稳定的药物亚微米悬浮剂及其制备方法
【专利说明】稳定的药物亚微米悬淳剂及其制备方法
[0001] 本申请是2009年9月16日提交的发明名称为"稳定的药物亚微米悬浮剂及其制 备方法"的第200980137109. 7号中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的夺叉引用
[0003] 本申请根据35U.S.C. § 119要求2008年9月19日提交的第61/098, 280号美国 临时专利申请的优先权，所述专利申请以引用的方式整体并入本文中。
[0004] 发明抟术领域
[0005] 本发明涉及使用用于稳定的低分子量聚合物的药物亚微米悬浮剂。更具体地，本 发明涉及使用低分子量带电聚合物的药物亚微米悬浮剂，在亚微米悬浮剂中当将治疗剂变 成亚微米颗粒和/或当治疗剂以亚微米颗粒形式存在时，所述低分子量带电聚合物用于稳 定所述治疗剂。
[0006] 发明背景
[0007] 多年以来，制药业已经开发了包含治疗剂以及适于传递那些治疗剂的体系和/或 介质的组合物。在眼、耳和鼻的领域，在开发包含适合向眼、耳或鼻传递治疗剂的体系和/ 或介质的流体药物组合物，特别是水溶液方面已经耗费了大量的精力。在这样的发展时期， 可能遭遇到许多问题和困难。
[0008] 例如，许多显现出期望的治疗特性的治疗剂也可显现出给开发用于传递这些制剂 的药物介质造成困难的一种或多种特性。例如，治疗剂能显现出较高的疏水度并且形成悬 浮液，这能引起那些制剂在水溶液中不期望地聚集。反过来，总的悬浮液能缺少均一性，因 此能将不一致量的治疗剂传递给靶点。
[0009] 在调节这些不期望特性的努力中，出于开发新稳定体系的目的，已经向药物介质 中加入了许多诸如表面活性剂的材料。然而，最近的发现表明许多这些新体系能缺少生物 相容性，并能导致人体组织产生疼痛感或其它不期望的影响。
[0010] 在调节治疗剂的不期望的特性的其它努力中，已经发展了作为悬浮剂的眼部、耳 部和鼻部药物组合物。在调节治疗剂方面，悬浮剂能特别有效，其显现出诸如疏水性、相对 的水不溶性等特性。然而，当将作为悬浮剂传递的治疗剂传递至靶向人体组织时，其还能显 现出较差的治疗活性。
[0011] 增加治疗剂活性的一种方法是增加该制剂的表面积。例如，已经发现以亚微米颗 粒或纳米颗粒形式提供的治疗剂能够增加治疗剂的表面积，并且与以较大颗粒形式提供的 相同治疗剂相比能够显现出明显增加的活性。还发现这样的亚微米颗粒当作为亚微米悬浮 剂的一部分传递时，其能够显现出增加的活性。然而，可能难以形成亚微米悬浮剂。例如， 可能难以找到适当的材料（例如，研磨剂（milling agent))来协助形成亚微米颗粒，因为 这样的材料在亚微米颗粒形成过程中通常需要显现出一种或多种期望特性（例如，湿润能 力和/或低发泡），并且当其最终成为亚微米悬浮剂的一部分时还将最终需要显现出一种 或多种另外的期望特性（例如，稳定性和/或生物相容性）。
[0012] 由此，期望提供药物亚微米悬浮剂（特别是亚微米眼用悬浮剂）、制备该悬浮剂的 方法和/或适合形成该悬浮剂的材料，所述悬浮剂克服了一种或多种上述的困难、问题和 缺点。
[0013] 发明概沭
[0014] 因此，本发明涉及亚微米悬浮剂以及制备所述亚微米悬浮剂的方法。根据该方法， 提供了治疗剂。所述治疗剂的初始平均流体动力学半径为至少约900纳米，更典型地为至 少约I. 〇微米，甚至更加典型地为至少约1. 3微米，甚至可能为至少2. 0微米、4. 0微米或更 高。将治疗剂与聚合材料结混合来形成混合物。该聚合材料包括低分子量带电聚合物，并 且可全部由或基本上全部由低分子量带电聚合物形成。然后加工所述混合物以将治疗剂颗 粒变为较小的治疗剂亚微米颗粒，其中治疗剂的亚微米颗粒的平均流体动力学半径小于1 微米，更典型地为不大于850纳米，然而更典型地为不大于700纳米。此后，当向混合物中 加入一种或多种赋形剂和/或当进一步加工时，混合物优选变成亚微米悬浮剂。有利地，在 加工期间和/或形成药物亚微米纳米悬浮剂时，低分子量带电聚合物抑制了颗粒和亚微米 颗粒的聚集。
[0015] 在优选实施方案中，治疗剂为受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKi)或非留体抗炎剂 (NSAID)(例如奈帕芬胺）。还在优选实施方案中，低分子量带电聚合物基本上全部或全部 为羧甲基纤维素。
[0016] 发明详沭
[0017] 当形成药物组合物并特别是亚微米悬浮剂时阐明本发明，所述亚微米悬浮剂包含 亚微米颗粒形式的治疗剂并包含在亚微米悬浮剂中有助于稳定治疗剂的聚合材料（例如， 带电的聚合物）。当使用一种或多种加工装置将治疗剂的较大颗粒减小至亚微米颗粒或甚 至纳米颗粒时，也能将聚合材料用于稳定治疗剂。预期药物亚微米悬浮剂可应用于多种药 物环境，但其能够特别地用于耳部和鼻部应用。因此，预期能够将所述亚微米悬浮剂局部应 用于哺乳动物，特别是人类的耳部或鼻部。然而，最优选地，所述亚微米悬浮剂为能够局部 应用或玻璃体内应用于人类眼睛的眼用悬浮剂。
[0018] 如本文所用的术语"稳定"及其结合，当那些术语用于指稳定治疗剂的聚合材料 时，其至少是指聚合材料抑制治疗剂颗粒的聚集。如本文所用的术语"亚微米"当其用于指 颗粒时，是指大小小于1微米的颗粒，然而这样的颗粒的大小也能不大于850纳米，甚至可 能不大于700纳米。亚微米悬浮剂是包含悬浮在溶液中的这样的颗粒的悬浮剂。如本文所 用的术语"纳米颗粒"是指大小不大于200纳米的颗粒，然而这样的颗粒的大小也能够不大 于70纳米，甚至可能不大于50纳米。纳米悬浮剂是包含悬浮在溶液中的这样的纳米颗粒 的悬浮剂，并且如果悬浮的颗粒足够小，本发明的亚微米悬浮剂能够为纳米悬浮剂。
[0019] 除非另有声明，通过装置计算来测定颗粒大小。几种测量装置是可商购的用来在 非常小的偏差之内测量颗粒大小。例如，这样的装置通过对一组颗粒进行动态光散射，然后 计算平均颗粒流体动力学半径来测量颗粒大小。除非另有声明，那些平均颗粒半径为本文 所讨论的颗粒大小。一种优选的示例性装置为ZETASIZER ΝΑΝΟ,购自Malvern Instruments Ltd. , Enigma Business Park, Grovewood Road, Worcestershire WR141XZ,英国。
[0020] 使用颗粒筛选装置的测量能够需要在测量悬浮剂或其它溶液中的颗粒大小之前， 向装置提供某些参数。若需要，能够根据下列方法测定参数：能够通过示波粘度计来测定溶 液在零剪切速率下的粘度（η〇);使用贝克线显微法（Becke Line Microscopic method)能 够测定颗粒的折射率（RIp);使用折射计能够测定任意稀释剂的折射率（RId);以及通过电 容测量能够测定介电常数（K )。通常，对于要测量的颗粒大小尺寸，优选在多次散射以及微 粒相互作用影响结果之前使用颗粒浓度较高的溶液。
[0021] 除非另有说明，为本发明的药物组合物的组分提供的百分比为重量/体积（w/v) 百分比。
[0022] 治疗剂
[0023] 通常，本发明的亚微米悬浮剂包含治疗剂。该治疗剂能够为单一的治疗剂或由多 种治疗剂组成。治疗剂包括但不限于能够用于引起期望的治疗效果的任何组分、化合物、或 小分子。例如，期望的效果能够包括治愈、缓解、治疗或预防疾病或疾病状态。治疗剂还能 够影响个体的身体部位或器官的结构或功能。
[0024] 通常优选包含至少一种疏水药物或治疗剂的治疗剂。疏水治疗剂包含难溶于水介 质（例如，在以水的组合物的形式给予的浓度下，不完全溶于介质），特别是当浸入不有助 于溶解制剂的这样的水介质中难溶于水介质的制剂。治疗剂通常为亚微米悬浮剂的至少约 0.0 Olw/ν%，更典型地为亚微米悬浮剂的至少约0.0 lw/ν%，然而更典型地为