亚微米悬浮剂 的至少约〇. lw/v%。治疗剂通常少于亚微米悬浮剂的约10w/v%，更典型地为少于亚微米 悬浮剂的约5w/v%，然而更典型地为少于亚微米悬浮剂的约2. Ow/v%。
[0025] 本发明的治疗剂优选颗粒形式的固体。然而，同样预期能够通过或以其它方式在 用于本发明的颗粒（例如，聚合颗粒）上进行加工来吸收诸如液体形式治疗剂的治疗剂。
[0026] 治疗剂的优选类别包括眼部、耳部和鼻部药物，特别是疏水和/或低溶解度的眼 部、耳部、鼻部药物。非限制性的实例包括：抗青光眼剂、抗血管生成剂；抗感染剂；抗炎剂； 生长因子；免疫抑制剂；以及抗变应剂。抗青光眼剂包括β_阻断剂，例如倍他洛尔和左 倍他洛尔；碳酸酐酶抑制剂，例如布林唑胺和多佐胺；前列腺素类，例如曲伏前列素、比马 前列素和拉坦前列素 ；seretonergics ;毒蕈碱（muscarinic);多巴胺激动剂。抗血管生成 剂包括醋酸阿奈可他（RETAANE?，Alcon? Laboratories, Inc. of Fort Worth, Tex.)和受 体酪氨酸激酶抑制剂。消炎剂包括非留体抗炎剂和留体抗炎剂，例如锕化氟羟脱氢皮甾醇 (triamcinolone actinide)、舒洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、利美索龙和四氢皮质甾 醇（tetrahydrocortisol)。生长因子包括EGF或VEGF。抗应变剂包含奥洛他定和依匹斯 汀。眼部药物可以药物可接受的盐的形成存在。
[0027] 当治疗剂包含、基本上全部为或全部为受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKi)时，发现本 发明的亚微米悬浮剂特别期望用于眼部应用（例如，局部或玻璃体内）。因此，在一个优选 实施方案中，以RTKi重量计，治疗剂能够为至少50%，更典型地为至少80%，甚至更典型地 为至少95% (例如100% )。
[0028] 用于本发明的优选RTKi为多靶向受体酪氨酸激酶抑制剂。最优选为具有多靶 向结合模式（binding profiles)的RTKi' s，例如N-[4-(3-氨基-IH-吲哚-4-基）苯 基]-Ν' -(2-氟代-5-甲基苯基）脲，其结合模式与下表1所列的基本上相似。在第 2004/0235892号的美国申请中描述了预期在本发明组合物中使用的另外的多靶向受体酪 氨酸激酶抑制剂，出于所有目的将所述专利以引用的方式并入本文。本文所用的术语"多 靶向受体酪氨酸激酶抑制剂"是指具有对于多受体显现出选择性的受体结合模式的化合 物，所述化合物在血管生成中是重要的，例如表1中所示的模式，并且在第2006/0189608号 共同待决的美国申请中描述了所述化合物，出于所有目的将所述专利以引用的方式并入本 文。更具体地，在本发明的组合物中使用的多靶向受体酪氨酸激酶抑制剂化合物的优选结 合模式为 KDR(VEGFR2)、Tie-2 和 PDGFR。
[0029] 表 1
[0030]
【主权项】
1. 眼用含水药物亚微米悬浮剂，其包含： 疏水治疗剂，其由亚微米颗粒形成，其中所述治疗剂的logD大于0. 1 ; 低分子量带电聚合物，其中所述低分子量聚合物包含一种或多种纤维素聚合物，所述 纤维素聚合物本身或协同具有的平均分子量小于200, 000道尔顿（Da)，并且其中所述低分 子量带电聚合物的平均聚合度（DP)至少为100并且高至4, 000 ;以及 一种或多种赋形剂，其中 i) 所述低分子量带电聚合物抑制所述悬浮剂中所述亚微米颗粒的聚集；以及 ii) 所述亚微米颗粒的平均流体动力学半径小于1微米。
2. 如权利要求1所述的悬浮剂，其中所述治疗剂为RTKi或NSAID。
3. 如权利要求1或2所述的悬浮剂，其中所述低分子量带电聚合物基本上全部或全部 为羧甲基纤维素。
4. 如权利要求1至3中任一权利要求所述的悬浮剂，其中所述一种或多种赋形剂包括 水。
5. 如权利要求1至4中任一权利要求所述的悬浮剂，其中所述治疗剂的logD大于 0? 6〇
6. 如权利要求1至5中任一权利要求所述的悬浮剂，其中在25°C下，1 %的所述低分子 量带电聚合物的净化水溶液的粘度为至少4. 2厘泊，并且在25°C下，所述溶液的粘度小于 约20厘泊。
7. 如权利要求1至6中任一权利要求所述的悬浮剂，其中所述治疗剂的logD大于 1. 0。
8. 如权利要求1至7中任一权利要求所述的悬浮剂，其中所述平均聚合度为至少约 200。
9. 如权利要求1至7中任一权利要求所述的悬浮剂，其中所述平均聚合度高至约 1000。
10. 如权利要求1至9中任一权利要求所述的悬浮剂，其中所述悬浮剂为适合给予人类 眼睛的眼用悬浮剂。
11. 如权利要求10所述的悬浮剂，其中将所述悬浮剂配制为玻璃体内注射剂。
12. 如权利1至11中任一权利要求所述的悬浮剂，其中加入所述一种或多种赋形剂用 于形成所述悬浮剂。
13. 制备眼用含水药物亚微米悬浮剂的方法，所述方法包括： 以颗粒的形式提供疏水治疗剂，其中所述颗粒的平均流体动力学半径为至少1微米， 并且其中所述治疗剂的logD大于0. 1 ; 将所述治疗剂的颗粒与低分子量带电聚合物混合以形成混合物，其中所述低分子量聚 合物包括一种或多种纤维素聚合物，所述纤维素聚合物本身或协同具有的平均分子量小于 200, 000 道尔顿（Da); 加工所述混合物以将所述治疗剂颗粒变为所述治疗剂的亚微米颗粒，所述治疗剂的亚 微米颗粒的平均流体动力学半径小于900纳米；其中加工所述混合物的步骤包括所述混合 物的湿磨；以及 将所述混合物与一种或多种赋形剂混合，由此形成所述药物亚微米悬浮剂，其中在所 述加工期间或所述悬浮剂形成时，所述低分子量带电聚合物抑制所述颗粒和亚微米颗粒的 聚集。
14. 如权利要求13所述的方法，其中所述治疗剂为RTKi或NSAID。
15. 如权利要求13或14所述的方法，其中所述低分子量带电聚合物为羧甲基纤维素。
16. 如权利要求13、14或15所述的方法，其中所述治疗剂的IogD大于0. 6。
17. 如权利要求13至16中任一权利要求所述的方法，其中所述混合物的湿磨发生多 次。
18. 如权利要求13至17中任一权利要求所述的方法，其中所述一种或多种赋形剂包括 水。
19. 如权利要求13至18中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂的logD大于 1. 0。
20. 如权利要求13至19中任一权利要求所述的方法，其中所述悬浮剂为适合给予眼睛 的眼用悬浮剂。
21. 如权利要求13至19中任一权利要求所述的方法，其还包括以玻璃体内注射剂的形 式给予人类眼睛所述悬浮剂。
22. 如权利13至21中任一权利要求所述的方法，其中加入所述一种或多种赋形剂用于 形成所述悬浮剂。
【专利摘要】本发明涉及药物亚微米悬浮剂以及制备所述亚微米悬浮剂的方法。所述亚微米悬浮剂用于传递较疏水的和/或低溶解度的治疗剂。所述亚微米悬浮剂和制备所述亚微米悬浮剂的方法通常采用有助于防止治疗剂聚集的聚合材料。
【IPC分类】A61P27-02, A61K9-10, A61K47-38, A61K45-00
【公开号】CN104688682
【申请号】CN201510086562
【发明人】尓奈斯托·J·卡斯蒂罗, 巴拉姆·阿斯加里安, 马苏德·A·超函
【申请人】爱尔康研究有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2009年9月16日
【公告号】CA2736106A1, CN102176898A, EP2328551A1, EP2425815A1, US20100076045, US20140294970, WO2010033528A1