐菌素、替米考星。可提及的磺酰胺为例如甲氧苄啶和磺胺嘧啶(优选地以组合形式使用)。可提及的氨基糖苷类为庆大霉素、卡那霉素、链霉素、新霉素和大观霉素。可提及的进一步的抗生素为林可酰胺克林霉素。在本发明的上下文中的次优选的抗感染药物衍生自银，例如胶体银、硝酸银或磺 胺嘧啶银。然而，这些可以与上文描述的抗感染药物之一和/或任选地与肾上腺皮质激素 组合使用。所述抗感染药物的使用比例典型地为基于最终药物的0.001-6重量％，优选 0.01-1.0重量％，特别优选0. 1-0. 8重量％。可提及的进一步药物活性成分为抗真菌药，比如例如咪唑或三唑、酮康唑、恩康 唑、益康唑，特别地例如克霉唑、咪康唑或联苯苄唑。所述抗真菌剂的使用比例典型地为基于最终药物的0. 01-10重量％，优选0. 1-5
重量％，特别优选0. 5-2重量％。进一步合适的药物活性成分为例如肾上腺皮质激素。可提及的实例为氢化可的 松、泼尼松龙、倍他米松、莫米松、氯倍他松、氟米松；优选倍他米松、曲安西龙，特别是地塞 米松。所述肾上腺皮质激素的使用比例典型地为基于最终药物的0. 001-2. 0重量％，优 选0. 005-0. 5重量％，特别优选0. 05-0. 2重量％。进一步合适的药物活性成分为三嗪类，特别地是式(I)或(II)的化合物 其中R1 为 R3-SO2-或 R3-S-,R2为烷基、烷氧基、卤素或SO2N(CH3)2，和R3为卤代烷基，R4和R5彼此独立地为氢或Cl，和R6为氟或氯，及其生理学容许的盐。众所周知，三嗪类本身作为活性成分对抗球虫感染，提及三嗪三酮类，比如例如托 曲珠利和泊那珠利，和三嗪二酮类，比如例如克拉珠利、地克珠利和来曲珠利。所述三嗪二酮类由式(II)给出克拉珠利(式(II)中R4 = Cl，R5 = H，R6 = Cl)来曲珠利(式(II)中R4 = Cl，R5 = Cl，R6 = F)，和地克珠利(式(II)中R4 = Cl，R5 = Cl，R6 = Cl))。这些1，2，4-三嗪二酮类中最优选的是地克珠利。根据本发明作为活性成分特别优选的是式(I)的三嗪三酮类R2优选地为各自具有至多4个碳原子的烷基或烷氧基，特别优选地是甲基、乙基、 正丙基、异丙基。R3优选地为具有1至3个碳原子的全氟烷基，特别优选地为三氟甲基或五氟乙基。特别优选的式(I)的三嗪三酮类的实例为托曲珠利(R1= R3-S-, R2 = CH3, R3 = CF3)泊那珠利(R1= R3-SO2-, R2 = CH3, R3 = CF3)在这些中，托曲珠利是最优选的。对于所有的药用活性成分-如上述对于喹诺酮类详细描述的-可以使用相应的可 药用盐、水合物、溶剂化物和任选的各种变形方式。光学活性物质可以以它们的立体异构体或立体异构体混合物例如纯的或富集的 对映异构体或以消旋体的形式使用。
在本发明的悬浮液或药物中，在各种情况下，活性成分都可以单独地存在或者与 其它活性成分组合使用。在一个优选的实施方案中，可以调节本发明的制剂，使其具有触变性质，这是指当 振摇时其变成稀液状的，静止时粘度再次增加。这导致满意的从初始包装的可取出性，和快 速重构；当例如耳道给药时，这是有利的，使得给药的制剂保留在耳中，而不会例如由于摇 头而抛出。触变制剂是通过向制剂基料中(流体，油性基料)加入合适的添加剂制备的，如 果所述流体基料本身不是触变性的的话。这样的添加剂通常为悬浮稳定剂或增稠剂，比如 例如高分散二氧化硅。触变性的程度可以有针对性地通过改变浓度来调节。所述制剂可以包含其它的常规药学上相容的添加剂和助剂。可提及的实例为 进一步的增稠剂通常不是必需的，但是任选地可以使用。可提及的进一步增稠 剂的实例为纤维素衍生物，比如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素；膨润土，高岭土，果胶，淀粉，改性淀粉，蜡，琼脂，石蜡，明 胶，海藻酸盐，聚乙烯基吡咯烷酮，交聚维酮，鲸蜡醇，硬脂酸盐/酯比如例如硬脂酸镁、硬 脂酸锌或硬脂酸甘油酯，饱和的或不饱和的长链脂肪酸(C8-C24)，高分子量聚乙二醇(例如 聚乙二醇2000)和硅石， 防腐剂，比如例如羧酸类(山梨酸、丙酸、安息香酸、乳酸)、酚(甲酚，对-羟基 苯酸酯比如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等)、脂族醇(苯甲醇、乙醇、丁醇等)、季铵化合物(苯 扎氯铵、西吡氯铵) 抗氧化剂，比如例如亚硫酸盐(亚硫酸Na、偏亚硫酸氢Na)、有机硫化物(胱氨 酸、半胱氨酸、巯乙胺、蛋氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代乳酸)、酚(生育酚类、例如维生素 E和维生素E TPGS (d- a -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯))、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲 苯、没食子酸(没食子酸丙酯、没食子酸辛酯和没食子酸十二烷基酯)、有机酸(抗坏血酸、 柠檬酸、酒石酸、乳酸)及其盐和酯。 润湿剂或乳化剂，比如例如脂肪酸盐、脂族烷基硫酸盐、脂族烷基磺酸盐、直链 烷基苯磺酸盐、脂族烷基聚乙二醇醚硫酸盐、脂族烷基聚乙二醇醚、烷基酚聚乙二醇醚、烷 基多苷、脂肪酸N-甲基葡萄糖胺、聚山梨酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂和泊洛沙姆。 可药用着色剂，比如例如氧化铁、类胡萝卜素等。 所述制剂也可包含降低粘度的共溶剂。这些物质的使用比例通常为0. 1至40 重量％，优选1至10重量％。可提及的共溶剂的实例为药学上相容的醇，比如乙醇或苯甲 醇、二甲亚砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、三醋精、N-甲基吡咯烷酮、甘油缩甲醛、碳酸丙二醇酯、 苯甲酸苄酯、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、亚异丙基甘 油、甘油和聚乙二醇。前述溶剂的混合物也可以作为共溶剂使用。 水 可以使用的铺展剂特别地为己基十二烷醇、油酸癸基酯、己二酸二丁酯、聚二甲 基硅氧烷、蓖麻油酸甘油酯、辛基十二烷醇、硬脂酸辛酯、二壬酸丙二醇酯，优选肉豆蔻酸异 丙酯或棕榈酸异丙酯。 渗透促进剂(或穿透促进剂)改善药物的透皮给药，其是现有技术中原则上 已知的(参见例如 Dermatopharmazie, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart，第6章，2001)。可提及的实例是铺展油类，比如肉豆蔻酸异丙酯、壬酸二丙二醇酯、硅油及其与聚醚的共聚物、脂肪酸酯(例如油酸油基酯)、甘油三酯、脂肪醇和亚油精。 也可以使用DMSO、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二丙二醇单甲醚、辛基十二烷醇、油基聚 乙二醇甘油酯或月桂酸丙二醇酯。所述制剂可以通过将要溶解或悬浮的活性成分或助剂分散在基料中来制备。任选 地，为了分散使用勻浆器或高压勻浆器。各种成分的加入顺序可以根据制剂而变化。在所 有的制剂成分都已经被分散之后，将最终制剂中间存放或直接放入初始包装中。原则上，所有可能的初始包装都适于本发明的悬浮液或药物。在一个优选的实施 方案中，使用单剂量容器作为初始包装。这些容器装料0. 1-0. 5ml、优选0. 2-0. 4ml、特别优 选0. 3-2. Oml体积作为制剂的可取出内容物。本发明的药物通常适用于人类和动物。它们优选地应用在动物饲养和动物育种中 用于有用动物(Nutztier)、育种动物(Zuchttier)、动物园动物、实验室动物、实验动物和 陪伴动物，特别是哺乳动物。所述有用动物和育种动物包括哺乳动物，比如例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水 牛、驴、兔子、扁角鹿、驯鹿、毛皮动物比如例如貂、灰鼠、浣熊和鸟类比如例如鸡、鹅、火鸡、 鸭、鸽子和鸵鸟。优选的有用动物的实例为牛、绵羊、猪和鸡。所述实验室动物和实验动物包括狗、猫、兔子和啮齿目动物比如小鼠、大鼠、豚鼠 和金仓鼠。陪伴动物包括家养和动物园饲养的狗、猫、马、兔子、啮齿目动物比如金仓鼠、豚 鼠、小鼠，以及爬行动物、两栖动物和鸟类。本发明的药物优选地应用于陪伴动物，尤其特别地用于狗和猫。应用可以以预防和治疗方式实施。原则上，本文描述的药物对于所有可能的给药方式比如例如皮肤、口服、直肠、阴 道或鼻腔给药都是合适的。它们特别地适于例如局部给药到耳道中。因此，所描述的制剂特别适于卫生治疗狗和猫的耳道疾病比如外耳炎。为此目的， 它们优选地被装入单剂量容器中作为初始包装。应当特别地强调所述制剂可以被完全可再 现地取出。如果在悬浮液制剂中使用增稠剂，其通常可能防止悬浮成分的沉降。触变制剂 是特别有利的，因为在振摇单剂量容器之后，所述制剂可以_即使活性成分的浓度低-特别 地可良好再现地取出，由于触变性和单剂量容器，所述制剂可以简单卫生地给药到动物耳 朵中，然而，其不会例如由于通常的摇头抛出。也期望所述制剂具有良好的铺展行为，因为 在给药后该制剂应良好地分布在耳道中。用于给药耳道的药物可以优选地包含如上文描述的抗生素、肾上腺皮质激素或抗 真菌药。抗生素和肾上腺皮质激素的组合是优选的，抗生素、肾上腺皮质激素和抗真菌药的 三元组合是特别优选的。关于相应活性成分组合的优选实施方案的上述声明也适用于该应 用领域。可提及的特别优选的活性成分组合的实例为普拉沙星、克霉唑和地塞米松(优 选地为其乙酸酯的形式)，和恩氟沙星、联苯苄唑和地塞米松(优选地为其乙酸酯的形式)。沉降动力学的测定


图1描述了含有疏水性硅石的制剂的沉降动力学。用所谓的Lumifuge通过测量 光衍射来进行测定。所述沉降动力学将制剂的沉降描述在y轴上(“界面高度(Interphase Height)”)和将在离心力场中对重力的暴露时间描述在χ轴上(以小时表示)。在使用的重力下，具有100%界面高度的制剂没有沉降，而具有例如80%界面高度的制剂比例如具 有90%界面高度的制剂沉降得厉害。所述测量的制剂，特别地实施例13的制剂，包含在稀液状石蜡中的疏水性硅石 (Aerosil R972，甲基化的硅石，来自Degussa)和托曲珠利。最低的曲线不包含加入的聚乙 氧基化的化合物，而其它曲线包含作为添加物的聚乙氧基化的化合物，特别是来自BASF的 泊洛沙姆(Pluronic PE8100, Pluronic PE3100 和 Pluronic RPE3110)。显然含有疏水性硅石而没有加入聚乙氧基化的化合物(泊洛沙姆)的制剂显示出 最低的曲线。所有其它制剂，其除了包含疏水性硅石之外，还包含加入的聚乙氧基化的化合 物(如上已知的各种泊洛沙姆)，都处于明显较高位置。因而，与没有加入聚乙氧基化的化 合物的制剂相比，含有加入的聚乙氧基化的化合物的制剂的沉降性质明显地改善了(即， 防止沉降)。
实施例本文描述的制剂的百分比数据以重量/体积表示。使用的中链甘油三酯为辛酸/ 癸酸的甘油三酯，例如来自Sasol/Witten的Miglyol 812 (例如在实施例3和6中使用 的)。使用来自Degussa的甲基化硅石Aerosil R972作为高分散疏水性硅石。(Aerosil R972是亲水性热解硅石、用二甲基二氯硅烷疏水化的热解硅石，比表面积为约130m2/g，甲 基化度为66% -75% )0实施例10. 14% 普拉沙星三水合物1. 0% 克霉唑0. 05% 醋酸地塞米松4%苯甲醇0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯3.2% 高分散疏水性硅石加至100%中链甘油三酯加热在91g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在约22°C，悬浮1. 0g 的克霉唑和0. 05g的醋酸地塞米松。将0. 14g的普拉沙星三水合物溶于4g的苯甲醇中，并 混入所述悬浮液中。分散0. 05g的聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水
性硅石。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。
实施例2
0. 14%普拉沙星.三水合物
1. 0%克霉唑
0. 05%醋酸地塞米松
0. 1%山梨酸
0. 05%聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酉丨
3. 2%高分散疏水性硅石
加至100%中链甘油.三酯CN 101861169 A
加热在95g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在约22°C，分散0. 14g 的普拉沙星三水合物、1. 0g的克霉唑和0. 05g的醋酸地塞米松，0. 05g的聚氧乙烯20脱水 山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅石。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。


烯制备
实施例3
0.14%
1.0% 0. 05% 4%
0. 1% 0. 05%水合物
t蓖麻油酸甘油酯
普拉沙」 克霉唑
醋酸地塞米松 苯甲醇 山梨酸
聚乙
(Glycerin-Polyethylenglykolricinoleat)(由 lmol 的菌麻油禾口 35ml 的氧化乙 该产品包含83%的疏水性聚氧乙烯蓖麻油酸甘油酯化合物和约17%的亲水性聚 氧乙烯甘油和聚乙二醇)3.2% 高分散疏水性硅石加至100%中链甘油三酯加热在91g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在约22°C，悬浮1. 0g 的克霉唑和0. 05g的醋酸地塞米松。将0. 14g的普拉沙星三水合物溶于4g的苯甲醇中，并 混入悬浮液中。分散0. 05g的聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅 石。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。 的普拉沙
实施例4
0.14%
1.0% 0. 05% 0. 1% 0. 05% 3. 2%水合物
普拉沙」 克霉唑
醋酸地塞米松 山梨酸
聚乙
高分散疏水性硅石 加至100%中链甘油三酯
加热在95g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在约22°C，分散入0. 14g 水合物、1. 0g的克霉唑和0. 05g的醋酸地塞米松、0. 05g的聚氧乙烯20脱水
t蓖麻油酸甘油酯
山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅石。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。实施例50. 14% 普拉沙星三水合物1. 0% 联苯苄唑0. 05% 醋酸地塞米松4%苯甲醇0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯3.2% 高分散疏水性硅石加至100%中链甘油三酯
13
加热在91g的MCT中的0. Ig的山梨酸至60°C，使其溶解。在约22°C，悬浮1. Og 的联苯苄唑和0. 05g的醋酸地塞米松。将0. 14g的普拉沙星三水合物溶于4g的苯甲醇中， 并混入悬浮液中。分散入0. 05g的聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水 性硅石。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。实施例6
0. 14% 普拉沙星三水合物1. 0% 联苯苄唑0. 05% 醋酸地塞米松0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯3.2% 高分散疏水性硅石加至100%中链甘油三酯加热在95g的MCT中的0. Ig的山梨酸至60°C，使其溶解。在约22°C，分散入0. 14g 的普拉沙星三水合物、1. Og的联苯苄唑和0. 05g的醋酸地塞米松、0. 05g的聚氧乙烯20脱 水山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅石。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。实施例70. 1% 恩氟沙星1. 0% 克霉唑0. 05% 醋酸地塞米松4%苯甲醇0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯3.2% 高分散疏水性硅石加至100%中链甘油三酯加热在9Ig的MCT中的0. Ig的山梨酸至60°C，使其溶解。在约22°C，悬浮1. Og的 克霉唑和0. 05g的醋酸地塞米松。将0. Ig的恩氟沙星溶于4g的苯甲醇中，并混入悬浮液 中。分散0.05g的聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅石。然后， 用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。实施例80. 1% 恩氟沙星1. 0% 克霉唑0. 05% 醋酸地塞米松0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯3.2% 高分散疏水性硅石加至100%中链甘油三酯加热在95g的MCT中的0. Ig的山梨酸至60°C，使其溶解。在约22°C，分散入0. Ig 的恩氟沙星、1. Og的克霉唑和0. 05g的醋酸地塞米松、0. 05g的聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅石。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。实施例9
0. 1%恩氟沙星
1. 0%联苯苄唑
0. 05%醋酸地塞米松
4%苯甲醇
0. 1%山梨酸
0. 05%聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯
3. 2%高分散疏水性硅石
加至100%中链甘油三酯
加热在91g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其
的联苯苄唑和0. 05g的醋酸地塞米松。将0. lg的恩氟沙星溶于4g的苯甲醇中，并混入该悬 浮液中。分散入0. 05g的聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅石。 然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。实施例100. 1% 恩氟沙星1. 0% 联苯苄唑0. 05% 醋酸地塞米松0. 1% 山梨酸0. 05% 聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯3.2% 高分散疏水性硅石加至100%中链甘油三酯加热在95g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其溶解。在约22°C，分散入0. lg 的恩氟沙星、1. 0g的联苯苄唑和0. 05g的醋酸地塞米松，0. 05g的聚氧乙烯20脱水山梨醇 单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅石。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。实施例11
0. 1%恩氟沙星
1. 0%联苯苄唑
0. 05%醋酸曲安西龙
4%苯甲醇
0. 1%山梨酸
0. 05%聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯
3. 2%高分散疏水性硅石
加至100%中链甘油三酯
加热在91g的MCT中的0. lg的山梨酸至60°C，使其
的联苯苄唑和0. 05g的醋酸曲安西龙。将0. lg的恩氟沙星溶于4g的苯甲醇中，并混入悬 浮液中。分散0.05g的聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅石。然 后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。
实施例12梨醇单油酸酯和3. 2g的高分散疏水性硅石。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。实施例135%托曲珠利0. 07% 泊洛沙姆(Pluronic PE 3100)3%高分散疏水性硅石加至100%石蜡，稀液状将5g的托曲珠利、0. 07g的泊洛沙姆和3g的高分散疏水性硅石分散在92g的石蜡 中。然后，用勻浆器均质化该悬浮液约10分钟。
权利要求
两亲性物质用于稳定包含疏水性硅石的油基流体悬浮液的用途。
2.根据权利要求1的用途，其包含作为两亲性物质的聚氧乙基化的化合物。
3.根据权利要求1的用途，其包含作为两亲性物质的氟喹诺酮抗生素。
4.药物，包含在油性基料中的d)活性成分e)疏水性硅石f)聚氧乙基化的化合物。
5.根据权利要求3的药物，其包含作为聚氧乙基化的化合物的下述物质泊洛沙姆；聚 氧乙烯脂肪酸甘油酯，比如聚乙二醇蓖麻油酸甘油酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，比如 聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯；聚氧乙烯脂肪酸比如聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，或聚氧 乙烯脂肪醇比如羟基聚乙氧基十二烷。
6.根据权利要求4的药物，其包含氟喹诺酮。
7.根据权利要求6的药物，其包含恩氟沙星。
8.根据权利要求6的药物，其包含普拉沙星。
9.根据权利要求6的药物，其包含马波沙星。
10.根据权利要求4至9中任一项的药物，其还包含抗真菌剂。
11.根据权利要求10的药物，其包含克霉唑、咪康唑或联苯苄唑。
12.根据权利要求4至11中任一项的药物，其还包含肾上腺皮质激素。
13.根据权利要求12的药物，其包含地塞米松、倍他米松或曲安西龙。
14.根据权利要求4的药物，其包含三嗪。
全文摘要
本发明涉及包含疏水性硅石的流体油基悬浮液的稳定化和基于这样的悬浮液的药物。
文档编号A61K47/02GK101861169SQ200880116646
公开日2010年10月13日 申请日期2008年11月12日 优先权日2007年11月19日
发明者G·道比, H-J·哈曼, I·希普, K-J·斯蒂芬斯, R·丹尼尔斯, S·科林 申请人:拜尔动物保健有限责任公司