专利名称：含有环状聚烯烃层的塑料容器的制作方法
技术领域：
本发明涉及适合于收容液态医药的塑料容器以及在该容器中使用的多层膜。在由环状聚烯烃构成的容器中，实现了抑制某种药剂含量的下降。例如，在日本特 开平5-293159号公报(专利文献1)、日本特开2003-24415号公报(专利文献2)中公开。 但是，环状聚烯烃具有刚直且脆的性质，而且热封性差，所以存在有该物质有不能形成实用 的袋的问题，为了解决该问题，例如在日本特开2002-301796号公报(专利文献3)、日本特 表2005-525952号公报(专利文献4)中，提出了具备特定的乙烯_ α _烯烃共聚物和环状 聚烯烃的多层膜以及使用该多层膜而成的容器。另外，构成的多层膜存在有刚直且柔软性低、耐冲击性低以及充填时的操作性恶 化等问题。另一方面，关于下述式⑴所示的吡唑啉酮衍生物，作为医药用途，已知有脑功能 正常化作用(专利文献5 日本特公平5-31523号公报)、过氧化脂质生成抑制作用(专利 文献6 日本特公平5-35128号公报，例1的化合物)、抗溃疡作用(专利文献7 日本特开平 3-215425号公报)和血糖上升抑制作用(专利文献8 日本特开平3-215426号公报)等。 (式中，R1表示氢原子、芳基、碳原子数1 5的烷基或碳原子总数3 6的烷氧基 羰基烷基，R2表示氢原子、芳氧基、芳基巯基、碳原子数1 5的烷基或碳原子数1 3的羟 烷基，或者，R1和R2共同表示碳原子数3 5的亚烷基，R3表示氢原子、碳原子数1 5的 烷基、碳原子数5 7的环烷基、碳原子数1 3的羟烷基、苄基、萘基或苯基、或者以选自 碳原子数1 5的烷氧基、碳原子数1 3的羟烷基、碳原子总数2 5的烷氧基羰基、碳 原子数1 3的烷基巯基、碳原子数1 4的烷基氨基、碳原子总数2 8的二烷基氨基、 卤原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰胺基中的相同或不同的1 3个取代 基取代的苯基。)另外，上述式(I)的化合物，2001年6月以来作为脑保护剂(一般名称 “Edaravone”、商品名“Radicut”田边三菱制药株式会社生产、销售)上市。有报告该 “Edaravone”对活性氧具有高反应性(非专利文献1和2)。这样，Edaravone是通过消除 以活性氧为首的各种自由基而发挥防止细胞障碍等作用的自由基清除剂。
背景技术：
Radicut现在作为Radicut注射液30mg，以在玻璃安瓿中充填包含30mg的3_甲 基-1-苯基-2-卩比唑啉-5-酮(Edaravone)的20ml溶液的形态而在市场上销售。另外，在国 际公开小册子W02007/55312(专利文献9)中报告了可以抑制着色的充填有含有Edaravone 水溶液的塑料容器。但是，没有公开能够抑制因Edaravone附着在塑料容器上而引起含量 下降的塑料容器。专利文献1 日本特开平5-293159号公报专利文献2 日本特开2003-24415号公报专利文献3 日本特开2002-301796号公报专利文献4 日本特表2005-525952号公报专利文献5 日本特公平5-31523号公报专利文献6 日本特公平5-35128号公报专利文献7 日本特开平3-215425号公报专利文献8 日本特开平3-215426号公报非专利文献 1 Kawai, H.，et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther.，281 (2)，921，1997非专利文献2 :Wu，TW. et al.，67 (19)，2387，2000专利文献9 国际公开小册子W02007/5531
发明内容
本发明的课题在于提供一种抑制液态医药的药剂含量下降、耐冲击性、充填时的 操作性、容器的成形性和透明性优异的塑料容器、以及该容器中使用的多层膜。用于解决上述课题的本发明相关的多层膜，具备能够热封的密封层、环状聚烯烃 层和最外层，密封层由聚丙烯构成，环状聚烯烃层由环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚 物构成，最外层由含有聚丙烯的层构成，上述多层膜还具备由聚丙烯类聚合物和苯乙烯类 弹性体的掺合物构成的树脂组合物层。但是，不包括只以密封层_粘合层_防渗层_粘合 层-原料层构成的5层塑料膜的多层膜，其中，密封层和原料层只以熔点165°C的聚丙烯类 弹性体构成，粘合层只以三菱化学生产的Modic构成，防渗层只以玻璃化转变温度136°C的 环状聚烯烃聚合物构成。此外，用于解决上述课题的本发明相关的塑料容器，通过将多层膜以使其密封层 相对向的方式重合的状态热封其周边部而成形得到，其中，上述多层膜具备能够热封的密 封层、环状聚烯烃层和最外层，密封层由聚丙烯构成，环状聚烯烃层由环状聚烯烃聚合物或 环状聚烯烃共聚物构成，最外层由含有聚丙烯的层构成，上述多层膜还具备由丙烯类聚合 物和苯乙烯类弹性体的掺合物构成的树脂组合物层。在本发明中，以塑料膜的密封层成为 内侧表面的方式成形。即，密封层与收容在该容器中的液态医药直接接触。本发明相关的塑料容器或多层膜优选在环状聚烯烃层的两侧表面具备树脂组合 物层或聚乙烯层。另外，优选该树脂组合物层只在120°C以上、170°C以下具有熔融峰温度， 并且使用熔融热为5J/g以上、20J/g以下的树脂组合物。在本发明相关的塑料容器或多层膜中使用的环状聚烯烃层的环状聚烯烃，优选是 双环戊二烯或其衍生物的开环聚合物氢化物。另外，作为环状聚烯烃的其他的优选方式，可 以列举玻璃化转变温度(Tg)为80 120°C的环状聚烯烃，作为环状聚烯烃的又一其他的优选方式，可以列举熔体流动速率(230°C、21. 2N)值为1 20(g/10分钟)的环状聚烯烃。在本发明相关的塑料容器或多层膜中使用的密封层，优选使用熔体流动速率 (230°C、21.2N)值为1 4(g/10分钟)的聚丙烯。另外，作为密封层的其他的优选方式，可 以列举弯曲弹性模量为400 600MPa。作为又一其他的优选方式，可以列举最大熔融峰温 度为125 135°C的聚丙烯，作为再一其他的优选方式，可以列举最高熔融峰温度为150 160°C的丙烯。对本说明书中的最大熔融峰温度和最高熔融峰温度进行说明。在差示扫描 量热测定(DSC)中，存在有观测到多个吸热峰的情况。所谓最大熔融峰温度，是观测到最大 的吸热峰时的温度；所谓最高熔融峰温度，是在观测到吸热峰的温度中，观测到最高温度的 峰的温度。在本发明相关的塑料容器或多层膜中使用的最外层，优选使用熔体流动速率 (230°C、21.2N)值为1 4(g/10分钟)的聚丙烯。另外，作为最外层的其他的优选方式，可 以列举弯曲弹性模量为400 600MPa，作为又一其他的优选方式，可以列举熔融峰温度为 160 170°C的聚丙烯。在本发明中，优选拉伸弹性模量为300MPa以下的多层膜以及由该多层膜成形得 到的塑料容器。本发明相关的塑料容器优选能够在115°C灭菌30分钟以上。另外，作为其他的优 选方式，可以列举能够在121°C灭菌15分钟以上。在本发明相关的塑料容器中收容的液态医药的有效成分，优选是下述式(I)所示 的吡唑啉酮衍生物或其在生理上可接受的盐、或者它们的水合物或溶剂合物，另外，作为其 他的优选方式，可以列举3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。 (式中，R1表示氢原子、芳基、碳原子数1 5的烷基或碳原子总数3 6的烷氧基 羰基烷基，R2表示氢原子、芳氧基、芳基巯基、碳原子数1 5的烷基或碳原子数1 3的羟 烷基，或者，R1和R2共同表示碳原子数3 5的亚烷基，R3表示氢原子、碳原子数1 5的 烷基、碳原子数5 7的环烷基、碳原子数1 3的羟烷基、苄基、萘基或苯基、或者以选自 碳原子数1 5的烷氧基、碳原子数1 3的羟烷基、碳原子总数2 5的烷氧基羰基、碳 原子数1 3的烷基巯基、碳原子数1 4的烷基氨基、碳原子总数2 8的二烷基氨基、 卤原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰胺基中的相同或不同的1 3个取代 基取代的苯基。)本发明相关的塑料容器的形态优选为输液袋的形态。另外，本发明相关的塑料容器优选与脱氧剂一起收容在难透气性的容器内。当在本发明相关的塑料容器中收容的液态医药的有效成分是上述式(I)所示的 吡唑啉酮衍生物或其在生理上可接受的盐、或者它们的水合物或溶剂合物时，优选在60°C保存4周前后的有效成分的含有率下降为4%以下，此外，优选在灭菌前后的有效成分的含 有率下降为4%以下。
具体实施例方式本发明中所提供的塑料容器和多层膜构成为在最外层和在密封层之间至少包含 环状聚烯烃层的树脂组合物层。它们的配置没有限制，但优选在环状聚烯烃层的两侧配置 树脂组合物层或聚乙烯层，更优选在环状聚烯烃层的两侧配置树脂组合物层。在该环状聚 烯烃层的最外层侧和密封层侧可以配置的树脂组合物层既可以相同，也可以不同。对于聚 乙烯层而言也是同样的。本发明中所使用的构成聚乙烯层的聚乙烯，除乙烯的均聚物以外，可以是与丙烯、 1-丁烯、4-甲基-1-戊烯、1-辛烯等α -烯烃的共聚物，另外，该共聚物可以是直链状、支链 状的任意一种。而且，也可以使用乙烯均聚物与上述α-烯烃的混合树脂。另外，聚乙烯能 够不拘于高密度或低密度而从广泛范围适当选择，但如果从柔软性和透明性方面出发，使 用直链状低密度聚乙烯是有利的。如果例示可以在本发明中适合使用的聚乙烯的具体例子，可以列举乙烯均聚物 (商品名HARM0REX，(注册商标))、α -烯烃共聚物(商品名Tafmer，(注册商标))、乙 烯与1-辛烯的共聚物(商品名M0RETEC，(注册商标))，作为更适合的例子，可以列举 HARM0REX (注册商标)和Tafmer (注册商标)的混合树脂。该聚乙烯层的厚度没有特别限定，优选制成10 μ m以上、150 μ m以下。本发明中所使用的构成树脂组合物层的树脂组合物，优选只在120°C以上、170°C 以下具有熔融峰温度，并且熔融热为5J/g以上、20J/g以下。该树脂组合物使环状聚烯烃聚 合物或环状聚烯烃共聚物层与聚烯烃层之间的粘合性提高，并且发挥提高多层膜整体的柔 软性的作用。该树脂组合物具有源自树脂的结晶成分的120°C以上、170°C以下的熔融峰温 度，小于120°C时，不能构成耐受121°C灭菌的多层膜，大于170°C时，由于成形温度过高而 不能得到良好外观的多层膜。另外，熔融热小于5J/g时，不能构成耐受121°C灭菌的多层 膜，大于20J/g时，与环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚物层的粘合性欠缺，担心在灭菌 后容易产生层间剥离(脱层)、外观恶化或所希望的保存性下降。另外，当在小于120°C也有熔融峰温度时，在灭菌时具有该熔融峰的成分发生熔 融，因此，树脂组合物的耐热性受损，引起多层膜变形、白化等。作为这样的在小于120°C具 有熔融峰温度的树脂，可以列举密度为0. 93以下的高压法聚乙烯或直链状低密度聚乙烯、 密度为0. 90以下的乙烯-α-烯烃共聚物。本发明的树脂组合物，如果满足上述项目，S卩，满足只在120°C以上、170°C以下具 有熔融峰温度，并且熔融热为5J/g以上、20J/g以下，则可以采用任意方法制造。例如，可以 列举通过连续聚合，首先制造在120°C以上、170°C以下具有熔融峰温度的结晶性的丙烯均 聚物或者与3重量％左右以下的少量乙烯的丙烯-乙烯共聚物后，制造在120°C以上、170°C 以下不具有熔融峰温度的、实质上非结晶性的丙烯与10 20重量％左右的乙烯的共聚物， 作为整体，得到熔融热为5J/g以上、20J/g以下的树脂组合物的方法；通过掺合分别各自聚 合得到的在120°C以上、170°C以下具有熔融峰温度的结晶性的丙烯均聚物或者丙烯与3重 量％左右以下的少量乙烯的丙烯_乙烯共聚物、和丙烯与10 20重量％左右的乙烯的共
7聚物，作为整体，得到熔融热为5J/g以上、20J/g以下的树脂组合物的方法。对于由上述连续聚合得到的树脂组合物的制造方法而言，例如，可以列举在日本 特开2001-172454号公报、日本特开2003-292700号公报中公开的方法。还可以列举在120°C以上、170°C以下具有熔融峰温度的结晶性的丙烯均聚物、 与3重量％左右以下的少量乙烯的丙烯-乙烯共聚物，通过连续聚合，制造在120°C以上、 170°C以下具有熔融峰温度的结晶性丙烯均聚物或者与3重量％左右以下的少量乙烯的丙 烯_乙烯共聚物后，制造在120°C以上、170°C以下不具有熔融峰温度的非结晶性或半结晶 性的丙烯与10 20重量％左右的乙烯的共聚物，从所得到的丙烯类聚合物组合物中选择 的在120°C以上、170°C以下具有熔融峰温度的丙烯类聚合物与苯乙烯类弹性体的掺合物。上述的所谓苯乙烯类弹性体，表示乙烯基芳香族烃-共轭二烯嵌段共聚物的氢化 衍生物，是以通式a(b-a)n、(a-b)n或a-b_c表示的嵌段共聚物的氢化衍生物中的1种或 2种以上(其中，式中，(a)是单乙烯基取代芳香族烃的聚合物嵌段，(b)是单乙烯基取代芳 香族烃和共轭二烯的无规共聚物嵌段或共轭二烯的弹性体性聚合物嵌段，(c)是单乙烯基 取代芳香族烃和共轭二烯的嵌段，并且单乙烯基取代芳香族烃是渐增的递变嵌段，η是1 5的整数)。作为构成上述聚合物嵌段(a)、(b)或(C)的单体的乙烯基芳香族烃，可以列举苯 乙烯、α-甲基苯乙烯、(邻_、间-、对_)甲基苯乙烯、1，3_ 二甲基苯乙烯、乙烯基萘、乙烯 基蒽等，其中，优选苯乙烯或α -甲基苯乙烯。作为上述聚合物嵌段(b)或(C)中的共轭二 烯单体，优选丁二烯和/或异戊二烯。为了形成聚合物嵌段(b)或(c)而使用丁二烯作为 单一的共轭二烯单体时，在嵌段共聚物被氢化、双键被饱和后，出于增大与丙烯类聚合物的 相容性的目的，优选采用在聚丁二烯的微结构中的1，2-微结构成为50重量％以上的聚合 条件。1，2_微结构的优选比例为50重量％ 90重量％。聚合物嵌段(a)在氢化嵌段共 聚物中所占的比例或聚合物嵌段(a)和聚合物(c)的乙烯基芳香族化合物的含量之和通常 为3 30重量％，优选为5 20重量％。聚合物嵌段(a)的比例或聚合物嵌段(a)和聚 合物(c)的乙烯基芳香族化合物的含量之和小于3重量％时，所得到的组合物的机械强度 有变差的倾向。另外，聚合物嵌段(a)的比例或聚合物嵌段(a)和聚合物(c)的乙烯基芳 香族化合物的含量之和大于30重量％时，组合物的柔软性和透明性有变差的倾向。苯乙烯类弹性体(乙烯基芳香族烃_共轭二烯嵌段共聚物的氢化衍生物)的重均 分子量，作为由凝胶渗透色谱法测得的聚苯乙烯换算值，通常为10 55万，优选为15 50 万，更优选为20 45万。重均分子量小于10万时，橡胶弹性和机械强度有变差的倾向，大 于55万时，粘度变高，有成形加工性变差的倾向。作为上述那样的苯乙烯类弹性体(乙烯基芳香族烃-共轭二烯嵌段共聚物的 氢化衍生物)，例如有Kraton Polymers公司的“KRAT0N-G'\ Kuraray公司的"S印ton，，、 ‘‘Hybrar”、旭化成社的‘‘Taftec”、JSR公司的‘‘Dynaron”等市售品，另外，有Kaneka公司的 由阳离子聚合得到的苯乙烯嵌段和异丁烯嵌段构成的称为‘‘SIBSTAR”的市售品。作为这样得到的在120°C以上、170°C以下具有熔融峰温度、且熔融热为5J/g以 上、20J/g以下的树脂组合物，三菱化学株式会社生产的Zelas MC729是适合的。该树脂组合物层的厚度没有特别限定，优选为20μπι以上、120μπι以下，更优选为 20 μ m以上、75 μ m以下。另外，在环状聚烯烃层的两侧配置树脂组合物层时，在密封层侧的
8树脂组合物层厚度与最外层侧的树脂组合物层厚度既可以相同，也可以不同。构成在本发明中所使用的环状聚烯烃层的环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚 物，例如，可以列举乙烯和双环戊二烯类的共聚物、乙烯和降冰片烯类化合物的共聚物、环 戊二烯衍生物的开环聚合物、各种环戊二烯衍生物的开环共聚物及其氢化物等。其中，优 选使用乙烯和降冰片烯类化合物的共聚物的氢化物、或1种以上的环戊二烯衍生物的开环 (共)聚合物氢化物，更优选是双环戊二烯或其衍生物的开环聚合物氢化物。作为上述树脂，例如，可以列举具有下述通式(1)所示的重复单元和下述通式 (1’ )所示的重复单元的聚合物、和具有下述通式(2)所示的重复单元的聚合物。 (式(1)和(1，)中，貽、貽，、诎和诎，相同或不同，表示氢、烃残基或卤素、酯、硝 基、吡啶基等极性基。Ra、Ra，、Rb和Rb，可以相互结合形成环。m和m，是1以上的整数，η 和η’是0或1以上的整数。) (式(2)中，Rc和Rd相同或不同，表示氢、烃残基或卤素、酯、硝基、吡啶基等极性 基。R3和R4可以相互结合形成环。χ和ζ是1以上的整数，y是0或1以上的整数。)具有通式(1)和(1’ )所示的重复单元的聚合物，是通过公知的开环聚合方法 使1种或2种以上的单体聚合，或通过通常方法将这样得到的开环聚合物氢化而得到的 氢化物。作为该聚合物的具体例子，可以列举日本Zeon(株)生产的氢化聚合物、商品名 “ZE0N0R(注册商标)”、日本合成橡胶(株)生产的商品名“ART0N(注册商标)”等。具有 通式(2)所示的结构单元的聚合物，是通过公知的方法将作为单体的1种或2种以上的降 冰片烯类单体和乙烯进行加成共聚而得到的聚合物，或通过通常方法将其氢化而得到的氢 化物。作为这些聚合物的具体例子，可以列举三井化学(株)生产的商品名“APL(注册商 标)”、Polyplastics株式会社的商品名“T0PAS (注册商标)”等。作为在本发明中使用的环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚物的优选例子，可以 列举“ ZEONOR (注册商标)”、“ TOPAS (注册商标)”。
在包含具有上述通式(1)、(1’)和通式(2)所示的结构单元的聚合物的上述例示 的树脂中，因为其氢化物都是饱和聚合物，所以，在阻气性和阻水性以外，耐热性和透明性、 而且稳定性方面优异。本发明中使用的环状聚烯烃聚合物，其玻璃化转变温度(Tg)优选为 70°C以上，更优选为80 120°C。另外，其分子量范围，在通过以环己烷为溶剂的凝胶渗透 色谱法(GPC)分析测得的数均分子量<Mn>中，优选为1万 10万，更优选为2万 5万。 另外，从其他观点出发，熔体流动速率(230°C、21. 2N)值优选为1 20(g/10分钟)。在通 过氢化使环状聚烯烃分子链中残留的不饱和键饱和时，其氢化率优选为90%以上，更优选 为95%以上，特别优选为99%以上。环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚物除了能够以单独的单层状态使用以外，也 能够作为与其它树脂混合得到的混合树脂使用。在作为混合树脂使用时，环状聚烯烃聚合 物或环状聚烯烃共聚物的含有比例如果下降到60重量％，则防止药剂吸附的效果就降低。 另一方面，环状聚烯烃的含有比例如果大于95重量％，则多层膜整体的柔软性就降低。因 此，在作为混合树脂使用时，环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚物的含有率希望成为60 重量％以上、95重量％以下。作为与环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚物混合的树脂，例如，可以列举聚乙 烯、聚丙烯、聚1-丁烯、聚4-甲基-1-戊烯、乙烯-丙烯共聚物、聚丙烯和聚乙烯或聚丁烯 的混合物、上述聚烯烃的部分交联物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯_(甲基)丙烯酸酯共聚 物、乙烯-(甲基)丙烯酸共聚物、乙烯-马来酸酐共聚物。其中，作为优选的例子，可以列 举乙烯的均聚物(商品名HARM0REX(注册商标))、α -烯烃共聚物(商品名Tafmer (注册 商标))、乙烯和1-辛烯的共聚物(商品名M0RETEC(注册商标))。对于环状聚烯烃层的厚度而言，出于对防止药剂吸附的效果和多层膜整体的柔软 性的平衡的考虑而设定在上述范围内。环状聚烯烃层的厚度如果下降到10 μ m,则防止药剂 吸附的效果就下降。另一方面，如果大于80 μ m，则多层膜整体的柔软性就下降。作为环状 聚烯烃层厚度的特别优选的范围，可以表示10 μ m 50 μ m，可以将10 μ m 30 μ m作为更 优选的例子表示。构成本发明中所使用的密封层的聚丙烯，除丙烯均聚物以外，可以使用将少量 (优选10重量％以下)乙烯、1-丁烯等α-烯烃共聚而得到的共聚物、例如在日本特开 2001-226435号公报中公开的将丙烯和α -烯烃通过多段聚合而制造的共聚物等。其中，作 为缓和环状聚烯烃层的刚直度、提高多层膜的柔软性的物质，使用作为医疗用容器用而通 用的弯曲弹性模量为400 600MPa的柔软度比较高的物质是适合的。另外，从其他观点出 发，使用熔体流动速率(230°C、21. 2N)值为1 4(g/10分钟)的聚丙烯是适合的。如果例示 在本发明中可以使用的聚丙烯的具体例子，可以列举三菱化学株式会社生产的Zelas(注 册商标)，特别优选使用熔融峰温度存在于125 135°C的Zelas MC607。密封层厚度没有 特别限定，20 120 μ m是适合的。构成本发明中所使用的最外层的含有聚丙烯的层，除丙烯的均聚物以外，由将少 量(优选10重量％以下)乙烯、1-丁烯等α-烯烃共聚而得到的共聚物、例如在日本特开 2001-226435号公报中公开的将丙烯和α _烯烃通过多段聚合而制造的共聚物等构成。另 外，可以使用这些均聚物或共聚物与其它聚烯烃或树脂的混合物。其中，作为缓和环状聚烯 烃层的刚直度、提高多层膜的柔软性的物质，使用作为医疗用容器用而通用的弯曲弹性模量为400 600MPa的柔软度比较高的物质是适合的。另外，从其他观点出发，最外层的熔 体流动速率(230°C、21.2N)值为1 4(g/10分钟)是适合的。如果例示在本发明中可以 适合使用的构成最外层的物质的具体例子，可以列举三菱化学株式会社生产的Zelas(注 册商标)，特别优选使用熔融峰温度存在于160 170°C的Zelas MC715。最外层的厚度没 有特别限定，20 100 μ m是适合的。通过这样在最外层配置熔融峰温度高的含有聚丙烯的层，在密封层配置熔融峰温 度比较低的聚丙烯层，含有环状聚烯烃层的多层膜的热封性显著提高，从而能够制造实用 的容器。另外，以上述那样的构成得到的本发明的塑料容器和多层膜，从耐冲击性、充填时 的操作性、容器成形性的观点出发，希望拉伸弹性模量为300MPa以下。能够在本发明提供的塑料容器中充填的液态医药的有效成分没有限制，作为优选 的例子，可以列举在本说明书中定义的通式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或其生理上可接受 的盐、或者它们的水合物或溶剂合物。通式(I)所示的化合物可以通过互变异构而返回以下通式(I’ )或(I”)所示的 结构。在本说明书的通式(I)中，为了方便，表示了互变异构体中的1个，但是对于本领域 技术人员而言，下述互变异构体的存在是显而易见的。 式(I)中，在R1的定义中的芳基，可以是单环性或多环性芳基中的任一种。例如， 除苯基、萘基等以外，可以列举甲基、丁基等烷基，甲氧基、丁氧基等烷氧基，氯原子等卤素 原子、或由羟基等取代基取代的苯基等。对于具有芳基部分的其它取代基(芳氧基等)中 的芳基部分而言，也是同样的。在R1、R2和R3的定义中的碳原子数1 5的烷基，可以是直链状或支链状中的任 一种。例如，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。在 具有烷基部分的其它取代基(烷氧基羰基烷基)中的烷基部分也是同样的。作为在R1的定义中的碳原子总数3 6的烷氧基羰基烷基，可以列举甲氧基羰基 甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基等。作为在R1和R2的定义中的碳原子数3 5的亚烷基，可以列举三亚甲基、四亚甲 基、五亚甲基、甲基三亚甲基、乙基三亚甲基、二甲基三亚甲基、甲基四亚甲基等。作为在R2的定义中的芳氧基，可以列举对甲基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对氯苯氧 基、对羟基苯氧基等，作为芳基巯基，可以列举苯基巯基、对甲基苯基巯基、对甲氧基苯基巯 基、对氯苯基巯基、对羟基苯基巯基等。
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作为在R2和R3的定义中的碳原子数1 3的羟烷基，可以列举羟甲基、2-羟乙基、 3-羟丙基等。作为在R3的定义中的碳原子数5 7的环烷基，可以列举环戊基、环己基、环
庚基等。在R3的定义中，作为在苯基的取代基中的碳原子数1 5的烷氧基，可以列举甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基等，作为碳原子总数2 5的烷氧基羰基， 可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等，作为碳原子数1 3的烷基 巯基，可以列举甲基巯基、乙基巯基、丙基巯基等，作为碳原子数1 4的烷基氨基，可以列 举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基等，作为碳原子总数2 8的二烷基氨基，可以 列举二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等。作为可以适合使用的化合物(I)，可以列举3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。式(I)所示的化合物都是公知的化合物，本领域技术人员可以通过日本特公平 5-31523号公报等中记载的方法容易地合成。在由本发明提供的塑料容器中，当充填含有式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或其在 生理学上可接受的盐、或者它们的水合物或溶剂合物(以下也将它们总称为吡唑啉酮衍生 物)作为有效成分的溶液时，例如，当制成输液袋制剂时，在溶剂(例如输液等)中溶解吡 唑啉酮衍生物，使得吡唑啉酮衍生物的浓度为约0. 06mg/mL以上、约2mg/mL以下，优选为约 0. lmg/mL以上、约0. 6mg/mL以下，更优选为约0. 3mg/mL，根据希望可以加入pH调节剂调节 pH，还可以根据希望加入其它添加剂而制备。在本发明的塑料容器所收容的液态医药的制备中，除有效成分以外，只要是一般 作为医药可以使用的成分，则可以使用任意的成分。作为一个例子，可以列举在水(例如注 射用蒸馏水等)中以任意浓度溶解从电解质类、糖类、维生素类、蛋白氨基酸类等中任意选 择的一种或二种以上成分而得到的溶液等。作为电解质类，例如，可以列举氯化钠等。这些 任意成分可以以任意的浓度单独或组合使用。作为优选的例子，是在水(例如注射用蒸馏 水等)中以任意浓度溶解氯化钠等而得到的溶液。作为这些物质的含量，如果是氯化钠，例 如，优选与生理食盐水相同，即0.9% (W/V)等。此外，作为pH调节剂，只要是一般可以作为 注射剂的PH调节剂使用的物质，则可以没有特别限制地使用。作为在液态医药的制备中可以使用的其它添加剂，只要是一般作为注射剂的添加 剂可以使用的物质，则可以没有特别限制地使用。在本发明中，作为优选的其它添加剂，例 如，可以列举在药事日报社2000年刊《医药品添加物辞典》(日本医药品添加剂协会编集) 等中记载的医药品添加剂等。这些添加剂可以以一般在注射剂中通常使用的比例配合。另 外，根据使用目的，这些添加剂能够例如作为稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、增溶剂、抗氧化 剂、消泡剂、等渗剂、乳化剂、悬浊剂、保存剂、无痛化剂、溶解剂、助溶剂等区别使用。这些添 加剂可以根据希望组合两种以上的成分添加。本发明的塑料容器能够密封，只要是能够保持内容物无菌性的容器，则可以是任 意形状，但优选一般在注射液的充填中所使用的输液袋、注射器、安瓿、药水瓶等容器，特别 优选输液袋。另外，为了确认有无生成不溶性异物，这些容器优选无色透明的，但也可以是 不透明而着色的。在由本发明提供的塑料容器中收容液态医药时，可以充填药液并密封而制造。另 外，可以在任意的过程中施加灭菌操作，由此制成保持无菌性的塑料容器。另外，根据希望，在向这些容器中充填前，可以用防尘过滤器(例如，0. 45 μ m甲基纤维素膜、0. 45 μ m尼龙66 膜、0.45 μ m聚偏氟乙烯膜等)进行药液的过滤等。作为本发明的塑料容器的具体的灭菌 方法，例如，可以列举热水浸渍灭菌法、热水喷淋灭菌法、高压蒸汽灭菌(高压釜)法等。热 水浸渍灭菌法、热水喷淋灭菌法和高压蒸汽灭菌法，例如在制备药液并充填在本发明的塑 料容器中之后进行。对于高压蒸汽灭菌而言，例如，优选以100 125°C的条件进行5 40 分钟，本发明的塑料容器优选以115°C进行30分钟以上、更适合以121°C进行15分钟以上 的灭菌。由本发明提供的塑料容器和多层膜希望由5层以上构成。具体而言，希望基本上 为最外层_树脂组合物层_环状聚烯烃层_树脂组合物层_密封层。通过这样的构成，能 够进行121°C、15分钟以上的灭菌，柔软且耐冲击性高，而且容易充填药液。另外，在最外 层_树脂组合物层_环状聚烯烃层_树脂组合物层_密封层的任意的层之间，能够加入任 意的树脂层。作为在这里所追加的任意的树脂层，可以列举聚丙烯等的聚烯烃类、聚酰胺 类、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯等聚酯类、乙烯-乙烯基醇共聚物、将 这些极性材料组群与具有粘合性的α、β不饱和羧酸类进行接枝而得到的聚烯烃、羧酸和 乙烯的共聚物等。作为其中适合的例子，可以列举在本说明书中已经叙述的树脂组合物层、 聚丙烯层、含有聚丙烯的层等。在决定层构成时，希望将所得到的多层膜的拉伸弹性模量调 整为300MPa以下。由本发明提供的塑料容器的形状是输液袋时，可以使用由本发明提供的多层膜， 按照通常方法进行周边密封而成形为袋状，由此而制造。多层膜的厚度为500 μ m以下，特 别优选为200 300 μ m。由本发明提供的多层膜，可以采用共挤出吹胀法或共同挤出T模法等现有公知的 各种方法制造。在本发明的塑料容器中，可以施加抑制特定波长的光的透过性的遮光性包装。这 样的包装只要是一般所使用的遮光性包装，则可以没有特别限制地使用。具体而言，可以使 用抑制特定波长的光的透过性的材料的袋、塑料或铝等遮光材料的袋、或使用遮光性塑料 的热收缩包装(例如，热收缩标签等)和水泡眼包装等。通过组合地使用这些遮光性包装， 能够更加提高遮光性。本发明的塑料容器还可以收容在气体难透过性的容器内。对于气体难透过性的容 器而言，只要是由一般所使用的气体难透过性材质制作的容器，则可以没有特别限制地使 用。具体而言，可以是难以透过氧和氮的容器，例如，可以列举铝制和二氧化硅蒸镀的PET 膜的容器。还可以在气体难透过性的容器内加入脱氧剂。
实施例以下，使用制造例、试验例和实施例对本发明进行更具体地说明，但本发明不受以 下实施例的限定。输液用袋的制造例使用可以成形6种6层膜的水冷式吹胀装置，制造表1中的构成的膜，成形将聚乙 烯制或聚丙烯制的口熔接而得到的IOOmL输液用袋。S卩，将表1中记载的多层膜以使其密 封层相对向地重合的状态热封其周边部，由此成形输液用袋。另外，在表1中，膜A01、A03、COl和C02是本发明的实施例，膜A02、A04/A05、B01、B02、B03 是参考例。
表中，Zelas (注册商标)是三菱化学株式会社销售的烯烃(均聚丙烯)类热塑 性弹性体。另外，Zelas MC717和Zelas MC729是由丙烯类聚合物和苯乙烯类弹性体的掺 合物构成的树脂组合物。Topas (注册商标)是Polyplastics株式会社销售的环状聚烯烃 共聚物。M0RETEC(注册商标)是Prime株式会社销售的将乙烯和1_辛烯共聚得到的直链 状低密度聚乙烯C8共聚物。HARM0REX (注册商标)是日本聚乙烯株式会社销售的聚乙烯。 Tafmer (注册商标)是三菱化学销售的α-烯烃共聚物。ZEONOR (注册商标)是日本Zeon 株式会社销售环状聚烯烃聚合物。实施例1在以表1中记载的AOl Α05和比较例1的各种膜构成的输液袋中充填IOOmL以 生理食盐水稀释市售的Radicut注射液30mg(注册商标)(田边三菱制药株式会社生产、销 售)得到的稀释物，进行灭菌(115°C、30分钟)。测定灭菌前后的主药(Edaravone)含量。 在表2中表示结果。在使用以环状聚烯烃聚合物和环状聚烯烃共聚物作为防渗层构成的 膜的制剂中，未见灭菌后含量大幅下降。另一方面，在使用只以聚丙烯(Zelas(注册商标) RT-267A-1、MC717、7023)构成的膜的制剂中，可见灭菌后的含量下降。[表 2]以COP或COC制成防渗层时，在灭菌时药剂向袋的吸附 试验例1在以表1中记载的A05、B01 B03的各种膜构成的输液袋中充填IOOmL以生理食 盐水将市售的Radicut注射液30mg(注册商标)(田边三菱制药株式会社生产、销售)稀释 得到的稀释物，进行灭菌(115°C、30分钟)。测定灭菌前后的主药(Edaravone)含量。在表 3中表示结果。以环状聚烯烃聚合物和环状聚烯烃共聚物作为防渗层构成的膜能够几乎同 等地抑制灭菌时的吸附。环状聚烯烃聚合物的厚度如果为10 μ m以上，就可以充分发挥其 功能。[表 3]以COP或COC制成防渗层时，药剂向袋的吸附差 COP的厚度对药剂吸附的影响 实施例2在以表1中记载的COl C02、比较例1的膜构成的输液袋中充填IOOmL以生理 食盐水稀释市售的Radicut注射液30mg(注册商标)(田边三菱制药株式会社生产、销售) 得到的稀释物，进行灭菌(115°C、30分钟)。此后，与含有AGELESS作为脱氧剂的二氧化硅 蒸镀的抑制了气体透过性的二次包装材料共同包装而得到各样品，对该各样品进行严酷试 验(60°C、4周)。如表4中所示，可见采用比较例1的袋时，经时的含量下降，而采用COl和 C02的袋时，不能确认含量的下降。[表 4]具有COP作为防渗层的袋的严酷稳定性试验(60°C ) 表中，在膜COl和C02中，经过4周后的Edaravone含有率值显示了比灭菌后的 Edaravone含有率值更高的值，其理由是因为在60°C的保存下，袋内的溶剂(水)向袋外蒸 发的缘故。产业上的可利用性根据本发明，能够提供适合于收容液体状医药的塑料容器和在该容器中使用的多 层膜。由本发明得到的塑料容器和多层膜抑制所收容的医药的有效成分含量下降，不会发 生由高压蒸汽灭菌和长期保存所引起的层间剥离，耐冲击性、充填时的操作性、容器的成形 性和透明性优异。
权利要求
一种塑料容器，其特征在于通过将多层膜以使其密封层相对向的方式重合的状态热封其周边部而成形得到，其中，所述多层膜具备能够热封的密封层、环状聚烯烃层和最外层，密封层由聚丙烯构成，环状聚烯烃层由环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚物构成，最外层由含有聚丙烯的层构成，所述多层膜还具备由丙烯类聚合物和苯乙烯类弹性体的掺合物构成的树脂组合物层。
2.如权利要求1所述的塑料容器，其特征在于在环状聚烯烃层的两侧表面具备树脂组合物层或聚乙烯层。
3.如权利要求1或2所述的塑料容器，其特征在于在环状聚烯烃层的两侧表面具备树脂组合物层，该树脂组合物层只在120°C以上、 170°C以下具有熔融峰温度，并且熔融热为5J/g以上、20J/g以下。
4.如权利要求1 3中任一项所述的塑料容器，其特征在于环状聚烯烃层的环状聚烯烃是双环戊二烯或其衍生物的开环聚合物氢化物。
5.如权利要求1 4中任一项所述的塑料容器，其特征在于 环状聚烯烃层的玻璃化转变温度(Tg)为80 120°C。
6.如权利要求1 5中任一项所述的塑料容器，其特征在于环状聚烯烃层的熔体流动速率(230°C、21. 2N)值为1 20(g/10分钟)。
7.如权利要求1 6中任一项所述的塑料容器，其特征在于密封层和/或最外层的熔体流动速率(230°C、21. 2N)值为1 4(g/10分钟)。
8.如权利要求1 7中任一项所述的塑料容器，其特征在于 密封层和/或最外层的弯曲弹性模量为400 600MPa。
9.如权利要求1 8中任一项所述的塑料容器，其特征在于 密封层的最大熔融峰温度为125 135°C。
10.如权利要求1 9中任一项所述的塑料容器，其特征在于 密封层的最高熔融峰温度为150 160°C。
11.如权利要求1 10中任一项所述的塑料容器，其特征在于 最外层的熔融峰温度为160 170°C。
12.如权利要求1 11中任一项所述的塑料容器，其特征在于 塑料膜的拉伸弹性模量为300MPa以下。
13.如权利要求1 12中任一项所述的塑料容器，其特征在于 能够在115°C灭菌30分钟以上。
14.如权利要求1 13中任一项所述的塑料容器，其特征在于 能够在121°C灭菌15分钟以上。
15.如权利要求1 14中任一项所述的塑料容器，其特征在于填充有含有下述式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或其在生理上可接受的盐、或者它们的 水合物或溶剂合物作为有效成分的溶液， 式中，R1表示氢原子、芳基、碳原子数1 5的烷基或碳原子总数3 6的烷氧基羰基 烷基，R2表示氢原子、芳氧基、芳基巯基、碳原子数1 5的烷基或碳原子数1 3的羟烷 基，或者，R1和R2共同表示碳原子数3 5的亚烷基，R3表示氢原子、碳原子数1 5的烷 基、碳原子数5 7的环烷基、碳原子数1 3的羟烷基、苄基、萘基或苯基、或者以选自碳 原子数1 5的烷氧基、碳原子数1 3的羟烷基、碳原子总数2 5的烷氧基羰基、碳原 子数1 3的烷基巯基、碳原子数1 4的烷基氨基、碳原子总数2 8的二烷基氨基、卤 原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰胺基中的相同或不同的1 3个取代基 取代的苯基。
16.如权利要求15所述的塑料容器，其特征在于式(I)所示的吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
17.如权利要求1 16中任一项所述的塑料容器，其特征在于塑料容器是输液袋的形态。
18.如权利要求1 17中任一项所述的塑料容器，其特征在于与脱氧剂一起收容在难透气性的容器内。
19.一种多层膜，其特征在于具备能够热封的密封层、环状聚烯烃层和最外层，密封层由聚丙烯构成，环状聚烯烃层 由环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚物构成，最外层由含有聚丙烯的层构成，所述多层 膜还具备由聚丙烯类聚合物和苯乙烯类弹性体的掺合物构成的树脂组合物层，但是，不包括只由密封层_粘合层_防渗层_粘合层_原料层构成的5层塑料膜的多 层膜，其中，密封层和原料层只由熔点165°C的聚丙烯类弹性体构成，粘合层只由三菱化学 生产的Modic构成，防渗层只由玻璃化转变温度136°C的环状聚烯烃聚合物构成。
全文摘要
根据本发明，能够提供多层膜和塑料容器，该多层膜和塑料容器具备能够热封的密封层、环状聚烯烃层和最外层，密封层由聚丙烯构成，环状聚烯烃层由环状聚烯烃聚合物或环状聚烯烃共聚物构成，最外层由含有聚丙烯的层构成，该多层膜和塑料容器还具备由丙烯类聚合物和苯乙烯类弹性体的掺合物构成的树脂组合物层。本发明的塑料容器能够抑制液态医药的药剂含量下降，耐冲击性、充填时的操作性、容器的成形性和透明性优异。
文档编号A61L31/00GK101917991SQ200880125088
公开日2010年12月15日 申请日期2008年11月21日 优先权日2007年11月22日
发明者尾崎和彦, 松田宗智, 西村彻郎, 金子宽, 高柳健二郎 申请人:田边三菱制药株式会社