专利名称：将药物掺入弹性医疗装置相关应用的方法
技术领域：
本发明一般涉及血管病的治疗。更具体说，本发明涉及制造用于将药物递送至血 管斑块相邻组织的药物浸渍的弹性装置的方法。
背景技术：
心脏病，尤其是冠状动脉疾病在美国和其他工业化国家中是导致死亡、残疾和医 疗保健投入的主要原因。已经开发了许多治疗冠状动脉疾病的方法和装置，其中一些特别 设计用于治疗动脉粥样硬化和其他形式的冠状动脉狭窄所导致的并发症。治疗这种血管疾病的一种方法是经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)。在PTCA期间， 使球囊导管装置膨胀来扩张狭窄的血管。狭窄可能是因为斑块或血栓等病损引起的。扩张 后，加压球囊在病损上产生压力，从而提高受患血管的内径。血管内径增加有利于改善血 流。然而，手术后不久，显著比例经治疗的血管可发生再狭窄。已开发了多种方法来防 止或抑制这种再狭窄。一种方法是提供支架形式的物理支撑以维持血管管腔增加的内径。支架通常是圆柱体装置，植入体腔后可径向扩张以保持血管区段或其他解剖学结 构管腔开放。正在使用各种类型的支架，包括可扩张和自扩张型支架。通常将可扩张支架在 球囊导管或其他可扩张装置上递送至待治疗区域。为插入体内，支架在递送装置上保持压 缩构型。支架可卷曲在球囊上，折叠或以其他方式包裹在构成递送装置一部分的引导丝上。 支架横跨病损定位之后，递送装置使支架扩张。对于自扩张支架，套管回缩而使支架扩张。支架上可使用涂层以在支架部位递送药物或其他治疗剂，有助于防止炎症、感染、 血栓形成和可能阻塞血管管腔的细胞生长增殖。然而，经涂覆的支架只能将药物递送至与 支架接触的血管部分。因为再狭窄常常是在邻近支架末端的组织中的问题比沿支架其他部 分的问题更大，仅仅利用支架的药物递送可能不是完全有效。目前的药物洗脱支架技术的一个缺点在于药物与聚合物的混合。在这种药物涂覆 的支架中，支架和聚合物需要在常规溶液或悬浮液中合并，因而必需使用一种常规溶剂。此 外，当药物完全洗脱时，支架表面留有无功能的聚合物，这些聚合物相对于支架材料本身而 言的生物相容性可能较差。也可以在进行PTCA之前，期间或制后采用注射或以其他方式将药剂输注至血管 治疗部位的装置来实现旨在抑制再狭窄的药物和其他试剂的血管递送。不同于涂覆的支 架，这些装置能够递送抗再狭窄药剂而不需要向治疗血管提供物理支撑。这些装置的一个 缺点在于，药物递送至组织壁内的离散的靶位置，可能限制了药物抑制再狭窄的有效性。因此，涂覆的支架在PTCA后以开发位置支撑血管管腔，但其将抗再狭窄药剂递送 至治疗血管壁的能力可能有限。因此，需要能克服上述及其他缺点的用于治疗血管疾病的 系统和方法。
发明内容
本发明的一方面是制造弹性药物递送装置的方法。该方法包括在浸渍心轴的外表面上形成底涂层；在底涂层的外表面上形成发粘涂层；使多个颗粒状粒子沉积到形成的 发粘涂层的至少一部分上；在形成的发粘涂层的外表面上形成外涂层，其中所述沉积的多 个颗粒状粒子被俘获在发粘涂层和外涂层之间；和去除外涂层的最外侧部分以使一部分沉 积的颗粒状粒子裸露。本发明的另一方面是用于治疗血管疾病的系统，该系统包括具有膨胀管腔的导 管，设置在导管上并且与膨胀管腔流体连通的弹性药物递送装置，设置在弹性药物递送装 置的外层内的多个可扩张孔，和设置在所述多个可扩张孔的至少一部分内的至少一种治疗 剂。结合附图，通过以下关于优选实施方式的描述，可以清楚地了解本发明的上述和 其它的目的、特征和优点。详细说明和附图仅仅是示例性而非限制性的，本发明的范围由所 附权利要求书及其等价形式所限定。附图简要说明
图1示出了根据本发明一个实施方式的用于治疗血管疾病的系统。图2示出了根据本发明一个实施方式的用于制造弹性药物递送装置的系统。图3示意性地显示了根据本发明的一个实施方式的弹性药物递送装置的制造步
马聚ο图4示出了根据本发明一个实施方式的弹性药物递送装置。图5示意性地显示了根据本发明的另一个实施方式的弹性药物递送装置的制造步骤。图6示出了根据本发明另一个实施方式的用于治疗血管疾病的系统。图7的流程图示出了根据本发明一个实施方式的制造用于治疗血管疾病的弹性 药物递送装置的方法。
具体实施例方式本发明的一方面是一种用于治疗血管疾病的系统。根据本发明的一个实施方式， 系统如图1所示。该系统包括导管Iio和弹性药物递送装置120。在一个实施方式中，弹性 药物递送装置120是球囊。导管110具有膨胀管腔112。在一个实施方式中，导管110包括 治疗剂递送管腔114。药物递送球囊120包括近端部分122、远端部分124和中央部分126。导管110可以是用于将药物递送球囊递送至血管内治疗部位的任何本领域已知 的导管。在一个实施方式中，导管Iio是经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)的球囊导管。导 管110包括用于膨胀球囊120的膨胀管腔112。药物递送球囊120由具有弹性特征的任何生物相容性聚合材料形成。弹性材料可 以是例如硅氧烷、聚氨酯、顺_1，4聚异戊二烯、聚乙烯、乳胶橡胶、腈橡胶、丁基橡胶、SIBS 弹性体、SIS弹性体及其组合。在一个实施方式中，球囊120包含硅氧烷弹性体。在另一个 实施方式中，球囊120包含氨基甲酸酯-硅氧烷共聚物。药物递送球囊120包括设置在至少一部分药物递送球囊的外表面内的多个可扩 张孔140。形成可扩张孔140的方法在下文中更详细讨论。治疗剂150位于可扩张孔140内。治疗剂可以是例如抗肿瘤药、抗增殖药、抗生 素、抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药物、抗炎药以及上述药物的组合。治疗剂150可通过例如浸渍、喷射等方法设置到可扩张孔140内。在另一实施方式中，在流化浴中将颗粒状 治疗剂150设置到可扩张孔140内，以下将详细讨论。可使用各种其他治疗剂，包括纤溶剂、治疗性蛋白质或肽、重组DNA产品、或其他 生物活性剂、诊断试剂、放射性同位素、或辐射不透性物质，取决于目标患者群体的预期需 要。包含治疗剂150的制剂可额外地包含赋形剂，包括溶剂或其他增溶剂、稳定剂、悬浮剂、 抗氧化剂和防腐剂，满足将有效剂量的治疗剂递送至治疗部位的需要。在一个实施方式中，治疗剂150是抗炎药，例如紫杉醇、地塞米松、氢化可的松、水 杨酸、氟轻松、皮质激素以及其他药物和前药。在其他实施方式中，治疗剂150是抗增殖剂， 例如佐他莫司、西罗莫司、依维莫司、吡美莫司以及其他具有抗增殖活性的药物。参考图2和3，将描述一个实施方式的弹性药物递送装置120的制造过程。图2显 示了一个实施方式的用于制造弹性药物递送装置120的系统200。图3在步骤300A到步骤 300G示意性地显示了一个实施方式的用于制造弹性药物递送装置120的方法300。采用浸 渍工艺在心轴210上形成弹性药物递送装置120。心轴210是外表面具有弹性药物递送装 置120的尺寸和形状的模具。弹性药物递送装置120包括多个层，分别是底涂层315、设置 在底涂层315上的发粘涂层320和设置在发粘涂层320上的外涂层330。通过将心轴浸渍到包含弹性聚合物的液体底涂层介质215内，从而在心轴210上 形成底涂层315 (步骤300A)。液体底涂层介质215可以是胶乳或聚合物在有机溶剂中的溶 液。有机溶剂可以是例如醚、胺、酯或醇。在一个实施方式中，液体底涂层介质215是硅氧 烷和二甲苯的溶液。在另一个实施方式中，底涂层介质215是硅氧烷和己烷的溶液。将心 轴210浸渍到液体底涂层介质215内然后取出心轴将在心轴的外表面上留下液体介质的薄 膜。通过多次浸渍心轴可增加底涂层315的厚度，得到所需厚度的底涂层。每次浸渍之间 弹性薄膜在心轴上部分固化以实现下一层聚合物材料的粘附。浸渍的心轴可以在升高的温 度下干燥或固化。两次浸渍之间对浸渍心轴进行空气干燥或固化以提供足够的粘附性的时 长取决于诸如聚合物类型、溶剂类型和所需粘度等因素。在一个实施方式中，两次浸渍之间 心轴在升高的温度下空气干燥或固化1-60秒。在另一实施方式中，浸渍心轴的空气干燥或 固化时间为1-3分钟。在一个实施方式中，浸渍心轴在60-100° F的温度下进行空气干燥 或固化。通过将具有底涂层的心轴浸渍到发粘涂层溶液220中使发粘涂层320沉积到底涂 层315的外表面上(步骤300B)。发粘涂层溶液220是粘度比液体底涂层介质更高的液体 聚合物介质。根据溶液中溶剂的量来控制发粘涂层溶液的粘度。溶剂含量下降导致溶液粘 度较高。发粘涂层320可以由与底涂层315相同或类似的弹性聚合物组成。发粘涂层可以 施加到整个底涂层或其一部分上。在一个实施方式中，在将心轴浸渍到发粘涂层溶液之前 掩蔽底涂层的一部分。具有底涂层的心轴可以经掩蔽以适应特定应用。在一个实施方式中， 发粘涂层经部分空气干燥或固体以提高该层的粘性，然后继续下一步骤。然后将具有发粘涂层320的心轴210浸没到流化粒子浴225中(步骤300C)。流 化粒子浴225是一种使空气或其他气体流过粒子状粒子325以保持粒子流动性的充气浴。 在一个实施方式中，流化粒子浴是流化盐浴。在一个实施方式中，流化粒子浴包含结晶氯化 钠。虽然优选颗粒状的盐，但流化粒子浴225可包含任何可溶的粒子，如下文更详细讨论的 那样。可扩张孔140的大小和形状取决于流化盐浴中包含的颗粒状粒子的大小和形状。在一个实施方式中，可扩张孔140是对应于流化粒子结晶结构的大小和形状的结晶成形孔。将具有发粘涂层的心轴浸渍到流化盐中时，盐粒子325粘附于表面。粘附于发粘 涂层的颗粒状盐的量取决于诸如浸渍技术、浸没时间、发粘涂层的粘性、通过盐的空气流 量、颗粒状粒子的大小等因素。流化颗粒状盐粒子将粘附于具有发粘涂层的那些部分。粒 子也可通过其他方法设置到发粘涂层上，例如通过喷射粒子。掩蔽如果存在的话，可以在施 加发粘涂层之后或者在施加颗粒状粒子之后去除。在一个实施方式中，可以在将心轴从流 化粒子浴中拉出后去除松散或粘附差的粒子。然后(步骤300D)，将具有粘附粒子325的心轴210浸渍到外涂层聚合物溶液230 中以形成外涂层330。外涂层聚合物溶液可以是和底涂层溶液215相同的溶液。在其他实 施方式中，外涂层溶液230包含不同于底涂层溶液215的聚合物。外涂层330的施涂与施 加底涂层215相同或类似。施加外涂层330可将粒子325俘获在发粘涂层320和外涂层 330之间。通过进行额外的浸渍和干燥循环可增加外涂层330的厚度。将心轴210浸渍并 部分固化直到实现所需厚度的外涂层。在一个实施方式中，在一系列浸渍中施加外涂层，使 得粘附的盐粒子被外涂层聚合物基本覆盖。一旦达到所需的厚度，外涂层可完全固化然后 进行下一步骤。在一个实施方式中，最终固化包括在170° F进行45分钟，然后在300° F 进行135分钟的钼固化。本领域普通技术人员将理解，最终固化可以在不同的时间和温度 组合下进行而达到相同的效果。例如，最终固化可以在较低温度下进行较长的时间。为形成多个可扩张孔140，洗涤外涂层或以其他方式刷洗外涂层以去除外涂层的 薄层，破坏表面而使嵌入的可溶性粒子裸露。一旦裸露，将心轴置于浴235中溶解粒子335， 在弹性药物递送装置120的外表面330内留下可扩张孔140 (步骤300E)。然后从心轴210 上取出弹性药物递送装置120。从心轴210上取出之后，成形弹性药物递送装置120的可扩张孔140可加载一种 或多种治疗剂150。为加载各孔，使弹性药物递送装置120膨胀打开并扩张孔140 (步骤 300F)。扩张之后，施加治疗剂。治疗剂可通过本领域已知的任何方法施加，例如通过浸渍、 喷雾、涂覆、擦拭、辊压、压印以及它们的组合。在一个实施方式中，将弹性药物递送装置120 固定于递送导管110然后加载治疗剂150。在另一实施方式中，将弹性药物递送装置120固 定于膨胀心轴，加载治疗剂150，从膨胀心轴上取出并固定于递送导管110。施加治疗剂150 之后，使弹性药物递送装置120缩小，孔开口陷缩而将治疗剂俘获在可扩张孔140内(步骤 300G)。图4示意性地显示了处于陷缩递送状态460和处于扩张治疗状态470的弹性药物 递送装置120，陷缩递送状态460显示治疗剂150被俘获在多个可扩张孔140内，扩张治疗 状态470显示孔140的扩张和治疗剂150从扩张孔的释放。图5示意性地显示了另一个实施方式的制造弹性药物递送装置520的方法的步骤 500A-500F。该制造弹性药物递送系统520的方法在许多方面类似于上述图2和3所示制造 弹性药物递送装置120的方法。弹性药物递送装置520的形成从在心轴上形成底涂层515 开始(步骤500A)。以上述形成底涂层315相同或类似的方式形成底涂层515。然后，将发 粘涂层520沉积到底涂层515上(步骤500B)。发粘涂层520与上述发粘涂层320相同或 类似。然后，将具有施加的发粘涂层520的心轴210浸没到颗粒状治疗剂550的流化浴中(步骤500C)。治疗剂550可以是上述任一种或其组合。加载到发粘涂层上的治疗剂的 量可取决于诸如颗粒的大小和形状等因素。治疗剂的量也可通过以下方式进行控制掩蔽 部分底涂层以限制发粘涂层，从而限制粘附于具有发粘涂层的装置的治疗剂的量。然后，施加外涂层530以使治疗剂被俘获在发粘涂层520和外涂层530之间(步 骤500D)。俘获的治疗剂550形成多个可扩张孔540。外涂层530与外涂层320相同或类 似并以相同方式施加，如上所述。施加并干燥外涂层530之后，使弹性药物递送装置520膨 胀，洗涤外涂层或以其他方式操纵外涂层以破坏表面而使俘获的治疗剂裸露(步骤500E)。 弹性药物递送装置520的陷缩使得治疗剂被保留在药物递送装置内(步骤500F)。弹性药 物递送装置520可固定于递送导管进行膨胀和洗涤，或者可以保留在适合膨胀和洗涤的单 独的装置上。在这种情况下，取下经过洗涤和陷缩的弹性药物递送装置520并固定于递送
直ο根据本发明的另一个实施方式的系统如图6所示。系统600包括导管610和弹性 药物递送装置620。弹性药物递送装置620被设置在支架630的外表面上。在一个实施方 式中，支架630是设置在球囊660上的球囊可扩张型支架。支架630包含生物相容性金属 或聚合物材料或其组合。支架630可以是适用于特定应用的任何支架。在该实施方式中，弹性药物递送装置620是可扩张套管。可扩张套管620通过例 如缝线、粘附剂、焊接或其组合附连于支架630。在一个实施方式中，可扩张套管620构成支 架/移植物组件的移植物部分。可扩张套管620包括多个可扩张孔640。可扩张孔150包含设置在孔内的至少一 种治疗剂。在一个实施方式中，弹性药物递送装置620的制造和药物加载与弹性药物递送 装置120的制造和药物加载相同或类似。在另一个实施方式中，弹性药物递送装置620的 制造和药物加载与弹性药物递送装置520的制造和药物加载相同或类似。无论在哪种实施 方式中，浸渍工艺中使用的心轴的形状被构造成适合形成基本上管状的弹性装置，在额外 的步骤中形成开放末端的管材或片材，然后附连于支架外表面。在一个实施方式中，去除弹 性装置的末端以形成开放末端的圆柱体。在另一个实施方式中，去除末端，所得圆柱体沿长 度拆分以形成包裹围绕支架的片材。使用中，治疗部位支架的扩张导致弹性药物递送装置620的扩张。使弹性药物递 送装置620扩张导致孔640扩张并释放包封的治疗剂，如上所述。在另一实施方式中，支架630是自扩张型支架。在该实施方式中，系统600递送至 治疗部位后，不一定需要球囊来扩张支架。本发明的另一方面是治疗血管疾病的方法。图7的流程图显示了根据本发明一个 实施方式的方法700。方法700从701开始。提供一种系统，该系统包括具有膨胀管腔的递送导管110和设置在导管上的弹性 药物递送装置120(模块710)。弹性药物递送装置120包括设置在装置120外表面内的多 个可扩张孔140。至少一种治疗剂150被加载在至少一部分的可扩张孔内。将导管和弹性药物递送装置引入包含鉴定需要进行治疗的目标区域的血管内 (模块715)并引导至邻近目标区域的位置(模块720)。一旦弹性药物递送装置设置到位， 弹性药物递送装置膨胀(模块725)。弹性药物递送装置的膨胀导致孔140扩张而释放一种或多种治疗剂150。设置在孔140内的一种或多种治疗剂150被递送至目标区域的血管壁内(模块730)。一种或多种治疗剂递送至血管壁之后，弹性药物递送装置陷缩(模块735)，从血 管中取出系统和弹性药物递送装置(模块740)。方法700在745结束。虽然本文所述的本发明实施方式目前认为是优选的，可进行各种改变和改进而不 背离本发明的精神和范围。本发明的范围由所附权利要求书限定，在等价形式的含义和范 围内的所有改变和改进包括在本发明范围内。
权利要求
一种制造弹性药物递送装置的方法，该方法包括在浸渍心轴的外表面上形成底涂层；在所述底涂层的外表面上形成发粘涂层；使多个颗粒状粒子沉积到所述形成的发粘涂层的至少一部分上；在所述成形发粘涂层的外表面上形成外涂层，其中所述沉积的多个颗粒状粒子被俘获在所述发粘涂层和所述外涂层之间；和去除外涂层的最外侧部分以使一部分沉积的颗粒状粒子裸露。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括 将所述具有裸露的颗粒状粒子的心轴置于浴中； 使俘获的颗粒状粒子溶解；和形成多个可扩张孔。
3.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括使所述具有多个可扩张孔的弹性药物递送装置膨胀； 使至少一种治疗剂沉积到所述多个可扩张孔的至少一部分中；和 使所述弹性药物递送装置陷缩而包封所述至少一种治疗剂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多个颗粒状粒子包含至少一种治疗剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述至少一种治疗剂选自下组抗肿瘤药、 抗增殖药、抗生素、抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药物和抗炎药。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述抗炎药选自下组紫杉醇、地塞米松、氢 化可的松、水杨酸、氟轻松和皮质激素。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述抗增殖药选自下组佐他莫司、西罗莫 司、依维莫司和吡美莫司。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多个颗粒状粒子包括盐。
9.一种用于治疗血管疾病的系统，该系统包括具有膨胀管腔的导管；设置在导管上并且与所述膨胀管腔流体连通的弹性药物递送装置；设置在弹性药物递送装置的外层内的多个可扩张孔；和 设置在所述多个可扩张孔的至少一部分内的至少一种治疗剂。
10.如权利要求18所述的系统，其特征在于，所述弹性药物递送装置包括底涂层、设置 在所述底涂层的外表面上的发粘涂层和设置在所述发粘涂层上的外涂层。
11.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述多个可扩张孔包括结晶形状。
全文摘要
提供了一种制造药物递送装置的方法，该方法包括在浸渍心轴的外表面上形成底涂层；在底涂层的外表面上形成发粘涂层；使颗粒状粒子沉积到发粘涂层的至少一部分上；在形成的发粘涂层上形成外涂层，使颗粒状粒子俘获在发粘涂层和外涂层之间；和去除外涂层的最外侧部分以使一部分的颗粒状粒子裸露。提供了一种用于治疗血管疾病的系统，该系统包括具有膨胀管腔的导管，设置在导管上并且与膨胀管腔流体连通的弹性药物递送装置，设置在弹性药物递送装置的外层内的多个可扩张孔，和设置在所述多个可扩张孔的至少一部分内的至少一种治疗剂。
文档编号A61M31/00GK101909687SQ200880124635
公开日2010年12月8日 申请日期2008年12月22日 优先权日2008年1月11日
发明者D·约翰逊 申请人:麦德托尼克瓦斯科尔勒公司