专利名称：含有醋酸的血管内留置导管的锁定溶液及容纳有该锁定溶液的容器的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抑菌效果的导管锁定溶液以及容纳有该锁定溶液的容器，所述锁定溶液是注入到留置在患者的血管中的导管的内腔内的溶液。
背景技术：
院内感染威胁患者的生命，并且对于医院来说延长了入院时间，除此之外还花费过多的医疗费，因此，成为了近代医疗中应解决的重要的课题。院内感染的途径主要是(1) 制备药剂时的药剂污染、( 药剂给药途径的污染。作为防止上述污染的对策，或者为了减少(1)的药剂污染的机会而使用预先填充在注射容器中的制剂，或者为了减少O)的给药途径的污染，正在开发流路封闭化的医疗器具。血管内留置导管是为了将输液制剂、药剂向血液中进行给药而插入血管的管。在医疗现场，作为进入血管的途径，频繁利用末梢静脉导管、中心静脉导管，这些导管是血管留置导管的代表例。该血管内留置导管作为院内感染源而被视为问题。例如引起由血管内导管导致的局部性感染、或血流感染、败血症等。作为其对策，进行制定方针(下述非专利文献1)等各种努力。作为其对策之一，在经由该血管内留置导管长期性地接受输液的患者的情况下，由于沐浴、就寝等原因，日常性地进行在留置静脉留置导管的状态卸下输液管， 此时为了防止导管的闭塞而实施导管锁定。导管锁定是指作为导管锁定溶液，将生理盐水、用生理盐水稀释的肝素填充到导管内，一般封入约M小时的操作。导管锁定溶液大多使用具有抗凝血作用的肝素生理盐水，但是在末梢静脉导管的短时间的锁定中也有使用生理盐水的情况。利用导管锁定溶液来锁定的导管在血管内的留置具有可以减少对患者的针刺频率，另外，减少医疗从业者的导管插入时间等优点，正在广泛采用。但是，导管锁定时，如果在导管内混入了细菌，则细菌会在由于体温而变暖的导管内增殖，存在有时形成生物膜，并引起感染的危险性。例如在日本，2002年，由于制作保存的肝素生理盐水被细菌污染，将其作为导管锁定溶液而进行给药的患者陆续得了败血症，死亡了数名。以该事故为契机，认识了导管锁定溶液导致的感染的危险性(下述非专利文献2)、原则上禁止在院内制作保存肝素的导管锁定溶液。公开了填充了以含有1 100单位/mL的肝素、生理上等渗且pH为6以上的不含有防腐剂为特征的溶液的注射容器(专利文献1)。认为该导管锁定溶液由于是预先在注射容器中填充的市售的无菌制剂，所以减少了院内调剂时的污染的机会，减少了院内感染。但是，该导管锁定溶液、即生理盐水、肝素生理盐水不具有抗菌、抑菌作用，犹如后面的数据所示，如果混入了细菌，就会增殖，因此很难说根除了院内感染。即，即使是预先填充在个别容器中的无菌的导管锁定溶液，在与输液用具等的给药管连接而对患者进行给药时，由于使用污染的输液用具、或者由实施者导致的不适当的处理、操作等，从而存在细菌混入导管内的风险。这样，细菌就会在导管锁定溶液中增殖，大量的细菌进入血流，从而引起严重的感染。特别是血管留置导管的情况下，由于导管锁定溶液在导管内与血液接触，所以利用来自血液的营养源，进一步成为适合细菌的增殖的环境。作为具有抗菌作用的肝素制剂，正在市售的有作为防腐剂添加了过氧化苯甲酸甲酯、过氧化苯甲酸丙酯、氯丁醇、甲酚、苯酚或苄醇的肝素制剂。但是，有若将苄醇进行大量给药则引起呼吸困难、过敏反应的报告(下述非专利文献3)，从安全性的观点考虑，不使用上述的有毒性的防腐剂。另外，为了防止血管内导管相关的血流感染，尝试了用抗生素万古霉素的溶液进行导管的内腔的冲洗m ”和填充的抗生素锁定法，并证实了效果 (下述非专利文献4、5、6)。但是在上述的非专利文献1的方针中，由于出现耐性菌的危险性，所以不推荐该方法。另外，含有抗生素二甲胺四环素盐酸盐和乙二胺四乙酸的抗凝剂/抗菌剂的组合也作为导管锁定溶液而提出，并进行了研究(下述非专利文献7)。进而作为用于减少感染的导管锁定溶液，公开了柠檬酸盐的浓溶液(下述专利文献2)，但是如实施例所示，是通过非常高渗的47%柠檬酸盐的溶液(推测为约6000m0s)的抗菌作用来改善菌血症。这样的与生理性渗透压相差悬殊的高浓度的柠檬酸锁定液由于获取血中的钙而形成配位化合物， 认为存在关于得低钙血症等安全性方面的担忧。专利文献1 日本特开2003-183154专利文献2 日本特表2002-523336非专利文献 1 !Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related infections (CDC)(米国公衆衛生週報，2002 年 8 月 9 日)。非专利文献2 :「七，IZ J易院内感染防止対策CO徹底(二 O P ι」厚生労働省医薬局安全対策課長通知(医薬安発第0719001号，平成14年7月19日)。非专利文献3:Drug Intell Clin Pharm，9，pl54，1975。# # ^lJ i K 4 :Henrickson KJ, Axtell RA, Hoover SM, et al. Prevention of central venous catheter-related infections and thrombotic events in immunocompromised children by the use of vancomycin/ciprofloxacin/heparin flush solution :A randomized, multicenter, double-blind trial(J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1269-78)。:Carratala J, Niubo J, Fernandez-Sevilla A, et al. Randomized, doubleblind trial of an antibiotic-lock technique for prevention of grampositive central venous catheter-related infection in neutropenic patients with cancer(Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2200-4)。非专利文献6 =Schwartz C, Henrickson KJ, Roghmann K, Powell K. . PREVENTION OF BACTEREMIA ATTRIBUTED TO LUMINAL COLONIZATION OF TUNNELED CENTRAL VENOUS CATHETERS WITH VANC0MYCIN-SUSCEPTIBLE ORGANISMS(J CLIN ONCOL 1990 ；8 :1591-7)。# 专禾Ij JC 7 :Raad II, Buzaid A, Rhyne J, et al. Minocycline and ethylenediaminetetraacetate for the prevention of recurrent vascular catheter infect ions. (Clin Infect Dis 1997;25:149-51)。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题是提供一种基本上不含有防腐剂、抗菌剂、抗生素等抑菌成分、在生理性渗透压下具有抑菌性的安全性高的导管锁定制剂。应予说明，本发明中所谓的抑菌作用(效果)是指抑制细菌的对数性增殖的作用，是指细菌播种后，能够将M小时以内的细菌数的增殖通常抑制在100倍以内、或100倍左右的菌数的作用，是包括细菌增殖的抑制效果和杀菌效果二者的作用。解决课题的方案细菌的增殖强烈依赖周围的环境。即，根据成为营养源的有机物、盐类的种类、浓度、PH、温度等，细菌的增殖速度、生存率有很大变化。我们在其中着眼于pH而进行了研究。 即，现有的导管锁定溶液的PH为弱酸性pH至中性pH，但由于缓冲能力弱，尤其如果与血液接触，则成为适合细菌生长的环境(中性PH域，来自血液的营养源)。因此，研究了导管锁定溶液的PH与细菌的增殖性的关系。如上所述，目前为止虽然进行了在导管锁定溶液中配合防腐剂、抗菌剂、抗生素的研究，但是并没有实施关于PH的研究。我们进行了周密研究，结果首先发现即使在来自血液的营养源存在的环境中，只要能够维持小于PH6. 0的弱酸性， 就能够抑制混入导管锁定液的细菌的增殖。接着确认现有的导管锁定溶液的PH与细菌的增殖性，结果明确了肝素生理盐水锁定液为PH5. 5 8. 0、生理盐水为pH4. 5 8. 0的弱酸性 中性pH(根据日本药典第15改正)，但由于这些导管锁定溶液的pH缓冲能力非常弱， 所以在血管留置导管的锁定时，不能发挥抑菌作用。即，在导管锁定中，导管锁定溶液在导管内与血液接触，由于血液的缓冲能力强，导管锁定溶液的PH通过与血液的混合而迅速地中性化。因此，为了解决该课题，对导管锁定溶液的缓冲能力也进行了研究，开发了即使在导管锁定时与血液接触也能够维持小于6. 0的pH，并发挥抑菌效果的导管锁定溶液，从而完成了本发明。也就是说，本发明通过提供作为注入到血管内留置导管内的抑菌作用导管锁定溶液，概溶液的PH小于6. 0、并以IOmM以上的浓度含有具有3. 0 6. 5的酸解离常数(pKa) 的无机酸或有机酸作为缓冲剂、且渗透压比为0. 5 3. 0的水溶液，从而即便是基本上不含有防腐剂、抗菌剂、抗生素等抗菌物质的导管锁定溶液也可以解决上述课题。另外，所谓的基本上不含有上述防腐剂、抗菌剂、抗生素等抗菌物质是指不故意添加所述抗菌物质，例如，可以设想从使用了具有抗菌性的物质的塑料容器材料向锁定液中溶出具有抗菌性的物质的情况，但这样的情况满足本申请的发明的上述“基本上不含有”的构成要件。本发明的导管锁定液的pH越低，越能对各种细菌发挥抑菌、杀菌效果，但是如果过低，则使与该导管锁定溶液接触的血液变质，进而肝素的抗凝血活性也会降低。相反，在导管锁定溶液的PH过高的情况下，不能发挥抑菌、杀菌效果。因此，本发明的导管锁定溶液的酸性PH虽然根据添加的缓冲剂的缓冲能力而不同，但是通常为2. 0以上且小于6. 0，优选为3. 0 5. 5左右。但是，在本发明的导管锁定液中，在由于达到如上所述能够充分发挥抑菌、杀菌效果的低PH，例如2. 0以下，从而使肝素失活变多的情况下，考虑其失活部分而预先含有过量的肝素，由此可以兼顾该导管锁定水溶液的抑菌、杀菌活性与抗凝血活性，因此，本发明的导管锁定液即使在PH2.0以下也能够使用。作为上述缓冲剂，优选具有弱酸性区域的3. 0 6. 5的酸解离常数(pKa)的无机酸或有机酸。利用具有该范围的PKa的化合物，即使在混入有血液的情况下，也能够抑制PH 的上升，能够维持PH3. 0 6. 0。特别优选即便是优选pH为5 6附近的导管锁定溶液，也
5优选能够将与血液接触后的该导管锁定溶液的PH维持在小于6. 0的范围的抑制pH上升的能力高的缓冲剂。作为这样的缓冲剂，例如可以举出在实施例中使用的磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂和3，3_ 二甲基戊二酸盐缓冲剂。但是，只要是生理上允许的、具有3. 0 6. 5的pKa的弱酸，就不限于上述磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂和3，3_ 二甲基戊二酸盐缓冲剂，可以发挥本发明的效果。作为这样的弱酸，例如可以使用含有乳酸(pKa:3.64)、苹果酸(pKa:3.23、4.77)、酒石酸(pKa 2. 87,3. 97)、抗坏血酸(pKa 4. 16、11. 73)、谷氨酸(pKa 2. 19,4. 25,9. 67)、组氨酸(pKa:5. 85、7. 78)的缓冲剂。另外，对于上述的无机酸、有机酸而言，优选不妨碍肝素的药效的酸。这些弱酸可以使用1种或将多种组合使用，通过多种的组合，可以扩大显示缓冲能力的PH的范围。上述缓冲剂需要即使与血液接触也能维持其PH的程度的浓度，该浓度可以为10 250mM，优选为50 150mM左右。进而在导管锁定溶液的制备中，优选利用渗透压调节剂，例如氯化钠，将渗透压调节成与生物体的渗透压相同而使用。作为肝素溶液，可以将例如在血液透析、人工心肺等体外循环装置时的血液凝固的防止、血管导管插入时的血液凝固的防止、输血和血液检查时的血液凝固的防止等用途中通常使用的肝素溶液不特别限定种类地使用。另外，该导管锁定溶液中优选具有在该导管锁定溶液与血液接触时，即使该导管锁定溶液中混入了血液，也能够尽可能地减少向该导管锁定溶液中的扩散的粘度，为此，优选使用粘度调节剂。作为这样的导管锁定溶液的粘度调节剂，可以举出例如羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、二硬脂酸聚乙二醇酯、月桂基二甲基氧化胺、脂肪酸烷醇酰胺、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、糊精、羟甲基(乙基)纤维素、聚乙二醇、甘油、聚乙烯醇、褐藻酸钠寸。作为本发明的导管锁定溶液，可以通过例如包括以下工序的导管锁定溶液的制造方法来制备制备含有10 250mM的具有3. 0 6. 5的酸解离常数(pKa)的无机酸或有机酸，并含有对将该溶液的渗透压比调节为0. 5 3. 0的有效量的渗透压调节剂的导管锁定溶液，例如制备生理盐水，将该溶液的PH调节为小于6.0后，填充在容器中并进行密封。另外，通过将本发明的导管锁定溶液的渗透压比调节为0. 5 3. 0，可以防止该锁定溶液损伤血球，可以降低刺激。另外，在导管锁定溶液为肝素溶液的情况下，可以通过包括以下工序的肝素导管锁定溶液的制造方法进行制备制备含有1 1000单位/mL的肝素或其盐的溶液，将该溶液的PH调节为小于6.0后，填充到容器中并进行密封。以上述制备方法制造的肝素导管锁定溶液优选以将该溶液填充于容器中的状态进行加热灭菌。作为该加热灭菌温度，可以采用作为导管锁定溶液的加热灭菌温度而通常采用的温度范围，例如105 120°C左右的温度。另外，该加热灭菌后的导管锁定溶液优选能够维持其PH小于6.0的导管锁定溶液。作为容纳上述肝素导管锁定溶液的容器，可以举出例如如下结构的容器由用隔壁隔成液密地独立的至少2室构成，并且上述隔壁可破坏，通过破坏该隔壁，各室间可通液。该容器的1室中容纳有中性肝素钠，另外1室容纳有无机酸或有机酸的酸性水溶液作为缓冲剂，所述无机酸或有机酸的酸性水溶液具有与上述中性肝素钠混合则能够制备维持肝素钠的抗凝血活性并发挥抑菌效果的酸性肝素水溶液的PH，另外，该容器是通过在加热灭菌前后破坏隔开各室的隔壁，从而能够混合各室中容纳的成分的容器。作为具有与上述中性肝素钠混合则能够制备维持肝素钠的坑凝血活性并发挥抑菌效果的酸性肝素水溶液的PH的酸性水溶液，可以举出例如上述的无机酸、有机酸、或缓冲液。发明效果根据本发明，可以提供基本上不含有防腐剂、抗菌剂、抗生素等抑菌成分，在生理性渗透压中具有抑菌性的安全性高的导管锁定制剂。
具体实施例方式实施例1对导管锁定溶液的pH和pH缓冲能力、细菌的增殖性进行试验。制备含有IOOmM的磷酸钠缓冲剂、并用氯化钠将渗透压比调节到1. 0的10单位/ mL的肝素导管锁定溶液。该溶液通过磷酸钠缓冲剂的调节，制成了 6. 0,5. 0,4. 0,3. 0,2. 0 这5种pH的溶液。作为公知的导管锁定溶液，准备血液添加前的pH为5. 3的0. 9%氯化钠溶液(生理盐水)、2种10单位/mL的肝素锁定溶液、即pH为6. 7的肝素锁定溶液(市售商品A)和pH为6. 0的肝素锁定溶液(市售商品B)(比较例)。它们的渗透压比均为1. 0。对上述实施例和比较例的导管锁定溶液，设想导管锁定溶液在导管内接触血液的情况，在该导管锁定溶液中添加2容量％的人血液，测定pH，并测定导管锁定溶液的pH缓冲能力。进而，在添加有人血液的导管锁定溶液中接种金黄色葡萄球菌(Maphylococcus aureus，菌株编号IFO 13276)，在37°C进行M小时的静置培养。将其结果示于表1。比较例的导管锁定溶液的PH为5. 3,6. 7,6. 0，但加入2容量％的血液，则pH均上升至大于7，由于成为了适合细菌增殖的环境，金黄色葡萄球菌在M小时增殖到700倍以上。与此相对， 含有实施例的缓冲剂的导管锁定溶液，其血液添加后的PH的变化小，没有观察到金黄色葡萄球菌的增殖。由以上的结果判断，如果公知的导管锁定溶液接触血液则中性化，引起细菌对的增殖，进而如果在导管锁定溶液中添加适合的缓冲剂，保持小于6. 0的pH，则显示抑菌作用。表 权利要求
1.一种导管锁定溶液，其特征在于，其是注入到血管内留置导管的导管锁定溶液，该溶液含有酸解离常数pKa为3. 0 6. 5的弱酸作为缓冲剂，该溶液的pH小于6. 0，渗透压比为 0. 5 3. 0，并且，即使该溶液中混入了血液，通过所述弱酸，能够将其pH的变动抑制在所述小于6.0。
2.根据权利要求1所述的导管锁定溶液，其中，含有肝素或其盐。
3.根据权利要求2所述的导管锁定溶液，其特征在于，为了维持导管锁定溶液的活性， 肝素或其盐的含量考虑其失活部分而含有过量。
4.根据权利要求1、2或3所述的导管锁定溶液，其特征在于，含有对调节所述渗透压比有效量的渗透压调节剂，并且基本上不含有抗菌物质。
5.根据权利要求4所述的导管锁定溶液，其中，所述渗透压调节剂是电解质或糖类。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的导管锁定溶液，其中，所述弱酸为10 250mM的浓度。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的导管锁定溶液，其中，含有增粘剂。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的导管锁定溶液，其中，实施加热灭菌而成，加热灭菌后的PH为小于6.0。
9.一种容器装导管锁定溶液，其特征在于，容器的结构包括由用隔壁隔成液密地独立的至少2室构成，并且所述隔壁可被破坏，通过破坏该隔壁，各室间可通液；在该容器的 1室中容纳有中性肝素钠，另外1室容纳有无机酸或有机酸的酸性水溶液作为缓冲剂，所述无机酸或有机酸的酸性水溶液具有与所述中性肝素钠混合则能够制备维持肝素钠的抗凝血活性并发挥抑菌效果的酸性肝素水溶液的pH。
全文摘要
本发明提供一种导管锁定溶液、以及容纳有该锁定溶液的容器，所述导管锁定溶液的特征在于，是基本上不含有防腐剂、抗菌剂、抗生素等抑菌成分，且在生理性的渗透压中具有抑菌性的安全性高的导管锁定制剂，该制剂含有酸解离常数(pKa)为3.0～6.5的弱酸作为缓冲剂，该溶液的pH小于6.0、优选为3.0～5.5左右，渗透压比为0.5～3.0，通过所述弱酸，能够将pH的变化(变动)抑制在所述小于6.0。
文档编号A61L29/00GK102238955SQ20088013224
公开日2011年11月9日 申请日期2008年12月5日 优先权日2008年12月5日
发明者山本敬史, 岩本纯香, 岩田实, 木村佑子, 铃木康二 申请人:株式会社Jms