用于治疗胃肠炎的组合物的制作方法

专利名称：用于治疗胃肠炎的组合物的制作方法
用于治疗胃肠炎的组合物交叉引用本申请要求2007年11月13日提交的美国临时申请60/987，720、2007年12月6 日提交的美国临时申请61/012，012、2007年12月21日提交的美国临时申请61/015，998、 2008年1月8日提交的美国临时申请61/019，818、2008年3月7日提交的美国临时申请 61/034，941、2008年3月10日提交的美国临时申请61/035，348、2008年5月16日提交的 美国临时申请61/054，103、2008年5月16日提交的美国临时申请61/054，104、2008年5月 16日提交的美国临时申请61/054，105、2008年5月16日提交的美国临时申请61/054，106、 2008年5月16日提交的美国临时申请61/054，107和2008年8月20日提交的美国临时申 请61/090，658的优先权，所述申请通过引用结合于本文中。
背景技术：
成人和儿童的食管炎病症都在增多。一个实例是嗜伊红细胞性食管炎(EE或 EoE)，它是一种新出现的、快速增长的病症，其特征在于食道内嗜伊红细胞水平高及基底 层增生。有人认为EE(EoE)在至少一类患者中是由食物过敏或暴露于空气致敏原引起的 (1-5，44)。EE(EoE)诊断通常与其它超敏性病症有关，包括哮喘、鼻炎和其它食物和气源性 致敏原吸入剂过敏(39-40)。通常在例如幼儿中进行诊断，该诊断取决于在食道粘膜活组织 切片检查中发现每高倍视野中有15-20或更多达24或更多嗜伊红细胞(eos/hpf) (6-12)。与其它特应性疾病一样，EE (EoE)的发病率似乎在提高(15，35)。该疾病可能呈现 反流样症状、疼痛和吞咽困难、类似于胃食管反流病(“GERD“)的表现的临床症状(42)。 EE(EoE)的症状包括，例如腹痛、胸痛、憋闷、难以吞咽、生长迟滞、恶心、不能通过标准反流 治疗消除的反流、皮疹或风团、呕吐和重量减少。一组中，15%的EE(EoE)患者有并发的发 育迟缓(45)。尽管在发展中国家越来越频繁地诊断出EE(EoE) (7,8,13_16)，这种疾病的许多方 面仍是未知的，包括其病因、自然史和最佳疗法。EE(EoE)的症状通常类似于GERD的症状， 包括呕吐、吞咽困难、疼痛和食物嵌塞(8，14，17-20)。然而，EE (EoE)和GERD的治疗不同，区 分它们非常重要，特别是因为在10-30%情况下未治疗EE(EoE)可能与食道狭窄有关(14， 18，20，21)。GERD和EE (EoE)症状的重合很常见，不能响应高PPI GERD治疗可能是EE (EoE) 的一个诊断指南(42)。将EE (EoE)通常误诊为GERD —般导致EE患者的治疗推迟(42)。长期的全身类固醇治疗会对生长和骨骼发育产生显著的二次副作用。尽管已报道 采用抗IL-5单克隆抗体进行的治疗在EE上是成功的，但现在这种治疗没有被批准用于儿 童(36)。现有治疗包括排除饮食(22，23)和要素配方(elemental formula) (2，24)。确认 真正的刺激性食物过敏原可能是困难的，而且要素配方通常味道不佳，从而使饮食干预变 得复杂(1，22)。临时的吹气-下咽技术对患者而言可能是困难的，特别是对小孩而言，且特 别是发育迟缓的小孩难以有效地完成。这可能导致少于有效剂量的局部类固醇被输送到食 道。发明概述
本文中某些实施方案提供了 一种口服药物组合物，所述药物组合物包含皮质甾类 和粘膜粘附剂。一些具体的实施方案中，所述口服药物组合物是稳定的口服药物组合物， 化学和物理上均稳定至少一个月(例如，在环境条件下或惰性条件下，如惰性气体或真空 下)。一些实施方案中，所述口服药物组合物还包含液体载体。某些实施方案中，所述皮质 甾类是局部活性的皮质留类。一些实施方案中，所述皮质留类是布地奈德。另外一些实施 方案中，所述皮质留类是丙酸氟替卡松。一些实施方案中，当本文中所述的口服药物组合物被给药至食道时，例如通过口 服给药，至少 50%、20%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或 的所述口服药物 组合物附着或停留在食道上至少15秒或1分钟。某些实施方案中，当本文中所述的口服 药物组合物被给药至食道时，例如通过口服给药，至少50%、20%、10%、9%、8%、7%、6%、 5%、4%、3%、2%或的所述皮质甾类附着或停留在食道上至少15秒至少1分钟。一些 实施方案中，在本文中所述的口服药物组合物被给药至食道至少15秒至少1分钟后，例如 通过口服给药后，至少 50%、20%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%的所述 皮质留类附着到食道上或被其吸收。某些实施方案中，将所述口服药物组合物给药至食道 包括口服给药和/或吞咽至少部分所述口服药物组合物或所述口服药物组合物的部分剂 量。某些实施方案中，给药(例如通过口服给药)至食道15秒或1分钟后，附着或停留 在食道上的本文中所述的口服药物组合物的重量百分比大于对照组合物给药(例如通过 口服给药)至食道15秒或1分钟后附着或停留在食道上的对照组合物的重量百分比。一 些实施方案中，本文中所述的口服药物组合物给药(例如通过口服给药)至食道15秒或1 分钟后附着或停留在食道上的皮质留类的量大于对照组合物给药(例如通过口服给药)到 食道15秒或1分钟后附着到或停留在食道上的皮质留类的量。一些实施方案中，本文中所 述的口服药物组合物给药(例如通过口服给药)至食道15秒或1分钟后附着到食道上或被 其吸收的皮质留类的量大于对照组合物给药(例如通过口服给药)至食道15秒或1分钟后 附着到食道上或被其吸收的皮质留类的量。一些具体实施方案中，本文中所述的对照组合 物包含与所述口服药物组合物中同量的相同皮质留类，并包含每0. 5mg皮质留类约4mL含 水制剂(例如Pulmicort 制剂)和 10 包Splenda (售自 McNeil Nutritionals, LLC Fortffashington, PA 19034-2299)。某些实施方案中，本文中所述的粘膜粘附剂为，作为非限定性实例，粘膜粘附多 糖、卡波尔。卡波尔包括，作为非限定性实例，交联丙烯酸聚合物、Carbopol Ultrez和 Carbopol 974P。一些实施方案中，本文中所述的粘膜粘附剂为，作为非限定性实例，藻酸 盐。一些具体实施方案中，所述藻酸盐为，作为非限定性实例，藻酸钠LF 120和/或藻酸 钠H 120L。某些实施方案中，所述粘膜粘附剂包括一种或多种麦芽糖糊精。一些具体实施 方案中，所述麦芽糖糊精不会显著地提高所述口服药物组合物的粘度(例如，与缺少所述 麦芽糖糊精的其它方面相同的组合物相比)。在其它或替代实施方案中，根据粘膜粘附特 性(例如，其赋予所述口服药物组合物粘膜粘附特征的能力)选择麦芽糖糊精。一些实施 方案中，所述口服药物组合物包括提高所述口服药物组合物粘度的第二种麦芽糖糊精(例 如，与缺少所述第二种麦芽糖糊精的其它方面相同的组合物相比)。一些具体实施方案中， 所述第二种麦芽糖糊精不会显著影响所述药物组合物的粘膜粘附特征(例如，与缺少所述第二种麦芽糖糊精的其它方面相同的组合物相比)。一些实施方案中，用于本文中所述口服药物组合物的粘膜粘附剂赋予了所述口服 药物组合物提高的粘度(例如，与缺少所述粘膜粘附剂的其它方面相同的组合物相比)。其 它实施方案中，所述粘膜粘附剂不会显著地提高所述口服药物组合物的粘度(例如，与缺 少所述粘膜粘附剂的其它方面相同的组合物相比)。某些实施方案中，本文中所述的口服药物组合物还包含第二种粘膜粘附剂。在其 它或替代实施方案中，本文中所述的口服药物组合物还包含增粘剂。本文中还提供了治疗、预防或减轻患者胃肠炎或胃肠炎症状的方法，所述方法包 括口服给药至所述患者本文中所述的任何药物组合物。某些实施方案中，所述胃肠炎为，作 为非限定性实例，食管炎。一些具体实施方案中，所述个体已被诊断患有嗜伊红细胞性食管 炎、涉及食道的炎性肠病、克罗恩病、近端胃肠道病理(例如胆囊机能减退的患者)、嗜伊红 细胞性胃肠炎、乳糜泻、嗜伊红细胞性十二指肠炎、十二指肠嗜伊红细胞增多症、功能性消 化不良、中期食管炎、上皮增生、基底细胞增生、伸长的乳突、乳头血管扩张、真菌性食管炎 (例如假丝酵母、球拟酵母、组织胞浆菌、曲霉菌等)、病毒性食管炎(例如HSV、CMV、V2V)、 细菌性食管炎(例如肺结核、放线菌病、梅毒)、腐蚀性食管炎、放射性食管炎、化学疗法食 管炎、移植物抗宿主病、涉及食道的皮肤病(例如大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、大疱性 表皮松解症、史_约综合症)、白塞病、结节病、先天性食管炎、嗜伊红细胞性胃肠炎、梅内特 里耶病、寄生虫性胃炎、淋巴细胞性食管炎、炎性肠病相关食管炎、寄生虫性胃炎、继发于腐 蚀性/刺激物吞咽的食管炎、任何原因及包括腐蚀性/刺激物吞咽引起的持续性/反复食 道狭窄、药丸性食管炎、全身性疾病、先天性疾病、术后炎症或胃肠炎。更具体实施方案中， 所述患者患有嗜伊红细胞性食管炎。其它具体实施方案中，患者被诊断患有胃食管反流病 (GERD)、糜烂性反流病(NERD)或糜烂性食管炎。一些实施方案中，所述胃肠炎为，作为非限 定性实例，胃炎和/或小肠炎，例如胃肠炎。某些实施方案中，所述的药物组合物包含约0. Img-约20mg皮质甾类，约 0. Img-约IOmg皮质甾类，约0. 3mg-约5mg皮质甾类，约0. 3mg-约4mg皮质甾类，约1_约 2mg皮质留类，约2-约3mg皮质留类或约0. 25-约2. 5mg皮质留类；或本文所述的方法包 括给予患者上述药物组合物(例如每天或每剂量)。一些实施方案中，本文中所述的方法包括给药至儿童本文中所述的组合物。一些 具体实施方案中，所述儿童不到19岁，不到16岁，不到12岁，不到8岁，不到6岁，不到4 岁或不到2岁。一些实施方案中，本文中所述的方法包括给药至成人本文中所述的组合物。通过引用结合本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过引用结合于本文中，其程度与各 出版物或专利申请被明确且个别指出通过引用结合的程度相同。附图简述所附权利要求书具体地阐明了本发明的新特征。通过参考以下详述和附图可更好 地理解本发明的特征和优点，所述详述中说明了示例性的实施例，所述实施例利用了本发 明的原理，所述附图中

图1显示了食道中存在的组合物的百分含量对口服给药后时间所作的图(通过测 定食道中存在的放射性标记的量)。
发明详述在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗、预防或减轻胃肠道包括食道、胃和/或 消化道的炎症性疾病的症状及与其相关的炎症的方法和药物组合物。本文中提供了治疗、 预防或减轻例如患者的食管炎的方法。某些实施方案中，这些方法包括口服给药至所述患 者皮质留类，所述皮质留类与至少一种赋形剂(粘膜粘附剂)结合以提高所述组合物的粘 膜粘附特性。一些实施方案中提供了包含皮质留类和粘膜粘附剂的药物组合物。某些实施 方案中，所述药物组合物还包含液体载体。在其它或替代实施方案中，所述药物组合物适合 于口服给药。一些实施方案中，所述组合物的提高的粘膜粘附特性使得给药后所述组合物 与食道接触更长时间。某些实施方案中，选定的赋形剂提高了所述组合物与胃肠道表面(例如胃肠道或 胃肠道某具体部位如食道的粘膜和/或上皮)的相互作用至少1. 02倍，至少1. 05倍，至 少1. 1倍，至少1. 2倍，至少1. 25倍，至少1. 5倍，至少2倍，至少3倍，至少4倍或至少5 倍。某些实施方案中，所述组合物的提高的相互作用是被吞咽的所述组合物大丸药通过后 所述组合物与食道之间相互作用的至少1. 02倍，至少1. 05倍，至少1. 1倍，至少1. 2倍，至 少1. 25倍，至少1. 5倍，至少2倍，至少3倍，至少4倍，或至少5倍。某些实施方案中，对 这些提高进行了测定并与缺少提高组合物与胃肠道表面之间相互作用的赋形剂的其它方 面相同的类似组合物相比。某些情况下，将所述组合物的提高的相互作用作为胃肠道选定 或目标部分如食道中存在的组合物量的函数测定(例如，所述大丸药通过食道后测定，其 可为刚吞咽至少一部分所述组合物后5秒、6秒、7秒、8秒、9秒、10秒、11秒、12秒、13秒、 14秒、15秒等)。某些具体情况下，以任何合适方式测定食道中存在的组合物的量，例如，通 过用放射性同位素标记所述组合物并采用Y-射线显影法测定食道中组合物的量。可通过 测定材料在一定长度胃肠道表面(例如食道表面)的停留时间来测定所述组合物与胃肠道 表面(例如食道表面)之间的相互作用，其中与不存在所述赋形剂相比，在所述赋形剂存在 下，所述停留时间得到提高。另一实施方案中，可通过待治疾病的生理表现或症状减少，包 括目标样品中总嗜伊红细胞计数的减少来测定提高的相互作用。本发明一个方面中，赋形剂可用于减少所述赋形剂不存在下引起应答所需要的活 性剂的量。一些实施方案中，所述赋形剂可减少所用皮质留类的量。从而，本文中提供的组 合物可能具有减少治疗患有胃肠道包括食道、胃和/或消化道的炎症性疾病患者所需的活 性剂的量的附加优点。某些实施方案中，用于本文中所述的药物组合物的活性剂将得益于与胃肠道表面 的提高的相互作用(例如，局部活性皮质留类)。适合用本文中所述的组合物治疗的患者可能，例如已诊断患有疾病，其包括但不 局限于嗜伊红细胞性食管炎、涉及食道的炎性肠病、嗜伊红细胞细胞性胃肠炎、克罗恩病、 乳糜泻、近端胃肠道病理(例如胆囊机能减退的患者)、嗜伊红细胞性胃肠炎、乳糜泻、嗜伊 红细胞性十二指肠炎、十二指肠嗜伊红细胞增多症、功能性消化不良、中期食管炎、上皮增 生、基底细胞增生、伸长的乳突、乳头血管扩张、真菌性食管炎(例如假丝酵母、球拟酵母、 组织胞浆菌曲霉菌等)、病毒性食管炎(例如把￥、01^、￥2力、细菌性食管炎(例如肺结核、 放线菌病、梅毒)、腐蚀性食管炎、放射性食管炎、化学疗法食管炎、移植物抗宿主病、涉及食 道的皮肤病(例如大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、大疱性表皮松解症、史-约综合症)、白塞病、结节病、先天性食管炎、嗜伊红细胞性胃肠炎、梅内特里耶病、寄生虫性胃炎、淋巴 细胞性食管炎、炎性肠病相关的食管炎、寄生虫性胃炎、继发于腐蚀性/刺激物吞咽的食管 炎、任何原因及包括腐蚀性/刺激物吞咽引起的持续性/反复食道狭窄、药丸性食管炎、全 身性疾病、先天性疾病、术后炎症或胃肠炎。所述组合物还可用于治疗其它胃肠疾病，包括 胃和十二指肠溃疡、过度排酸疾病(hyperactive acidic discharge disorder)如卓-艾 综合征，和喉部疾病。适合用本文中所述的组合物治疗的患者可能，例如已诊断患有疾病，其包括但不 局限于嗜伊红细胞性食管炎、涉及食道的炎性肠病、克罗恩病、乳糜泻、近端胃肠道病理 (例如胆囊机能减退的患者)、嗜伊红细胞性胃肠炎、乳糜泻、嗜伊红细胞性十二指肠炎、 十二指肠嗜伊红细胞增多症、功能性消化不良、中期食管炎、上皮增生、基底细胞增生、伸长 的乳突、乳头血管扩张、真菌性食管炎(例如假丝酵母、球拟酵母、组织胞浆菌曲霉菌等)、 病毒性食管炎(如把￥丄1^^2力、细菌性食管炎(例如肺结核、放线菌病、梅毒)、腐蚀性食 管炎、放射性食管炎、化学疗法食管炎、嗜伊红细胞性胃幽门梗阻及相关炎症、移植物抗宿 主病、涉及食道的皮肤病(例如大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、大疱性表皮松解症、史-约 综合症)、白塞病、结节病、先天性食管炎、嗜伊红细胞性胃肠炎、梅内特里耶病、寄生虫性胃 炎、淋巴细胞性食管炎、炎性肠病相关的食管炎、寄生虫性胃炎、继发于腐蚀性/刺激物吞 咽的食管炎、任何原因及包括腐蚀性/刺激物吞咽引起的持续性/反复食道狭窄、药丸性 食管炎、全身性疾病、先天性疾病、术后炎症或胃肠炎。所述组合物还可用于治疗被诊断患 有其它胃肠疾病，包括胃和十二指肠溃烂、过度排酸疾病(hyperactive acidic discharge disorder)如卓-艾综合征，和喉部疾病的患者。一些实施方案中，本文中所述的组合物或 方法用于治疗被诊断患有其它胃肠疾病的患者的方法，所述疾病包括，作为非限定性实例、 巴雷特食管、胃食管反流病(GERD)、非糜烂性反流病(NERD)或糜烂性食管炎。一些实施方 案中，所述治疗、预防或减轻炎症或炎症症状的方法包括治疗任何本文中所述胃肠疾病的 方法。某些实施方案中，这些方法包括口服给药至所述患者本文中所述的含皮质留类的组 合物。本文中提供治疗、预防和减轻任何涉及胃肠道如食道并响应类固醇治疗的慢性炎 症或恶性状态的方法。本发明方法和组合物可用于，例如治疗、预防和减轻与以下疾病有关 的炎症和/或症状的方法嗜伊红细胞性食管炎、涉及食道的炎性肠病、克罗恩病、乳糜泻、 近端胃肠道病理(例如胆囊机能减退的患者)、嗜伊红细胞性胃肠炎、乳糜泻、嗜伊红细胞 性十二指肠炎、十二指肠嗜伊红细胞增多症、功能性消化不良、中期食管炎、上皮增生、基底 细胞增生、伸长的乳突、乳头血管扩张、真菌性食管炎(例如假丝酵母、球拟酵母、组织胞浆 菌曲霉菌等)、病毒性食管炎(例如把￥丄1^^2力、细菌性食管炎(例如肺结核、放线菌病、 梅毒)、腐蚀性食管炎、放射性食管炎、化学疗法食管炎、嗜伊红细胞细胞性胃幽门梗阻及相 关炎症、移植物抗宿主病、涉及食道的皮肤病(例如大疱性类天疱疮，寻常性天疱疮，大疱 性表皮松解症、史_约综合征)、白塞病、结节病、先天性食管炎、嗜伊红细胞性胃肠炎、梅内 特里耶病、寄生虫性胃炎、淋巴细胞性食管炎、炎性肠病相关的食管炎、寄生虫性胃炎、继发 于腐蚀性/刺激物吞咽的食管炎、任何原因及包括腐蚀性/刺激物吞咽引起的持续性/反 复食道狭窄、药丸性食管炎、全身性疾病、先天性疾病、大疱性表皮松解症、术后炎症和胃肠 炎。本发明方法还可用于治疗、预防或减轻与其它胃肠道例如上胃肠道的疾病或病状有关的症状和/或炎症，其中对靶向特定的目标部位而不是提供全身性治疗有利。本文中还提 供了可用于本申请方法的药物组合物。本文中所用的与本文中所公开的失调或疾病有关的 炎症和/或症状包括与所述失调或疾病有关、由其引起和/或由其导致产生的炎症和/或症状。除非另有说明，本文中所用的术语“一”包括单数和复数实施方案。本文中所用的 术语“个体患者”包括任何动物。一些实施方案中，所述动物为哺乳动物。某些实施方案中， 所述哺乳动物为人。一些具体实施方案中，所述人为成人。其它实施方案中，所述人为儿童 (例如不到12岁的儿童或不到6岁的儿童)。某些实施方案中，所述人为婴儿。在一些实 施方案中，本文中所用的术语“治疗方法”可包括预防方法、减少发病率的方法、提供预防性 治疗的方法、治疗和减轻的方法。本文中所用的术语“有效量”和“治疗有效量”是指足够引 起与胃肠疾病相关的症状或炎症变化的量，所述胃肠疾病包括但不局限于食管炎、嗜伊红 细胞性食管炎、GERD、NERD或糜烂性食管炎。本文中所用的术语“或”包括“和”和“或”。本文中所用的术语“治疗涉及食道的炎症性疾病”包括治疗这些疾病的症状和治 疗与所述疾病有关的炎症。某些实施方案中所用的“显著地”提高或影响包括分别提高或偏离，作为非限定性 实例，约10%、5%、3%、2%或的量。方法和组合物某些实施方案中，用于本发明的皮质留类包括局部类固醇，包括例如布地奈 德或丙酸氟替卡松。一些实施方案中，皮质甾类选自，作为非限定性实例，阿氯米松 (aclometasone)、安西米德(amcinomide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍 他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的发唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、 地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯缩松、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟 尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟替卡松、氟泼尼定、福莫可 他、哈西奈德、卤米松、醋丙氢可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、洛替泼诺、 甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糖酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼 尼松龙、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索，及它们的组合物、药学上可 接受的盐和酯。一具体实施方案中，所述皮质留类为布地奈德。另一实施方案中，所述皮质 甾类为氟替卡松的酯，例如丙酸氟替卡松。本文中提供了治疗、预防或减轻胃肠道包括但不局限于上胃肠道(例如食道)的 炎症性疾病的症状及与其相关的炎症的方法和药物组合物。本文中还提供了用于治疗或减 轻胃肠道包括但不局限于食道的炎症性疾病有关的胃肠反流症状和胃PH值提高的方法和 药物组合物。某些实施方案中，在具有提高的粘膜粘附特征的制剂中口服给药的皮质留类(例 如布地奈德或丙酸氟替卡松)以有效剂量输送到例如食道以减少食道的炎症。本文中一个方面提供了包含皮质留类和粘膜粘附剂的口服药物组合物。各方面 中，示例性的皮质甾类为布地奈德、16，17-(亚丁基二氧基)-11，21_ 二羟基-，(11-β， 16- α )-孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮或丙酸氟替卡松、6 α，9- 二氟-11 β -17- 二羟 基-16 α -甲基-3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17 β -硫代羰酸S-氟甲酯、17丙酸S-氟甲酯或 (6 α，11 β，16 α，17 β)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基 _3_ 氧代-17-(1_ 氧代丙氧基)雄甾-1，4- 二烯-17-硫代羰酸S-氟甲酯。某些实施方案中，本文中所公开的和用于本文中的药物组合物包含一种或多种赋 形剂。可用于本文中的赋形剂包括，作为非限定性实例，粘膜粘附剂、增粘剂、粘合剂、填充 剂、润滑剂、溶剂、悬浮剂、调味剂、着色剂、甜味剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、润湿剂、螯合 剂、表面活性剂等。某些实施方案中，本文中所用的皮质留类以颗粒的形式使用(例如悬浮于或分散 于含水介质中的皮质留类颗粒)。一些具体实施方案中，所述颗粒为微粒。一些实施方案 中，所述微粒的平均粒径为约0. 1微米-约50微米。一些具体实施方案中，所述微粒的平 均粒径为约1微米_约20微米。某些实施方案中，至少95%、至少98%或至少99%的微粒 的直径少于10微米。一些实施方案中，本文中所描述的组合物或制剂包含少于50% w/w、少于40% w/ w、少于 30% w/w、少于 20% w/w、少于 10% w/w、少于 8% w/w、少于 6% w/w、少于 5% w/w、 少于4% w/w、少于3% w/w、少于2% w/w或约2% w/w、少于w/w、少于0. 5% w/w、少于 0. 3% w/w、少于0. 2% w/w或约0. 2% w/w的不溶颗粒。某些实施方案中，本文中所述的组 合物或制剂基本上无非皮质留类颗粒。一些实施方案中，本文中所述的活性皮质留类被另一活性剂替代。某些实施方案 中，所述活性剂为靶向食道的治疗剂，例如用于治疗食管炎、黏膜炎(mucusitis)、食道癌、 食道感染(例如细菌或真菌感染)、食道伤口和/或挫伤等的治疗剂。一些实施方案中，所 述活性剂为被食道系统性吸收的治疗剂。一些具体实施方案中，所述被食道系统性吸收的 治疗剂为在胃中降解或损失部分功效的试剂，例如治疗性多肽。在本文中所用的粘膜粘附剂包括，作为非限定性实例，可溶的聚乙烯吡咯烷酮聚 合物(PVP)、卡波尔、交联聚丙烯酸(例如Carbopol 974P)、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、 水溶胀但水不溶的纤维状交联羧基官能聚合物、粘膜粘附性多糖(例如亲水多糖胶)、一种 或多种麦芽糖糊精、藻酸盐、交联藻酸盐胶凝胶、水分散的聚羧酸酯化的乙烯聚合物。一些 实施方案中，所述粘膜粘附剂为卡波尔。一个具体实施方案中，所述粘膜粘附剂选自，作为 非限定性实例，Carbopol 974P,Carbopol Ultrez 10、藻酸钠LF120和藻酸钠H120L。本文 中所用的粘膜粘附剂为附着到胃肠表面(例如胃肠上皮或粘膜之一或两者)的试剂。一些 实施方案中，所述粘膜粘附剂为纤维素。一些具体实施方案中，所述粘膜粘附剂为羧甲基纤 维素(CMC)，例如羧甲基纤维素钠(NaCMC)、微晶纤维素(MCC)或其组合。一个非限定性实 例中，所述粘膜粘附剂为MCC和CMC的组合物(例如Avicel RC-591)。一些实施方案中，所 述组合物中所述CMC/MCC组合物(例如Avicel RC_591)的量为约lmg/mL-约150mg/mL、 lmg/mL-约75mg/mL或约5mg/mL_约40mg/mL。某些实施方案中，CMC/MCC的混合重量比为 约1/99-约99/1、约20/80-约5/95或约15/85-约10/90。一个具体实施方案中，所述CMC 为NaCMC，所述CMC/MCC的混合重量比约11/89。一些具体实施方案提供了包含CMC (例如CMC/MCC混合物)和麦芽糖糊精的组合 物。某些实施方案中，与具有相似量的单独CMC(例如CMC/MCC混合物)或麦芽糖糊精的组 合物相比，CMC(例如CMC/MCC混合物)和麦芽糖糊精的组合物使得在胃肠道(例如食道) 的患病或目标表面的停留时间增加。某些实施方案中，所述粘膜粘附剂包含一种或多种麦芽糖糊精。在各个方面，麦芽糖糊精的物理特征根据例如具体麦芽糖糊精的葡萄醣当量而变化。在某些方面，具体麦 芽糖糊精的葡萄醣当量可能影响该麦芽糖糊精的粘度、吸湿性、甜度、润湿度、塑性、溶解性 和/或粘膜粘附性。因此，在各实施方案中，根据希望赋予本文中所述药物组合物的具体特 征选择麦芽糖糊精。某些实施方案中，选择提高本文中所述组合物的粘膜粘附特征而没有 显著地提高所述组合物的粘度(例如与缺少所述麦芽糖糊精的其它方面相同的组合物相 比.)的麦芽糖糊精。一些实施方案中，所述口服药物组合物包含提高所述口服药物组合物 粘度的第二种麦芽糖糊精(例如与缺少所述第二种麦芽糖糊精的其它方面相同的组合物 相比)。一些具体实施方案中，所述第二种麦芽糖糊精不显著地影响所述药物组合物的粘膜 粘附特征(例如与缺少所述第二种麦芽糖糊精的其它方面相同的组合物相比)。一些实施方案中，所述粘膜粘附剂不会显著地提高所述口服药物组合物的粘度 (例如与缺少所述粘膜粘附剂的其它方面相同的组合物相比)。在其它或替代实施方案中， 根据粘膜粘附特征(例如其赋予所述口服药物组合物粘膜粘附特征的能力)选择所述粘膜 粘附剂。一些实施方案中，用于本文中所述的口服药物组合物中的粘膜粘附剂赋予所述口 服药物组合物提高的粘度(例如与缺少所述粘膜粘附剂的其它方面相同的组合物相比)。 其它实施方案中，所述粘膜粘附剂不会显著地提高所述口服药物组合物的粘度(例如与缺 少所述粘膜粘附剂的其它方面相同的组合物相比)。一些实施方案中，选择至少一种粘膜粘附剂并用于所述药物组合物中使得加入所 述至少一种粘膜粘附剂并不显著地提高所得口服药物组合物的粘度(例如与缺少所述粘 膜粘附剂的其它方面相同的组合物相比)。一些实施方案中，选择至少两种粘膜粘附剂并用于所述药物组合物中使得加入所 述至少两种粘膜粘附剂并不显著地提高所得口服药物组合物的粘度(例如与缺少所述粘 膜粘附剂的其它方面相同的组合物相比)。一些实施方案中，至少一种粘膜粘附剂，如果单 独用于所述药物组合物中将提高所述药物组合物的粘度，但与所述药物组合物中的所有组 分一起使用则不显著地提高所得口服药物组合物的粘度(例如与缺少所述至少一种粘膜 粘附剂的其它方面相同的组合物相比)。一些实施方案中，所述组合物的粘度为至少约2厘泊(cP)、至少约5cP、至少约 10cP、至少约20cP、至少约25cP、至少约35cP、至少约40cP、至少约50cP、至少约200cP或 至少约225cP。一些实施方案中，所述组合物的粘度为至少约lOOcP。某些实施方案中， 所述组合物在25摄氏度测得的粘度为约50cP-约250，OOOcP、约50cP_约70，OOOcP、约 50cP-约 25，OOOcP、约 50cP-约 10，OOOcP、约 50cP-约 3，OOOcP 或约 50cP-约 2，OOOcP。在 一个方面，所述组合物在25摄氏度测得的粘度为约25厘泊(cP)-约800cP、约50cP_约800 或约300cP-约SOOcP(例如通过布氏粘度计测定)。另一方面，所述组合物的粘度可为约 IOOcP-约 200cP、约 200cP-约 300cP、约 250cP-约 600cP 或约 400cP-约 600cP。一些具体 实施方案中，所述制剂的粘度为约30cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP或 约250，OOOcP (例如采用装备有超低粘度适配器的布氏粘度计在25摄氏度测定)。一些实施方案中，所述组合物的粘度在室温(约25摄氏度)下、剪切速率为约 13. 2sec-l的条件下测定。某些实施方案中，提供了在这种条件下粘度如下的组合物至 少约2厘泊(cP)、至少约5cP、至少约10cP、至少约20cP、至少约25cP、至少约30cP、至少约35cP、至少约40cP、至少约50cP、至少约200cP、至少约225cP、至少约250cP、至少约 300cP或至少约400cP。一些实施方案中，所述组合物在这种条件下的粘度为约50cP-约 250，OOOcP、约 50cP-约 70，OOOcP、约 50cP-约 25，OOOcP、约 50cP-约 10，000cP、约 50cP-约 3，OOOcP、约 50cP-约 2，OOOcP、约 250cP_ 约 250，OOOcP、约 250cP_ 约 70，OOOcP、约 250cP_ 约 25，OOOcP、约 250cP-约 10，OOOcP、约 250cP-约 3，OOOcP 或约 250cP-约 2，OOOcP。一方面， 所述组合物在25摄氏度下测定的粘度为约25厘泊(cP)-约800cP、约50cP_约800或约 300cP-约SOOcP(例如通过布氏粘度计测定)。另一方面，所述组合物在这种条件下的粘 度可为约 IOOcP-约 200cP、约 200cP-约 300cP、约 250cP-约 600cP 或约 400cP-约 600cP。 一些具体实施方案中，所述制剂在这种条件下测定的粘度为约30cP、约40cP、约lOOcP、约 200cP、约 300cP、约 400cP、约 500cP 或约 250，OOOcP。一些实施方案中，所述组合物的粘度在室温(约25摄氏度)下、剪切速率为约 15sec-l的条件下测定(例如锭子与样品室壁之间的间隙为约6mm或更大)。某些实施方 案中，提供了在这种条件下粘度如下的组合物至少约150厘泊(cP)、至少约160cP、至少 约170cP、至少约180cP、至少约190cP或至少约200cP。一些实施方案中，所述组合物在这 种条件下的粘度为约 150cP-约 250，000cP、160cP-约 250，000cP、170cP_ 约 250，OOOcP、 180cP-约 250，OOOcP 或 190cP-约 250，OOOcP。一些具体实施方案中，用于本文中所述任何组合物中的粘膜粘附剂为或包含至少 一种麦芽糖糊精。某些实施方案中，粘膜粘附剂(例如麦芽糖糊精)充分或至少部分溶解于液体载 体中。一些实施方案中，本文中所述的口服药物组合物包含在所述口服药物组合物中每HlL 液体载体少于约0. Ig或少于约Ig麦芽糖糊精。一些情况下，本文中所述的组合物或制剂 包含少于2g麦芽糖糊精/mL组合物、少于1. 5g麦芽糖糊精/mL组合物、少于Ig麦芽糖糊 精/mL组合物、少于0. 5g麦芽糖糊精/mL组合物、少于0. 25g/mL麦芽糖糊精/mL组合物、 约0. 05g麦芽糖糊精/mL组合物-约0. 5g麦芽糖糊精/mL组合物、约0. 05g麦芽糖糊精/ mL组合物-约0. 4g麦芽糖糊精/mL组合物、约0. 05g麦芽糖糊精/mL组合物-约0. 3g麦 芽糖糊精/mL组合物、约0. Ig麦芽糖糊精/mL组合物-约0. 5g麦芽糖糊精/mL组合物、约 0. Ig麦芽糖糊精/mL组合物-约0. 4g麦芽糖糊精/mL组合物、约0. Ig麦芽糖糊精/mL组 合物_约0. 3g麦芽糖糊精/mL组合物、约0. 2g麦芽糖糊精/mL组合物-约0. 5g麦芽糖糊 精/mL组合物、约0. 2g麦芽糖糊精/mL组合物-约0. 4g麦芽糖糊精/mL组合物或约0. 2g 麦芽糖糊精/mL组合物-约0. 3g麦芽糖糊精/mL组合物。一些实施方案中，所述麦芽糖糊 精充分溶解于所述液体载体。某些实施方案中，所述麦芽糖糊精的葡萄糖当量(DE)为大于 4、大于5、大于10、大于11、大于12、大于13、大于14、大于15、约15、约4-约10、约4-约9、 约4-约8、约11-约20、约12-约19、约13-约18或约14-约16。一些具体实施方案中， 所述第一种麦芽糖糊精的DE为约4-约10、约4-约9或约4-约8而所述第二种麦芽糖糊 精的DE为约10-约20、约12-约19或约13-约18。一些实施方案中，用于本文中所述组 合物中的至少一种麦芽糖糊精的分子量足够高以提高皮质留类的溶解性能，或提高皮质甾 类颗粒的悬浮性。一些实施方案中，粘膜粘附剂已在，例如美国专利6，638，521、6，562，363、 6，509，028,6, 348，502,6, 306，789,5, 814，330 和 4，900，552 中描述，所述美国专利各自通过引用其全部内容结合于此。—个非限定性实施例中，粘膜粘附剂可为，作为非限定性实例，选自二氧化钛、二 氧化硅和粘土的至少两种具体组分。一些实施方案中，当给药前不用任何液体进一步稀释 所述组合物时，二氧化硅的水平为所述组合物重量的约约15%。某些实施方案中，二 氧化硅选自，作为非限定性实例，气相二氧化硅、沉淀二氧化硅、凝聚二氧化硅、凝胶二氧化 硅及其混合物。一些实施方案中，粘土选自，作为非限定性实例，高岭土矿、蛇纹石、蒙脱石、 伊利石或其混合物。某些实施方案中，粘土选自，作为非限定性实例，锂皂石、膨润土、锂蒙 脱石、皂石、蒙脱石或其混合物。某些实施方案中，所述粘膜粘附剂的量足以使所述皮质留类暴露于胃肠道表面 (例如食道表面)足够时间，使得含所述皮质留类的口服剂型以单剂量或多剂量给药后胃 肠道(例如食道、胃和/或消化道)的炎症性疾病的症状和/或与之相关的炎症得以减轻。一些实施方案中，选择所述粘膜粘附剂并选择的量足以使得给药(如通过口服给 药)至胃肠道表面(例如食道表面)后，所述含皮质留类的药物组合物附着或停留在胃肠 道表面(例如食道表面)上5秒、10秒、15秒、30秒、45秒或1分钟。某些实施方案中，选 择粘膜粘附剂并选择的量足以使得给药至胃肠道表面(例如食道表面)后，所述含皮质甾 类的药物组合物附着或停留在胃肠道表面(例如食道表面)上1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟。一些实施方案中，给药至胃肠道表面(例如食道 表面)后附着在胃肠道表面(例如食道表面)上5秒、10秒或0. 25,0.5,0. 75、1、1.5、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟的含皮质甾类组合物的量为至 少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至 少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少 80%、至少90%或至少95%重量。一些具体实施方案中，给药至胃肠道表面(例如食道表 面)后，至少50%的药物组合物附着或停留在胃肠道表面(例如食道表面)至少1分钟或 至少15分钟。某些实施方案中，选择粘膜粘附剂并选择的量足以使得给药(如通过口服给药) 到胃肠道表面(例如食道表面)5秒、10秒或0. 25,0. 5,0. 75、1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟后，所述皮质甾类附着到肠胃道表面(例如食道表 面)上和/或被其吸收。一些实施方案中，给药至胃肠道表面(例如食道表面)后附着到 胃肠道表面上和/或被其吸收5秒、10秒或0. 25,0. 5,0. 75、1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟的皮质留类的量(即附着或停留在食道上的量和 被发炎的胃肠道吸收的量的总和)为至少1 %、至少2 %、至少3 %、至少4%、至少5 %、至少 6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%、 至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少80 %、至少90 %或至少95 %重量。一些实施方案中， 给药至胃肠道表面(例如食道表面)后，至少50%的皮质留类附着到胃肠道表面(例如食 道表面)上和/或被其吸收至少1分钟或至少15分钟。一些具体实施方案中，将本文中所述组合物口服给药至食道后(例如最初吞咽或 喝下所述组合物后)，将所述组合物给药至食道至少5秒、10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、 40 秒、45 秒、50 秒或 1,1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55 或 60 分 钟后，至少 1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%重量的已给药皮质留类或组合物存在于食道(例如通过 Y-射线显影法测定)。某些情况下，即使制剂之间在附着时间(例如停留时间)上的小的 差异(例如增加)也能产生治疗意义或临床意义的结果或改进。一些实施方案中，5、10、15、30 或 45 秒或 1,1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25， 30、35、40、45、50、55或60分钟后附着或停留在胃肠道表面(例如食道表面)上的含皮质 甾类组合物的重量百分比大于(例如超过1. lx、1.2x、1.3x、1.4x、1.5x、2x、3x、4x、5x)附 着在胃肠道表面(例如食道表面)上的对照组合物的重量百分比。某些实施方案中，对 每0. 5mg、lmg或2mg皮质甾类而言，所述组合物包含相同量的皮质甾类、4mL含水制剂和 10 包 Splenda (售自 McNeil Nutritionals, LLC Fortffashington, PA 19034-2299) (例如 2Respules of Pulmicort ，每 2mL 悬浮液包含 0. 25mg、0. 5mg 或 Img 微粉化的 布地奈德)。例如，一些含布地奈德的药物组合物的实施方案中，所述对照组合物包含 4rnLPulmicort 和10包Splenda 。一些实施方案中，所述对照组合物包含每O. 5mg、Img 或2mg皮质甾类相同量的皮质甾类、8mL含水制剂和20包Splenda (Splenda 包为约 IgjySg McNeil Nutritionals, LLC Fort Washington，PA19034—2299)(例如 4Respules of Pulmicort ，各2mL悬浮液包含0. 25mg、0. 5mg或Img微粉化的布地奈德)。某些实施 方案中，所述对照组合物中包含的皮质留类与所述稳定口服药物组合物存在的皮质留类容 量相同、量相同且种类相同，且所述对照组合物在25°C、剪切速率为约13. 2sec-l条件下的 粘度为约IcP (例如Respules of Pulmicort )。本文中作为对照组合物描述的制剂也 是本文中所预期的。附着或停留在胃肠道表面(例如食道表面)上的含皮质留类组合物的 重量百分比可通过将附着到胃肠道表面(例如食道表面)上的含皮质留类组合物的量除以 给药至胃肠道表面(例如食道表面)的含皮质留类组合物的总量并将结果乘以100%来确 定。同样，附着到胃肠道表面(例如食道表面)上的对照组合物的重量百分比可通过将附着 到胃肠道表面(例如食道表面)上的对照组合物的量除以给药至胃肠道表面(例如食道表 面)的对照组合物的总量并将结果乘以100%来确定。一些实施方案中，5、10、15、30或45 秒或 1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟后，附着到胃肠 道表面(例如食道表面)上或被其吸收的皮质留类的量大于(例如超过1. 1χ、1.2χ、1.3χ、 1. 4χ、1. 5χ、2χ、3χ、4χ、5χ)对照组合物，所述对照组合物包含每0. 5mg或Img皮质甾类相同 量的皮质甾类，例如4mL含水制剂和10包Splenda ·—包Splenda 包含约1克葡萄糖、 麦芽糖糊精和三氯蔗糖(sucralose)的混合物。某些实施方案中，当与包含相同量的皮质留类的对照组合物相比时，本文中所述 的药物组合物具有更高的粘膜粘附特征和降低的粘度。一些实施方案中，当与对照组合物 相比时，本文中所述的药物组合物具有基本相近的粘膜粘附特征和降低的粘度。某些实施 方案中，本文中所述的药物组合物附着或停留在胃肠部位(例如食道)上的时间超过或等 于对照组合物的时间而粘度小于或等于所述对照组合物的粘度。一些具体实施方案中，当 本文中所述的药物组合物附着到或停留在肠胃部位(例如食道)的时间等于对照组合物的 时间时，本文中所述的药物组合物的粘度小于所述对照组合物的粘度。某些实施方案中，本 文中所用的所述对照组合物包含4mL Pulmicort (例如每2mL剂量0. 25mg或0. 5mg布 地奈德)和10包Splenda (例如对每0. 5mg或Img皮质甾类而言，4mL含水制剂和10包Splenda )。一些实施方案中，所述对照组合物包含每0. 5mg、lmg或2mg皮质甾类相同 量的皮质甾类、8mL含水制剂和20包Splenda (每包Splenda 包含约lg，售自McNeil Nutritionals,LLC Fort Washington,PA 19034-2299)(例如4Respules of Pulmicort , 每2mL悬浮液包含0. 25mg、0. 5mg或Img微粉化的布地奈德)。某些实施方案中，本文中所述的药物组合物或皮质留类附着到和/或吸附到胃肠 道表面(例如食道表面)上可通过闪烁扫描法或通过检测确定。一些实施方案中，这种确 定可在体内或体外进行。某些实施方案中，体内闪烁扫描可包括将本文中所述的药物组合 物与可检测到的放射性同位素混合，将所得标记的组合物给药至受治疗者并采用检测和/ 或测定放射性的设备(例如相机)检测和/或测定药物组合物或皮质留类附着到胃肠道表 面(例如食道表面)上。一些实施方案中，体内闪烁扫描可包括将本文中所述的皮质甾类 与可检测到的放射性同位素连接，将所得标记的皮质留类配制成本文中所述的组合物，将 所得组合物给药至患者和用检测和/或测定放射性的设备(例如相机)检测和/或测定药 物组合物或皮质留类附着到胃肠道表面(例如食道表面)上。某些实施方案中，用于检测 本文中所述药物组合物或皮质留类附着到胃肠道表面(例如食道表面)上的体外检测可包 括将本文中所述的组合物应用到胃肠表面组织(例如猪食道组织)的一段的末端并使所述 组合物经受与该段末端相反方向的人工唾液流。可通过在某一给定时间检测洗提的组合物 和/或皮质留类的量或胃肠表面组织上残留的组合物和/或皮质留类的量来确定所述组合 物和/或皮质留类的附着。一些实施方案中，本文中所述的药物组合物(或在本文中所述的组合物中给药的 皮质甾类)的食道通过时间超过5、10、15、30或45秒或1,1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、 20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟，其中所述食道通过时间是从本文中所述的药物组合 物给药(例如口服和/或到食道)到活性降低到< 10%的峰活性(peak activity)的滞后 时间。某些实施方案中，本文中所述的药物组合物(或在本文中所述的组合物中给药的皮 质甾类)的食道通过时间为约5、10、15、30或45秒或1,1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、 25、30、35、40、45、50、55或60分钟。一些实施方案中，峰活性后10秒，本文中所述的药物组 合物(或在本文中所述的组合物中给药的皮质留类)的食道排空少于1%、2%、3%、4%、 5%,6%,7%,8%,9% ,10% ,15%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%, 98%或 99%。用于本文中所述的药物组合物中的任选增粘赋形剂包括，作为非限定性实例，交 联聚丙烯酸(例如Carbopol 974P)、甘油、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、阿拉伯树胶、琼 脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、囊褐藻、斑脱土、卡波姆、角叉胶、Carbopol、纤维素、微晶 纤维素(MCC)、长角豆胶、角叉菜胶、葡萄糖、红藻胶、明胶、茄替胶、瓜尔胶、锂蒙脱土、乳糖、 蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、白明 胶、卡拉牙胶、山羊胶、聚乙二醇(例如PEG 200-4500)、黄芪胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤 维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲 基丙烯酸羟乙酯、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来 酸酐共聚物(PVM/MA)、聚甲基丙烯酸甲氧基乙酯、聚甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)(包括，例如羧甲基纤维素钠(NaCMC))、二 氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP 聚维酮)、Splenda (葡萄糖、麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或其组合物。某些实施方案中，本文中所述的药物组合物是非牛顿流体或牛顿流体。一些实施 方案中，本文中所述的药物组合物是非牛顿流体。一些具体实施方案中，所述非牛顿流体是 塑性、假塑性或胀塑性非牛顿流体。一些具体实施方案中，所述非牛顿流体是触变型非牛顿 流体。某些实施方案中，所述非牛顿流体组合物剪切变稀，无剪切时变稠。因此，一些实施 方案提供了适合于轻微或中等搅拌后简易倾倒的流体药物组合物。此外，一些实施方案提 供了流体药物组合物，所述组合物尽管适合于在轻微或中等搅拌后简易倾倒，但在口服给 药后变得足够粘，从而允许该药物组合物至少部分涂覆在食道并将治疗有效量的皮质甾类 局部输送到食道。某些实施方案中，本文中提供的药物组合物用于治疗、预防或减轻涉及胃肠道包 括食道、胃和/或消化道的炎症性疾病。一些实施方案中，所述药物组合物为液体剂型。液 体剂型包括，作为非限定性实例，乳液齐 、溶液齐 、悬浮齐 、糖浆、浆体齐 、分散液、胶体剂等。 还提供了包含皮质留类(例如局部皮质留类，如布地奈德等)和粘膜粘附剂的溶解片剂、溶 解圆片剂、胶囊剂或凝胶胶囊剂形式的药物组合物。一些实施方案中，本文中所述的药物组 合物为液体、半固体或固体剂型。一些具体实施方案中，本文中所述的药物组合物为半固体 剂型，例如凝胶、凝胶基质、霜剂、糊剂等。一些实施方案中，半固体剂型包含液体载体。本发明方法和组合物被各种年龄的患者使用。“患者”是指任何动物，例如哺乳动 物，或例如人，包括例如需要治疗的病人。“患者”是指任何动物，例如哺乳动物，或例如人，包括例如需要治疗的病人。一些 实施方案中，所述人是儿童。儿童通常需要治疗，因为他们可能最难使用吹-咽技术(puff and swallow technique)。某些实施方案中，本发明方法用于各种年龄的患者，包括成人。某些实施方案中，本文中提供的组合物采用任何合适活性剂源制备。一些实施方 案中，用于本文中所述的组合物中的皮质留类(例如布地奈德)是纯皮质留类(例如布地 奈德)。一些实施方案中，所述纯皮质留类(例如布地奈德)是纯的散装皮质留类。某些实 施方案中，所述纯皮质留类(例如布地奈德)是粉状皮质留类(例如布地奈德)。一些具体 实施方案中，所述纯皮质留类(例如布地奈德)是微粉化的皮质留类(例如布地奈德)。—些实施方案中，所述皮质留类以市场上可购买到的制剂给药。其它实施方案中， 所述皮质留类以包含市场上可购买到的皮质留类制剂的组合物给药。例如，一些实施方案 中，含皮质留类组合物包含市场上可购买到的制剂和赋形剂(如赋予所述组合物粘膜粘附 特征的赋形剂)和/或稀释剂。一些实施方案中，其中所述皮质留类是布地奈德，所述市场 上可购买到的制剂是Pulmicort Respules 。其它实施方案中，其中所述皮质甾类是布地 奈德，所述市场上可购买到的制剂是Rhinocort Aqua 。一些实施方案中，其中所述皮质 甾类是氟替卡松，所述市场上可购买到的制剂是Flonase 。一些实施方案中，市场上可购 买到的制剂与任选稀释剂之比为1 0.5-约1 100。稀释剂包括任何药学上可接受的口 服稀释剂包括，例如粉状稀释剂(如滑石)和液体稀释剂(如水、乙醇及其组合)。某些实 施方案中，所述市场上可购买到的制剂是Entocort 。某些实施方案中，将Entocort 制 剂溶解和/或分散于水载体中。一些具体实施方案中，将所述Entocort 制剂分散于液体 载体中，所述液体载体的PH足以除去布地奈德颗粒的肠溶包衣。其它实施方案中，用溶剂 预处理所述Entocort 制剂，所述溶剂的pH足以除去布地奈德颗粒的肠溶包衣，所述颗粒随后配制成本文中所述的组合物。某些实施方案中，所述含皮质留类组合物包含微粉化的布地奈德、依地酸二钠、 氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、水和任选一种或多种赋形 剂，其中所述赋形剂选自任何本文中提到的那些。某些实施方案中，所述组合物包含约 0. Img-约1. Omg布地奈德/2mL (或约0. 05mg-约0. 5mg/克)组合物。一些实施方案中，所 述组合物包含约0. 2mg-约0. 6mg布地奈德/2mL(或约0. Img-约0. 3mg/克)组合物。一 些具体实施方案中，所述组合物包含约0. 25mg/2mL组合物。其它具体实施方案中，所述组 合物包含约0. 5mg/2mL组合物。其它实施方案中，所述含皮质留类组合物包含微粒化的布地奈德、微晶纤维素 (MCC)、羧甲基纤维素(包括，例如羧甲基纤维素钠)、葡萄糖、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇 酯80)、依地酸二钠、山梨醇钾、水、任选盐酸和任选一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂选 自任何本文中提到的那些。一些具体实施方案中，所述组合物的PH为约4. 5。一些实施方 案中，所述组合物包含约0. Img-约1. Omg布地奈德/g组合物。某些实施方案中，所述组合 物包含约0. 3mg-约0. 6mg布地奈德/g组合物。一些具体实施方案中，所述组合物包含约 0. 4mg或0. 44mg布地奈德/g组合物。一些具体实施方案中，所述组合物包含约3. 8mg/8. 6g 组合物。一些实施方案中，所述组合物包含约0. Img-约1. Omg布地奈德/mL组合物(约 0. 01-约0. w/w)。某些实施方案中，所述组合物包含约0. 3mg-约0. 8mg布地奈德/mL 组合物(约0.03-约0.08% w/w)。一些具体实施方案中，所述组合物包含约0.6-约0. 7mg 布地奈德/mL组合物(约0. 06-约0. 07% w/w)。在更具体实施方案中，所述组合物包含约 0. 63mg布地奈德/mL组合物(约0. 063% w/w)。—些实施方案中，所述含皮质留类组合物包含微细丙酸氟替卡松、微晶纤维素、羧 甲基纤维素(包括，例如羧甲基纤维素钠)、葡萄糖、苯扎氯铵、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇 酯80)、苯乙醇和任选一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂选自本文中提到的那些。一些实 施方案中，所述组合物的PH为约5-约7。某些实施方案中，所述组合物包含约20-约80 μ g 丙酸氟替卡松/mg组合物。一些实施方案中，所述组合物包含约40-约60 μ g丙酸氟替卡 松/mg组合物。一些具体实施方案中，所述组合物包含约50 μ g丙酸氟替卡松/mg组合物。 一些实施方案中，所述组合物包含约0. 02% w/w苯扎钠铵和约0. 25% w/w苯乙醇。制剂尽管本发明组合物会通常用于治疗人类患者，然而某些实施方案中，将它们用于 兽药中来治疗类似或相同的疾病。一些实施方案中，所述组合物用于，例如治疗哺乳动物， 包括但不局限于灵长类和训化的哺乳动物。一些实施方案中，所述组合物用于，例如治疗草 食动物。本发明组合物包括几何和光学异构体。适用于本发明的药物组合物包括其中包含有效量的活性成分以达到其预期目的 的组合物。精确剂量将取决于给药路径、所述组合物给药的形式、待治患者、待治患者的年 龄、体重/身高，和主治医师的偏爱和经验。某些实施方案中，所述组合物中皮质留类的最 佳浓度取决于所用的具体皮质留类、患者特征、待治疗炎症的性质。各种实施方案中，医药 领域中的技术人员根据本发明可确定这些因素。通常，需要治疗有效剂量。治疗有效剂量是指相对治疗前的症状和/或炎症的状态产生一定程度的症状和/或炎症改善的皮质留类量。包含有效量的剂型及其使用方 法属于本发明范围。各种实施方案中，用于本文中所述方法或组合物中的皮质留类(例 如布地奈德或丙酸氟替卡松)的量为每天约2. 5-400 μ g/kg体重，或例如5-300 μ g/kg/ 天，或例如5-200 μ g/kg/天，或例如5-100 μ g/kg/天，或例如10-100 μ g/kg/天，或例如 10-50 μ g/kg/天，或例如10-100 μ g/kg/天，或例如5-50 μ g/kg/天，或在示例性实施方案 中，为10-60 μ g/kg/天。一些实施方案中，用于本文中所述方法、组合物或组合物剂量中 的皮质留类(例如布地奈德或丙酸氟替卡松)的量包括，作为非限定性实例，约50 μ g-约 500mg、约 50 μ g-约 200mg、约 50 μ g-约 lOOmg、约 50 μ g-约 50mg、约 100 μ g-约 20mg、约 250 μ g-约 20mg、约 250 μ g-约 15mg、约 250 μ g-约 10mg、约 250 μ g-约 5mg、约 300 μ g-约 4mg、约 350 μ g-约 2mg、约 250 μ g-约 3mg 或约 500 μ g-约 3mg、约 375 μ g-约 1. 5mg 或约 500 μ g-约2mg或约Img-约3mg。在示例性实施方案中，提供的剂量的容量足以允许有效 量的所述组合物到达食道。一些实施方案中，本文中所述的组合物包含1剂或多剂。某些 实施方案中，本文中所述的组合物包含于多剂量单位包装中。因此，本发明提供了包含本文 中所述组合物和包装(例如多剂量单位或单剂量单位包装)的试剂盒。某些实施方案中， 本发明提供了组合物或包含组合物的试剂盒，所述组合物包含约2-约180、约10-约60、约 14或约30剂量。 一个示例性实施方案中，在足够容量的组合物中提供一定剂量或量(包括分开的 剂量)的皮质留类以允许有效量的本文中所述的任何组合物到达胃肠道的目标和/或发 炎部分，包括例如食道。一些实施方案中，输送到食道的组合物的有效量是指足以涂覆或 至少部分涂覆食道并将所述组合物输送到受影响区域的量，所述受影响区域包括(仅作为 示例)下食道、食道-胃结合部、胃和/或十二指肠。某些实施方案中，本文中所述的组合 物的容量为，例如约l_50mL、或例如约l-40mL、或例如约l_30mL、或例如约l_25mL、或例 如约l-20mL、或例如约5-25mL、或例如约10_20mL、或例如约10mL、或例如约15mL、或例如 约20mL、或例如约l-15mL、或例如约Ι-lOmL、或例如约2_8mL、或例如约3_7mL、或例如约 4-6mL、或例如约5mL、或例如约6-14mL、或例如约8-12mL、或例如约9-1 ImL、或例如约1 OmL。 在更具体实施方案中，将约0. 25mg-约6mg、约0. 375mg、约0. 5mg、约0. 75mg、约lmg、约 1. 25mg、约1. 5mg或约2mg皮质甾类(例如布地奈德)配制成单剂或单位剂量的本文中所述 药物组合物，所述单剂或单位剂量的总容量为约10-20mL、或例如约10mL、或例如约15mL、 或例如约20mL、或例如约l-15mL、或例如约Ι-lOmL、或例如约2_8mL、或例如约3_7mL、或例 如约4-6mL、或例如约5mL、或例如约6_14mL、或例如约8_12mL、或例如约9-1 ImL、或例如约 10mL。本文中所用的“液体”包括浆液、溶液、悬浮液、分散液或其任何组合，这取决于各单 个组分的溶解性和量及所用的载体和溶剂。一些实施方案中，合适的可口剂量的容量足以 涂覆或至少部分涂覆所述食道，一个示例性实施方案中，所述容量足以涂覆或至少部分涂 覆食道并将所述皮质留类输送到受影响的区域，包括(仅作为示例)下食道、食道_胃结合 部、胃和/或十二指肠。所述组合物可以如下频率输送例如每天四次、每天三次、每天两 次、每天一次、每两天一次、每周三次、每周两次或每周一次。所述剂量可，例如每天分成多 份药剂，或以例如每天四剂、三剂、两剂、一剂提供。某些情况下，更频繁地给药(例如为每 天两次，相对每天一次)提供了更短的全面治疗或更快开始症状缓解。一个示例性实施例 中，所述药剂以每天一次提供。
18
某些实施方案中，本文中所述的药剂或组合物随食物给药。一些实施方案中，本文 中所述的药剂或组合物不随食物给药。某些实施方案中，本文中所述的组合物以饱食状态 或禁食状态给药。一些实施方案中，本文中所述的药剂或组合物在早上、中午、傍晚、晚上或 其组合给药。一些实施方案中，所述药剂在晚上给药。另一方面，所述药剂在上床前约30 分钟给药，本文中所述组合物给药后不进食或水。本发明另一实施方案中，所述药剂在就寝 之前给药，其中所述组合物给药后，该患者或个体保持基本仰卧姿势至少30分钟、至少1小 时、至少2小时、至少4小时或至少8小时。一些实施方案中，提供了治疗、预防或减轻胃肠道例如食道的炎症或与炎症相关 的症状的方法，所述方法包括给药至需要其的患者来自多剂量包装的单剂量的本文中所述 的药物组合物。一些具体实施方案中，给药来自多剂量包装的单剂量包括(1)摇晃多剂量 包装，所述多剂量包装包含至少一单位剂量的本文中所述的药物组合物；(2)将多剂量包 装内的单剂量倒入(或分配到)给药设备(例如适合于给药至人类患者的设备，如勺子、杯 子或注射器)中；和(3)将所述单剂药剂给药至需要其的患者。在更具体实施方案中，摇 晃所述多剂量包装直到其中流体的粘度适合于倾倒(例如容易倾倒)。一些具体实施方案 中，该方法还包括在倾倒所述单剂量药剂之后和将所述单剂量药剂给药至需要其的患者之 前等待一定时间。一些具体实施方案中，等待时间为足以允许组合物的粘度达到所需水平 (例如改善所述组合物涂覆能力的粘度)的时间。一些实施方案中，等待时间为，例如约3 秒或更多；约5秒或更多；约10秒或更多；约15秒或更多；约20秒或更多；约25秒或更多； 约30秒或更多；约40秒或更多；约45秒或更多；约50秒或更多；或约60秒或更多。其它 具体实施方案中，所述组合物在倒入给药装置后立即给药。一些实施方案中，所述方法包括 充分摇晃所述多剂量包装。一些实施方案中，对于急性病症，初次处理连续，例如约3天-2周，或对于慢性病 症，初次处理连续约4周-约16周，或约8周-约12周。不同实施方案中，需要更长的治 疗，例如类似于持续哮喘的慢性治疗的治疗。本发明一些方面，患者，例如将被治疗长达6 个月，或长达1年。某些方面，维持治疗持续1年或更长时间。一些实施方案中，根据疾病 的严重程度，在疑难情况(problematic episode)过程中以维持基本用药或所需基本用药 治疗患者。某些实施方案中，以交替治疗用药(rotating treatment basis)治疗患者，其 中提供一段时间的治疗，然后让患者停药一段时间，再恢复治疗。停药时，可能不给患者治 疗、用另一药物治疗或治疗剂量减少。某些实施方案中，用较高剂量的组合物治疗患者，直 到达到希望的疾病减轻状态，然后以较低剂量组合物继续。一些实施方案中，本文中所述药物组合物中的皮质留类为任意有效量。一些实 施方案中，有效量是指，与给药所述有效量之前与炎症性疾病有关的炎症或炎症症状的水 平相比，足以减少与胃肠道(例如食道)的炎症性疾病或病症有关的炎症或炎症症状的 量。某些实施方案中，有效量是足以维持以任何方式实现的炎症或炎症症状减少的量，所 述方式包括但不限于通过给药足以实现这种减少的有效量。一些实施方案中，所述有效 量为约 0. 05mg-约 10mg、约 0. 05mg-约 7. 5mg、约 0. 05mg-约 5mg、约 0. 25mg-约 3mg、约 0. 25mg-约 2. 5mg、约 0. 5mg-约 3mg、约 0. 5mg-约 2mg、约 0. 5mg-约 0. lmg、约 0. 5mg-约 5mg、 约 0. 5mg-约 4mg、约 Img-约 4mg、约 Img-约 3mg、约 2mg-约 3mg 或约 2mg-约 4mg。一些具 体实施方案中，皮质甾类的有效量为约0. 05mg、约0. lmg、约0. 15mg、约0. 25mg、约0. 3mg、约0.35mg、约 0. 4mg、约 0. 37mg、约 0. 375mg、约 0. 7mg、约 0. 8mg、约 0. 75mg、约 lmg、约 1. 2mg、 约 1. 25mg、约 1. 3mg、约 1. 5mg、约 2mg、约 2. 5mg、约 3mg、约 3. 5mg、约 4mg、约 4. 5mg、约 5mg、 约5. 5mg、约6mg、约6. 5mg、约7mg或约7. 5mg或更多。某些实施方案中，药物组合物中皮 质甾类的浓度为约0. 01mg/mL-约2mg/mL组合物。一些具体实施方案中，药物组合物中皮 质甾类的浓度为约 0. 01mg/mL-约 1. 5mg/mL、约 0. 03mg/mL-约 1. 5mg/mL、约 0. 05mg/mL-约
1.5mg/mL或约0. 07mg/mL-约1. 5mg/mL。在更具体实施方案中，药物组合物中皮质甾类的 浓度为约 0. 07mg/mL-约 lmg/mL。一些具体实施方案中，本文中所述的组合物为包含如下物质的组合物皮质甾类、 葡萄糖、麦芽糖糊精、依地酸盐、柠檬酸盐、聚山梨醇酯80、任选防腐剂、任选调味剂、任选甜 味剂、至少一种其它赋形剂和液体载体。一些具体实施方案中，所述组合物包含防腐剂。在 其它或替代实施方案中，所述组合物包含调味剂。在其它或替代实施方案中，所述液体载体 为含水介质(例如水)。一些具体实施方案中，皮质留类颗粒(例如微粒)悬浮于所述含水 介质中。一些实施方案中，所述皮质留类选自，作为非限定性实例，布地奈德、丙酸氟替卡 松及其组合。一些具体实施方案中，本文中所述组合物或制剂中存在的皮质留类(例如布 地奈德或丙酸氟替卡松)的量为约0. 005mg/mL-约1. 5mg/mL或约0. 01mg/mL-约lmg/mL、 约 0. 01mg/mL-约 5mg/mL、约 0. 01mg/mL-约 3mg/mL、约 0. 01mg/mL-约 2mg/mL、约 0. Olmg/ mL-约 1. 5mg/mL、约 0. 05mg/mL-约 0. 5mg/mL、约 0. 05mg/mL-约 0. 4mg/mL、约 0. 07mg/mL-约 1. 5mg/mL或约0. 07mg/mL-约lmg/mL。在更具体实施方案中，布地奈德的量为约0. Olmg/ mL-约 3mg/mL、约 0. 01mg/mL-约 1. 5mg/mL、约 0. 05mg/mL-约 0. 5mg/mL、约 0. 05mg/mL-约 0. 4mg/mL或约0. 07mg/mL-约lmg/mL。其它具体实施方案中，丙酸氟替卡松的量为约 0. 005mg/mL-约 1. 5mg/mL 或约 0. 01mg/mL-约 lmg/mL。一些实施方案中，本文中所述组合物或组合物剂量的容量为足以充分涂覆被给 予所述组合物的患者的食道长度(例如至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少80 %、至少 90%、至少95%、至少98%或至少99%)的量。某些实施方案中，本文中所述组合物或组合 物剂量的容量为约0. 05mL/cm食道长度-约lmL/cm食道长度、约0. lmL/cm食道长度-约 0. 8mL/cm食道长度、约0. 2mL/cm食道长度-约0. 6mL/cm食道长度或约0. 3mL/cm食道长 度-约0. 5mL/cm食道长度，其中所述食道长度为被给予所述组合物的患者的食道长度。一 些实施方案中，本文中所述组合物或组合物剂量的容量取决于患者(例如男性、女性或两 者)的食道长度，所述患者的食道长度是其年龄下身高的第50个百分点。因此，一些实施 方案中，本文中所述组合物或组合物剂量的容量为约0. 05mL/cm食道长度-约lmL/cm食 道长度、约0. lmL/cm食道长度-约0. 8mL/cm食道长度、约0. 2mL/cm食道长度-约0. 6mL/ cm食道长度、约0. 3mL/cm食道长度-约0. 5mL/cm食道长度、约0. 32mL/cm食道长度-约 0. 41mL/cm食道长度或约0. 3mL/cm食道长度-约0. 46mL/cm食道长度，其中所述食道长 度是患者的食道长度，所述患者的身高为被给予所述组合物的患者年龄下的身高的第50 个百分点。某些情况下，食道长度为患者的实际食道长度或根据以下等式计算食道长度 =1. 048 (cm)+ (0. 167 *高度(cm))。某些情况下，例如，男性儿童的第50个百分点高度 (CDC2000)为2 岁为 87cm ；3 岁为 95cm ；4 岁为 102cm ；5 岁为 109cm ；6 岁为 115cm ；7 岁为 122cm ；8 岁为 128cm ；9 岁为 134cm ；10 岁为 139cm ； 11 岁为 144cm ；12 岁为 149cm ； 13 岁为156cm ； 14 岁为 164cm ；15 岁为 170cm ；16 岁为 174cm ； 17 岁为 175cm 以及 18 岁为 176cm。此外，某些实施方案中，本文中所述组合物或组合物剂量中治疗剂(例如皮质甾 类如布地奈德)的量为约0. 005mg/cm食道长度-约0. 3mg/cm食道长度、约0. 008mg/cm 食道长度_约0. 2mg/cm食道长度、约0. 01mg/cm食道长度-约0. 15mg/cm食道长度或约 0. 015mg/cm食道长度-约0. lmg/cm食道长度，其中所述食道长度为被给予所述组合物的患 者的食道长度。一些实施方案中，本文中所述组合物或组合物剂量的容量取决于患者(例 如男性、女性或两者)的食道长度，所述食道长度为患者年龄下身高的第50个百分点。因 此，一些实施方案中，本文中所述组合物或组合物剂量中治疗剂(例如皮质留类如布地奈 德)的量为约0. 005mg/cm食道长度-约0. 3mg/cm食道长度、约0. 008mg/cm食道长度-约 0. 2mg/cm食道长度、约0. O lmg/cm食道长度-约0. 15mg/cm食道长度或约0. 015mg/cm食道 长度-约0. lmg/cm食道长度，其中所述食道长度是患者的食道长度，所述患者的身高为被 给予所述组合物的患者年龄下的身高的第50个百分点。一些实施方案中，本文中所述的任何药物组合物或药物组合物剂量以足以在口服 给药至患者时提供大药丸的容量给药。某些实施方案中，所述组合物的容量不能系统地输 送过量的活性剂。一些实施方案中，提供了的药物组合物或剂量的容量在给药至患者时足 以提供大药丸，其中食道远端处的药丸大小(例如进入或通过下食道括约肌之前，例如就 在之前的药丸大小)为进入食道的药丸大小(例如通过上食道括约肌之后，例如紧接在之 后的药丸大小)的少于90%、少于85%、少于80%、少于75%、少于70%、少于65%、少于 60%、少于55%、少于50%、少于45%、少于40%、少于35%、少于30%、少于25%、少于 20%、少于15%、少于10%或少于5%。一些实施方案中，药丸大小以直径或容量的量度测 定。某些实施方案中，括约肌的直径可采用Y-射线显影法技术确定。一些具体实施方案 中，根据被给予所述组合物或剂量的患者的食道长度和/或直径调节所述组合物或剂量的 容量。本发明其它示例性实施方案中，本文中所述的组合物以含片的形式提供，其可在 口中溶解，从而到达并至少部分涂覆食道，将所述组合物输送到受影响区域，包括(仅作为 示例)下食道、食道_胃结合部、胃和/或十二指肠。含片或其它类似剂型(例如片剂、胶 囊或其它固体)会溶解于口或食道中，以产生能随后至少部分涂覆食道的溶液，之后将所 述组合物输送到受影响区域，包括(仅作为示例)下食道、食道-胃结合部、胃和/或十二 指肠。或者，对于儿童、婴儿或采用溶解含片可能有难度的其它患者，可将所述含片研碎或 溶解于少量水或其它药学上合适的液体中，例如，达到本文中实施方案中所提供的总容量。 本发明其它示例性实施方案中，本文中所述的组合物以片剂、胶囊，或例如设计以慢速释放 并输送到胃肠道包括食道的凝胶胶囊形式提供。一些实施方案中，对于急性病症，初次处理连续，例如约3天-2周，对于慢性病症， 初次处理连续约4周-约16周，或约8周-约12周。不同实施方案中，需要更长的治疗，例 如类似于持续哮喘的慢性治疗的治疗。本发明一些方面，患者，例如将被治疗长达6个月， 或长达1年。某些方面中，维持治疗持续1年或更长时间。一些实施方案中，根据疾病的严 重程度，在疑难情况(problematic episode)过程中以维持基本用药或所需基本用药治疗 患者。某些实施方案中，以交替治疗用药(rotating treatment basis)治疗患者，其中提 供一段时间的治疗，然后让患者停药一段时间，再恢复治疗。停药时，可能不给患者治疗、用另一药物治疗或治疗剂量减少。某些实施方案中，用较高剂量的组合物治疗患者，直到达到 希望的疾病减轻状态，然后以较低剂量组合物继续。某些实施方案中，患者将用本文中所述 的组合物治疗与用另一药物治疗和/或饮食疗法结合。某些实施方案中，用较高剂量的组 合物治疗患者，直到达到希望的疾病减轻状态，然后以较低剂量组合物继续。一些实施方案中，本文中所述的治疗方法包括间歇治疗或连续治疗。某些实施方 案中，本文中所述的治疗胃肠炎的方法包括胃肠炎的预防性治疗(例如预防症状和/或炎 症发生的治疗)。一些实施方案中，本文中所述的治疗胃肠炎的方法包括通过在炎症和/或 炎症症状缓解后给予或连续给予本文中所述的药物组合物来延长和/或维持胃肠炎的缓 解的方法。一些具体实施方案中，预防性和/或缓解治疗任选包括给予本文中所述的组合 物，与炎症和/或炎症症状未减缓时所用的皮质留类量相比，所述组合物包含减少量的皮 质甾类。一些实施方案中，提供了通过如下诊断胃肠炎(例如EoE)患者的方法给予本文 中所述的药物组合物；和确定这种治疗的功效。某些情况下，患者为患有对至少一种抑酸剂 (例如PPI和/或H2A)顽固的胃肠炎和/或其症状的患者。一些实施方案中，用本文中所 述的组合物进行的胃肠炎有效治疗是EoE的阳性指征。某些实施方案中，采用这种诊断方 法代替食道活组织切片检查。各实施方案中，本发明组合物包含药学上可接受的盐。药学上可接受的 盐通常为本领域中普通技术人员熟知，包括，作为非限定性实例，醋酸盐、苯磺酸盐 (benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依 地酸钙、右旋樟脑磺酸盐(carnsylate)、碳酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯 十二烷基硫酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯砷盐、己 基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸 盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘 酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、 琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐或氯茶碱盐。其它药学上可接受的盐可在，例如 Remington :The Science and Practice of Pharmacy (药剂学禾斗学与实践)(20. sup. th ed.) Lippincott，Wi 1 liams&ffi lkins (2000)中找到。一些具体实施方案中，药学上可接受的 盐包括，例如醋酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、 马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸 盐或酒石酸盐。某些实施方案中，这种盐用于本文中所述的任何皮质甾类。根据被治疗的具体疾病，可将所述组合物配制成液体或固体剂型并全身或局部给 药。一些实施方案中，所述药剂以，例如本领域中技术人员已知的延时释放或缓释形式输 送。配制禾口给药的技术可在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy (药齐[J学 科学与实践)(20th ed. )Lippincott, Williams & Wilkins (2000)中找到。除了所述活性剂外，本发明各实施方案提供了包含合适的药学上可接受的赋形剂 和助剂的药物组合物。例如，一些实施方案中，为了本发明实践，采用药学上可接受的赋形 剂和/或助剂将本文中所述的皮质留类配制成适合于全身给药的剂型，这属于本发明范 围。一些实施方案中，采用本领域中熟知的药学上可接受的赋形剂和/或助剂容易地将皮 质甾类配制成适合于口服给药的剂型。这种赋形剂和/或助剂能将本发明组合物配制成片
22齐U、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体剂、软咀嚼片、霜剂、糊剂、咀嚼片剂、凝胶剂或凝胶基质、 糖浆剂、浆液剂、悬浮剂、口香糖剂、含片剂等，以供待治患者口服摄取。某些情况下，配制 口服制剂(例如悬浮剂、霜剂或凝胶基质)使得口服给药后，口服制剂(例如悬浮剂、霜剂 或凝胶基质)和胃肠道表面(例如食道表面)之间形成界面。一些情况下，与胃肠道表面 (例如食道表面)接触的口服制剂(例如悬浮剂、霜剂或凝胶基质)通过界面层将皮质甾类 输送到和/或通过胃肠道表面(例如食道表面)，且当靠近界面层的口服制剂(例如悬浮 剂、霜剂或凝胶基质)缺乏皮质留类时，形成浓度梯度。某些情况下，相对靠近所述界面层 的口服制剂(例如悬浮剂、霜剂或凝胶基质)部分具有高浓度皮质留类的口服制剂(例如 悬浮剂、霜剂或凝胶基质)部分补充靠近所述界面层的口服制剂(例如悬浮剂、霜剂或凝胶 基质)部分中的皮质留类。某些情况下，将本文中所述的口服制剂口服给药至患者后，在胃 肠道表面(例如食道表面)和口服制剂(例如咀嚼片)与患者唾液的混合物之间形成界面 层。某些实施方案中，口服用药物制剂可通过将皮质留类与固态赋形剂混合，任选研 磨所得混合物，和加工(如果需要，在加入合适助剂后)所得颗粒混合物以得到片剂或糖衣 药丸芯来获得。合适的赋形剂包括，作为非限定性实例，填充剂如糖或淀粉，包括葡萄糖、 乳糖、麦芽糖糊精、蔗糖、三氯蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀 粉、米淀粉、马铃薯淀粉或其组合。任选加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或 其盐如藻酸钠。一些实施方案中，所用的药物组合物包含适合于提供所述溶解片美味的赋 形剂如甜味剂或调味剂。一些实施方案中，本文中所述的药物组合物为液体。用于液体形式药物组合物的 合适赋形剂包括，例如提高所述液体组合物粘膜粘附特征的那些。任选赋形剂还包括，作为 非限定性实例，提供所述液体组合物美味或提高所述液体组合物粘度的那些。提高适口性 的任选赋形剂，作为非限定性实例，包括糖和蜂蜜或其组合等，所述糖包括葡萄糖、乳糖、蔗 糖、三氯蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇或山梨糖醇。任何本文中所述的组合物或制剂任选包含一种或多种增粘剂、任选包含一种或多 种粘合剂、任选包含一种或多种填充剂、任选包含一种或多种润滑剂、任选包含一种或多种 溶剂、任选包含一种或多种悬浮剂、任选包含一种或多种调味剂、任选包含一种或多种着色 剂、任选包含一种或多种甜味剂、任选包含一种或多种防腐剂、任选包含一种或多种抗氧 剂、任选包含一种或多种缓冲剂、任选包含一种或多种湿润剂、任选包含一种或多种螯合 剂、任选包含一种或多种表面活性剂或它们的组合物。防腐剂包括，作为非限定性实例，苯扎氯铵、西曲溴铵(十六烷基三甲基溴化铵)、 苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲 酸丁酯、氯己定、氯丁醇、乙酸苯汞、硼酸盐和硝酸盐、山梨醇钾、苯甲酸钠、山梨酸、硫柳汞 (硫代水杨酸汞)、它们的组合等。本文中所述的组合物和制剂任选包含约0.约 5 % w/w、约 0. 1 % w/w-约 3 % w/w、约 0. 1 % w/w-约 1 % w/w、约 0. 1 % w/w-约 0. 5 % w/w、 约0. 2% w/w的一种或多种防腐剂。抗氧剂包括，作为非限定性实例，抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、 硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、ΒΗΤ、BHA、亚硫酸氢钠、维他命E或其 衍生物、没食子酸丙酯、依地酸盐(EDTA)(例如依地酸二钠)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、次氨基三乙酸盐(NT)、它们的组合等。本文中所述的组合物和制剂任选包含约0.01% w/ W-约 1 % w/w、约 0. 01 % w/w-约 0. 5 % w/w、约 0. 01 % w/w-约 0. 3 % w/w 或约 0. 01 % w/ W-约0. 1% w/w的一种或多种抗氧剂。缓冲剂包括，作为非限定性实例，柠檬酸缓冲剂(即柠檬酸和柠檬酸盐)、磷酸缓 冲剂、醋酸缓冲剂、它们的组合等。本文中所用的“柠檬酸盐”包括所有式I的化合物，其中各R独立选自H和负电荷 (例如盐或分离的盐或酸)。某些实施方案中，柠檬酸盐选自，作为非限定性实例，柠檬酸 钠、柠檬酸等。
权利要求
一种稳定的口服药物组合物，所述稳定的口服药物组合物包含皮质甾类、液体载体和粘膜粘附剂，其中所述稳定的口服药物组合物化学和物理上稳定至少一个月。
2.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中所述皮质留类为局部活性的皮质甾类。
3.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中所述皮质留类为布地奈德。
4.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中所述皮质留类为丙酸氟替卡松。
5.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中在口服给药所述稳定的口服药物组合物 后，所述稳定的口服药物组合物的至少10%附着到食道上至少15秒。
6.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中在口服给药所述稳定的口服药物组合物 后，所述皮质甾类的至少10%附着到食道上至少15秒。
7.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中在口服给药所述稳定的口服药物组合物 至少15秒后，所述皮质留类的至少10%附着到食道上或被其吸收。
8.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中口服给药所述稳定的口服药物组合物15 秒后附着到食道上的口服药物组合物的重量百分比大于口服给药对照组合物15秒后附着 到食道上的对照组合物的重量百分比，其中所述对照组合物包含与所述稳定的口服药物组合物中同量的同种皮质甾类，且其中所述对照组合物还包含每0. 5mg皮质留类约4rnL含水制剂和10包Splenda 。
9.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中口服给药所述稳定的口服药物组合物15 秒后附着到食道上的皮质留类的量大于口服给药对照药物组合物15秒后附着到食道上或 被其吸收的皮质甾类的量，其中所述对照组合物包含与所述稳定的口服药物组合物中同量的同种皮质甾类，且其中所述对照组合物还包含每0. 5mg皮质留类约4mL含水制剂和10包Splenda ·
10.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中口服给药所述稳定的口服药物组合物 15秒后附着到食道上或被其吸收的皮质留类的量大于口服给药对照组合物15秒后附着到 食道上或被其吸收的皮质留类的量，其中所述对照组合物包含与所述稳定的口服药物组合物中同量的容量和种类相同的 皮质甾类，且其中所述对照组合物在25°c、剪切速率为约13. 2SGC-1下的粘度为约lcP。
11.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中所述粘膜粘附剂为粘膜粘附多糖。
12.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中所述粘膜粘附剂为卡波尔。
13.权利要求12的稳定的口服药物组合物，其中所述卡波尔选定为交联丙烯酸聚合物。
14.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中所述粘膜粘附剂为藻酸盐。
15.权利要求14的稳定的口服药物组合物，其中所述藻酸盐为藻酸钠。
16.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中所述粘膜粘附剂包括麦芽糖糊精。
17.权利要求16的稳定的口服药物组合物，其中所述麦芽糖糊精不会显著地提高所述 稳定的口服药物组合物的粘度。
18.权利要求17的稳定的口服药物组合物，其中所述稳定的口服药物组合物包含提高 所述稳定的口服药物组合物粘度的第二种麦芽糖糊精。
19.权利要求18的稳定的口服药物组合物，其中所述第二种麦芽糖糊精不会显著影响所述药物组合物的粘膜粘附特征。
20.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中所述粘膜粘附剂赋予所述稳定的口服 药物组合物提高的粘度。
21.权利要求1的稳定的口服药物组合物，其中所述粘膜粘附剂不会显著地提高所述 稳定的口服药物组合物的粘度。
22.权利要求1的稳定的口服药物组合物，所述稳定的口服药物组合物还包含第二种 粘膜粘附剂。
23.权利要求1的稳定的口服药物组合物，所述稳定的口服药物组合物还包含增粘剂。
24.一种治疗、预防或减轻患者体内肠胃炎或肠胃炎症状的方法，所述方法包括口服给 予所述患者一种稳定的口服药物组合物，所述稳定的口服药物组合物包含皮质留类、液体 载体和粘膜粘附剂，其中所述稳定的口服药物组合物化学和物理上稳定至少一个月。
25.权利要求24的方法，其中所述皮质留类为局部活性的皮质甾类。
26.权利要求24的方法，其中所述皮质留类为布地奈德。
27.权利要求24的方法，其中所述皮质留类所述丙酸氟替卡松.
28.权利要求24的方法，其中在口服给药所述稳定的口服药物组合物后，所述稳定的 口服药物组合物的至少10%附着至少15秒。
29.权利要求24的方法，其中在口服给药所述稳定的口服药物组合物后，所述皮质甾 类的至少10%附着到食道上至少15秒。
30.权利要求24的方法，其中在口服给药所述稳定的口服药物组合物至少15秒后，所 述皮质甾类的至少10%附着到食道上或被其吸收。
31.权利要求24的方法，其中所述肠胃炎为食管炎。
32.权利要求24的方法，其中所述肠胃炎为嗜伊红细胞性食管炎、涉及食道的炎性肠 病、克罗恩病、乳糜泻、近端胃肠道病理、嗜伊红细胞性胃肠炎、上皮增生、基底细胞增生、伸 长的乳突、乳头血管扩张、真菌性食管炎、病毒性食管炎、细菌性食管炎、腐蚀性食管炎、放 射性食管炎、化学疗法食管炎、移植物抗宿主病、涉及食道的皮肤病、大疱性类天疱疮、寻常 性天疱疮、大疱性表皮松解症、史-约综合征、白塞病、结节病、先天性食管炎、嗜伊红细胞 性胃炎、巨大胃粘膜肥厚症(梅内特里耶病)、寄生虫性胃炎、淋巴细胞性食管炎、炎性肠病 相关的食管炎、寄生虫性胃炎、淋巴细胞性食管炎、炎性肠病相关的食管炎、乳糜泻、嗜伊红 细胞性十二指肠炎、十二指肠嗜伊红细胞增多症、功能性消化不良、中期食管炎、继发于腐 蚀性/刺激物吞咽的食管炎、任何原因及包括腐蚀性/刺激物吞咽引起的持续/反复性食 道狭窄、药丸性食管炎、全身性疾病、先天性疾病、术后炎症或胃肠炎。
33.权利要求32的方法，其中所述患者患有嗜伊红细胞性食管炎。
34.权利要求31的方法，其中所述患者已诊断患有Barrett食道、胃食管反流病 (GERD)、非糜烂性反流病(NERD)或糜烂性食管炎。
35.权利要求24的方法，其中给药至所述患者每天约0.Img-约20mg皮质甾类。
36.权利要求24的方法，其中给药至所述患者每天0.3mg-约4mg皮质甾类。
全文摘要
本发明提供了治疗、预防或减轻胃肠道的炎症性疾病和病症例如涉及食道的那些疾病和病症的症状及与其相关的炎症的方法。本发明还提供了用于本发明方法的药物组合物。
文档编号A61P1/14GK101939024SQ200880124707
公开日2011年1月5日 申请日期2008年11月12日 优先权日2007年11月13日
发明者E·菲利普斯, M·希尔 申请人:梅里蒂奇制药公司