专利名称：美托拉宗缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说它涉及美托拉宗缓释胶囊及其制备 方法。
背景技术：
美托拉宗(Metolazone)为非噻嗪类利尿剂，与氢氯噻嗪等不同，作用部 位除远曲小管和袢升支远端外，还作用于近曲小管，利尿效果好，是氩氯 噻嗪的10倍，利尿期长， 一次剂量可维持利尿作用12~24小时，利尿作 用在肾功能减退时也不减弱，对伴肾功能不全而不能应用噻嗪类等利尿剂 的患者，非常有效，本品可用于对噻嗪类等过敏的患者。临床上，美托拉 宗主要用于治疗水肿、高血压。此外，在治疗慢性心功能不全(心衰)美 托拉宗也具良好作用，据《柳叶刀》杂志报道对于常规治疗法无效的难治 性充血性心衰患者，口服美托拉宗1.25 10mg/日能获得显著疗效。
美托拉宗最早于1974年由美国Pennwalt公司制造在英国和美国上巿， 随后，在德、意、日、瑞士和阿廷上巿，品名有Zaroxoyn(Pennnwalt Sandoz I.S.F等公司)、Dulo(Searle公司)、Normeran(Sanyo)、 Metenix(Hoechst公司) 和Oldren(Roemmers公司)等。上巿剂型为片剂。规格为2.5mg、 5mg或 10mg/片。用于治疗水肿，每曰一次，5-10 mg。有时可至20 mg/日或更大 剂量。治疗高血压每日一次，2.5-5mg ,单独使用或与其它降压药合用。
正因为美托拉宗在治疗水肿、高血压、慢性心功能不全(心衰)等疾 病时具有其他利尿剂无法替代的优点， 一直被美国药典所收载(23、 24、 25版)。
目前已上巿的产品中还未见美托拉宗缓释胶囊，而将美托拉宗制成缓 释胶囊符合时辰药理学的特征，能够对疾病起到较好地治疗作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种美托拉宗缓释胶囊及其制备方法，该缓释 胶囊具有较好地缓释功能，在体外试验中能有效维持12小时，与现有的剂 型相比，该药缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的释放时间，具有 毒副作用小和使用方便等优点。
本发明提供的美托拉宗缓释制剂，由活性成分美托拉宗和药学上可接 受的载体组成，可以有效地降低药物的不良反应，且血药浓度在治疗有效 量以上。该制剂为12小时缓释，在12小时时的累积释放量至少为60%, 最优的累积释放量至少为70%;优选的制剂在9小时时的累积释放量至少 为60%,最优的累积释放量至少为70%。最优选的制剂在8小时时的累积 释放量至少为60%,最优的累积释放量至少为70%。该制剂的每曰剂量为 1 ~ 10mg。
本发明是通过如下技术方案实现的
该制剂按重量百分比包括下列组分
美托拉宗 1%~30%起缓释作用的辅料 10%~70% 其它辅料 余量
本发明的美托拉宗缓释胶囊是通过填充与其中的缓释颗粒或将胶囊包 衣以及二者的联合使用而达到缓释作用，其内容物为颗粒、微丸的一种。
缓释制剂的释药原理通常有溶出、扩散、溶蚀与扩散、溶出结合等。 根据上述原理可设计不同的美托拉宗缓释胶囊，包括骨架型、膜控型等。
美托拉宗缓释胶囊内容物为骨架型颗粒或小丸，包括水凝胶骨架、蜡
质类骨架、不溶性骨架；常用的起缓释作用的辅料有羟丙基甲基纤维素、
甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、KoUidon⑧SR、海藻酸钠、 琼脂、西黄耆胶、壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、巴西 棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、聚乙二醇单硬 脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类、 聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯 酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纤维、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、 卡波普、环糊精。常用的制备工艺包括釆用湿法、溶剂蒸发技术及熔融技 术制粒；采用挤压-滚圆法、热熔挤压法、滚动成丸及离心-流化法等制备 小丸。
本发明所指的膜控型制剂主要是指胶囊内容物为膜控型小丸或胶囊包 衣以及二者的联合使用而达到缓释作用。起缓释作用的辅料有纤维素酯类、 纤维素醚类、纤维素醚的酯类、聚乳酸、丙烯酸类均聚物和共聚物以及天
然药用高分子材料。其中，所述纤维素酯类为醋酸纤维素和/或醋酸纤维素
丁酸酯；所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素；所述纤维素醚类的酯类为 羟丙基甲基纤维素酞酸酯；所述丙烯酸类均聚物和共聚物为丙烯酸树脂水 分散体的一种或多种；所述天然高分子材料为交联海藻酸盐、壳聚糖等。 常用的包衣法有包衣锅滚转包衣法、空气悬浮流床包衣法、压制包衣法及 辐射交联包衣法。
本发明的美托拉宗缓释胶嚢所需的其它辅料包括填充剂、致孔剂、增 塑剂、润滑剂、粘合剂；其中填充剂采用微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、 乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙或糊精中的一种、两种或两种以上的组合 物。致孔剂釆用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纤维素或十二烷基硫酸钠；增塑 剂釆用甘油、蓖麻油、聚乙二醇柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸 二乙酯、醋酸单甘油酯、杼檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精制椰子 油、油酸或它们的混合物；粘合剂釆用水，和/或羟丙基甲基纤维素、聚乙 烯吡咯烷酮、淀粉浆及50~90%的乙醇溶液；润滑剂采用硬质酸镁、滑石粉、 十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶的一种或多种。
释放度测定法(中国药典2005版二部附录xD第一法)，釆用溶出度
测定法(中国药典2005版二部xC第二法)的装置测定本发明制剂的药物
释放特征。
本发明选择了下述4种溶出介质模拟体内的胃肠道环境，以评价本制 剂药物释放特征受胃肠蠕动、pH值和食物等因素的影响情况介质A(SGF，模拟胃液，不含胃蛋白酶)pH1.2 HC1 适量 NaCl 0.2% 水 适量 1000ml
介质B (SIF，模拟肠液，不含胰酶)pH6.8
KH2P04 6.8g
NaOH 适量
水 适量 1000ml
介质C (FeSSIF,模拟肠液，进食状态)pH5
乙酸 0.144M
NaOH 适量
牛磺胆酸钠 15mM
卵磷脂 4mM
KC1 0.19M
蒸馏水适量 1000ml
最终介质pH=5
渗透压(osmolarity ) =485-535mOsm;缓冲容量-75士2mEQ/L/pH 介质D(FaSSIF，模拟肠液，空腹状态)pH6.8 KH2P04 0.029M NaOH 适量 牛磺胆酸钠 5mM 卵磷脂 1.5mM KC1 0,22M 蒸馏水适量 1000ml 最终介质pH=6.8 渗透压(osmoiarity) =280-310mOsm;缓冲容量-10士2mEQ/L/pH
上述介质A代表标准胃液条件；介质B代表标准肠液条件；介质C代 表进食状态，介质D代表空腹状态。
表1为美托拉宗普通胶囊在上述四种介质中体外溶出度。
时间(min) 介质51020304560
介质A79.0196.5498.7399.1199.80100.12
介质B81.2795.2297.3198.9799.2099.33
介质c88.5796.3898.5299.0599.2999.41
介质D86,7898.5199,0799.83100.04100.23
与普通胶囊相比，本发明的美托拉宗缓释胶囊体外释放结果表明本发 明制剂在选择的四种模拟体内环境的介质中缓慢地释放药物，且释放特征 受介质的影响很小，在临床使用过程中恒速均匀地释放药物，为患者提供
6更加平稳和持久的疗效，减少不良反应的发生。
本发明的优点是可广泛用于单剂量美托拉宗治疗，并因此明显改善 给药的顺应性和方便性，是一种具有临床意义的制剂。美托拉宗口服吸收 迅速，制成缓释给药系统，使其释放速率变成表观吸收速率，能够消除高 的峰浓度，减少波动，可减少药物的不良反应，提高组织中的药物浓度， 延长药物半衰期，提高患者依从性，从而最大限度的减少耐药性的产生。 该处方可降低美托拉宗的副作用，提高生物利用度，药效持久，服用方便。
图l为美托拉宗缓释胶囊在介质A中的体外释放曲线 图2为美托拉宗缓释胶囊在介质B中的体外释放曲线
图3为美托拉宗缓释胶囊在介质C中的体外释放曲线 图4为美托拉宗缓释胶嚢在介质D中的体外释放曲线
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进 一 步阐述，但不限制本发明。 实施例1:
组分重量/1000粒
美托拉宗10g
羟丙基甲基纤维素65g
乳糖60g
微晶纤维素60g
硬脂酸镁5g
90%乙醇适量
制备方法将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；将美托拉宗与 羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90% 乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60士5。C干燥，20目筛整粒；加入硬脂 酸镁，混匀，装胶囊即得。 实施例2:
组分
美托拉宗
聚氧乙烯
:晶纤维素
重量/1000粒 10g 100g 85g
制备方法: 聚氧乙烯.
目镩制粒: 嚢即得。
实施例3:
賴
硬脂 90°/。乙醇
将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；将美托拉宗与 微晶纤维素过100目筛混合均匀，用适量90%乙醇制软材，20 湿颗粒60i5。C干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶
组分 美托拉宗
重量/1000粒 10g海藻酸钠 90g
乳糖 50g
微晶纤维素 45g
硬脂酸镁 5g
90%乙醇 适量 制备方法将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的 美托拉宗与海藻酸钠、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均勻，用适量 90%乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60士5。C干燥，20目筛整粒；加入
硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。 实施例4:
组分 美托拉宗 Kollidon'
乳糖
SR
1取曰日 硬脂
曰-纤维素
:細0粒 iog
30g 55g 100g
5g
90%乙醇 适量 制备方法将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的 美托拉宗与Kollidon SR、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀， 用适量90。/。乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60士5。C干燥，20目筛整粒; 加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。 实施例5:
组分
美托拉宗
乙基纤维素
乳糖
曰-纤维素
重量/1000粒 10g 30g 105g 50g
1取曰曰
硬脂酸镁 90%乙醇
制备方法将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的 美托拉宗与乙基纤维素、微晶纤维素及乳糖，过100目筛混合均匀，用适 量90%乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60土5。C干燥，20目筛整粒；加 入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。 实施例6:
重量/1000粒 10g 145g
素 40g
宗烯维镁醇
拉乙纤酸乙
分托氧晶脂％
组美聚微硬卯制备工艺同实施-
实施例7:2。
组分
美托拉宗 海藻酸钠
羟丙基甲基纤维素 乳糖
鄉.a纤维素
重量/1000粒 10g 35g 50g 50g 50g 5g
_曰曰
硬脂酸镁
90%乙醇 适量 制备方法将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的 美托拉宗与海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及乳糖，过100目 筛混合均勻，用适量90%乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60土5。C干燥， 20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。 实施例8:
组分 美托拉宗 Kollidon SR
羟丙基甲基纤维素 乳糖
重量/1000粒 10g
20g 55g 100g
m曰曰
硬脂酸镁 5g
90%乙醇 适量 制备方法将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；称取处方量的 美托拉宗与Kollidon SR、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及乳糖，过 IOO目筛混合均匀，用适量90%乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒60士5。C 干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，装胶囊即得。 实施例9:
组分 重量/1000粒
美托拉宗 10g
单硬脂酸甘油酯 50g
微晶纤维素 140g 制备方法釆用挤出滚圆法。先将单硬脂酸甘油酯分散在热水中，加热至 8(TC，边搅拌边加入美托拉宗，直至形成浆料。将热浆料和微晶纤维素混 合，然后加到挤压机中，得到挤压物。在滚丸机中滚动得到小丸，干燥， 过筛，取直径为1.2腿~1. Smm者，装入胶囊，即得。 实施例10:
组分
空白丸芯 300g(巿售) 美托拉宗 10g
9羟丙甲纤维素(E5) 十二烷基硫酸钠
Eudrugit NE 30D
柠檬酸三乙酯 滑石粉
24g 0.2g 70g 3.2g 9g
制备方法将24克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8 小时，待完全溶解后，100目筛过滤。缓释包衣液的制备将0.2克十二烷 基硫酸钠、3.2g柠檬酸三乙酯、9克滑石粉加入100mL水中，搅拌2小时， 使均匀，将上述混悬液慢慢倒入70克EudragitNE30D中，加水至250mL, 搅勾。经80目筛过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克， 在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗IO克，室温晾干。用50ml 的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用 缓释包衣液继续喷雾包衣，4(TC干燥24小时，得白色球形小丸。将所得 的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。 实施例11:
组分
空白丸芯 300g(巿售)
美托拉宗 10g
PVP K30 20g
十二烷基硫酸钠 0.2g
Eudrugit NE 3 OD 70g
癸二酸二丁酯 8g
滑石粉 9g 制备方法将20克PVP K30于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8小时， 待完全溶解后，IOO目筛过滤。缓释包衣液的制备将0.2克十二烷基硫酸 钠、8克癸二酸二丁酯、9克滑石粉加入lOOmL水中，搅拌2小时，使均 匀，将上述混悬液慢慢倒入70克EudragitNE30D中，加水至250mL,搅 匀。经80目筛过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯150克，在 喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗IO克，室温晾千。用50ml的 粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用缓释 包衣液继续喷雾包衣，4(TC干燥24小时，得白色球形小丸。将所得的缓释 小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。 实施例12:
组分
空白丸芯 300g(巿售) 美托拉宗 10g 羟丙甲纤维素(E5) 15g 十二烷基硫酸钠 0.21g Surelease 60g PEG4000 2.0g滑石粉 10g 制备方法将15克羟丙基甲基纤维素于500ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8 小时，待完全溶解后，100目筛过滤。将0.21克十二烷基硫酸钠、2.0克 PEG4000、 IO克滑石粉加入100mL水中，搅拌2小时，使均匀，将上述混 悬液慢慢倒入Surelease60克中，加水至250mL，搅匀。经80目筛过滤。 在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下， 均匀缓慢撒入美托拉宗IO克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣， 室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用缓释包衣液继续喷雾包衣，
4(TC干燥24小时，得白色球形小丸,
明美托拉宗缓释胶囊。
实施例13:
'得l
缓释小丸装入胶囊即得本发
组分
空白丸芯300g (巿售)
美托拉宗10g
羟丙甲纤维素(E5)16g
十二烷基硫酸钠0.22g
Eudmgit RS 30D55g
Eudragit RL 30D5g
PEG60001.35g
滑石粉10.5g
制备方法将16克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8 小时，待完全溶解后，IOO目筛过滤。将1.35克聚乙二醇6000溶于100mL 水中(加热助溶)加入0.22克十二烷基硫酸钠、10.5克滑石粉，搅拌2小 时，使均匀。将上述混悬液慢慢倒入60克EudragitRS30D和EudragitRL 30D(10:l)+，加水至250mL搅勘。经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。 干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗IO 克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的 300克含药丸芯，用控释包衣液继续喷雾包衣，4(TC千燥24小时，得白色 球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。 实施例14:
组分
空白丸芯
美托拉宗
羟丙甲纤维素(E5) 十二垸基硫酸钠 Eudmgit RS 30D Eudragit RL 30D PEG6000 滑石粉
300g (巿售)
10g
16g
0.22g
75g
5g
1.35g
10.5g
制备方法将16克羟丙基甲基纤维素于800m]室温蒸馏水中磁力搅拌2-8
ii小时，待完全溶解后，100目筛过滤。将1.35克聚乙二醇6000溶于100mL 水中(加热助溶)加入0.22克十二垸基硫酸钠、10,5克滑石粉，搅拌2小 时，使均匀。将上述混悬液慢慢倒入80克EudragitRS 30D和EudragitRL 30D(19:l)中，加水至250mL搅匀。经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。 干燥的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗100 克，室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的 300克含药丸芯，用控释包衣液继续喷雾包衣，4(TC干燥24小时。得白色 球形小丸。将所得的缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。 实施例15:
空白丸芯 勤乇氺立^
羟丙甲纤维素(E5) Tween80
醋酸纤维素
滑石粉
300g (巿售) 10g 16g 1.15g 20g 10.0g
制备方法将16克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8 小时，待完全溶解后，IOO目筛过滤。将20g醋酸纤维素溶解在400ml无 水乙醇中，再依次加入1.15克Tween80和10.0克滑石粉，搅拌2小时， 使均匀，经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克， 在喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗10克，室温晾干。用50ml 的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用控 释包衣液继续喷雾包衣，4(TC干燥24小时。得白色球形小丸。将所得的么 释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。 实施例16:
空白丸芯 美托拉宗
羟丙甲纤维素(E5) Tween80
乙基纤维素 滑石粉
制备方法将16克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8 小时，待完全溶解后，100目筛过滤。将15g乙基纤维素溶解在400ml无 水乙醇中，再依次加入1.2克Tween80和10.5克滑石粉，搅拌2小时，使 均匀，经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥的空白丸芯300克，在 喷入雾化粘合剂下，均匀缓慢撒入美托拉宗IO克，室温晾干。用50ml的 粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300克含药丸芯，用控释 包衣液继续喷雾包衣，4(TC干燥24小时。得白色球形小丸。将所得的缓释 小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释胶囊。 实施例17:
空白丸芯 300g(巿售)
300g (巿售) 10g 16g 1.2g
15g
10.5g美托拉宗 10g 羟丙甲纤维素(E5) 16g Tween80 1.5g
乙基纤维素 10g 丙烯酸树脂RSIOO 5g 滑石粉 12.0g 制备方法将16克羟丙基甲基纤维素于800ml室温蒸馏水中磁力搅拌2-8 小时，待完全溶解后，IOO目筛过滤。将15g乙基纤维素、5g丙烯酸 RS100溶解在400ml无水乙醇中，再依次加入1.5克Tween80和12.0 石粉，搅拌2小时，使均匀，经80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。干燥 的空白丸芯300克，在喷入雾化粘合剂下，均勻缓慢撒入美托拉宗IO克， 室温晾干。用50ml的粘合剂继续喷雾包衣，室温晾干。取24-20目的300
日匕 月曰
滑
克含药丸芯，用控释包衣液继续喷雾包衣，4(TC干燥24小时, '缓释小丸装入胶囊即得本发明美托拉宗缓释月
得白色球形
小
'得l
实施例
18:
胶;
:处方
美托拉宗 乳糖
微
晶纤维素
硬脂
90%乙醇 包衣液处方
PEG6000 十二烷基硫酸钠 Eudmgit NE 30D 癸二酸二丁酯 滑石粉
10g
100g 80g 10g
1.5g 0.2g 70g 8g 9g
制备方法先将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；再将美托拉 宗与微晶纤维素和乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90%乙醇制软材， 20目筛制粒，湿颗粒60±5卩干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀， 装胶囊。将1.5克聚乙二醇6000溶于100mL水中(加热助溶)加入0.2克 十二烷基硫酸钠、9克滑石粉、8g癸二酸二丁酯，搅拌2小时，使均匀。 将上述混悬液慢慢倒入70克EudmgitNE 30D中，加水至250mL搅匀。经 80目过滤。在包衣过程中持续搅拌。取上述制得的美托拉宗胶囊，用控释 包衣液继续喷雾包衣，4(TC千燥24小时。即得本发明美托拉宗缓释胶囊。 实施例19:
胶嚢处方
美托拉宗 10g 乳糖 100g
80g
微晶纤维素
13硬脂酸镁 10g
90%乙醇 适量
包衣液处方
EudragitRS 30D 75g EudragitRL30D 5g
PEG6000 1.5g 十二烷基硫酸钠 0.2g 癸二酸二丁酯 8g 滑石粉 9g
制备方法先将处方中原、辅料分别粉碎后过100目筛备用；再将美托拉 宗与微晶纤维素和乳糖，过100目筛混合均匀，用适量90%乙醇制软材， 20目筛制粒，湿颗粒60士5。C干燥，20目筛整粒；加入硬脂酸镁，混勻， 装胶囊。将1.5克聚乙二醇6000溶于100mL水中(加热助溶)加入0.2克 十二烷基硫酸钠、9克滑石粉、8g癸二酸二丁酯，搅拌2小时，使均匀。 将上述混悬液慢慢倒入将上述混悬液慢慢倒入80克Eudragit RS 30D和 EudragitRL30D(19:l)中，加水至250mL搅匀。经80目过滤。在包衣过程 中持续搅拌。取上述制得的美托拉宗胶囊，用控释包衣液继续喷雾包衣， 4(TC干燥24小时。即得本发明美托拉宗缓释胶囊。
权利要求
1、一种美托拉宗缓释胶囊，其特征在于由活性成分美托拉宗和药学上可接受的载体组成，该制剂按重量百分比包括下列组分美托拉宗 1％～30％起缓释作用的辅料 10％～70％其它辅料 余量。
2、 根据权利要求1所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于所述的美 托拉宗缓释胶囊为骨架型颗粒或小丸、膜控型小丸中的 一种装入胶囊获 得或普通颗粒或小丸装入胶囊后包衣获得。
3、 根据权利要求2所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于所述的骨架型颗粒或小丸，包括水凝胶骨架、蜡质类骨架、不溶性骨架制成的颗 粒或小丸；所述的膜控型小丸从内到外组成为空白丸芯、含药层、封闭 层、缓释衣层。
4、 根据权利要求1或2或3所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于 当内容物为骨架型颗粒或小丸时，起缓释作用的辅料有羟丙基甲基纤维 素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、Kollidcm SR、海藻 酸钠、琼脂、西黄耆胶、壳聚糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙 烯、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、聚 乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共 聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纤维、乙基纤维素、聚 甲基丙烯酸甲酯、卡波普、环糊精中的一种或几种；当内容物为膜控型 小丸时，起缓释作用的辅料有纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯 类、聚乳酸、丙烯酸类均聚物和共聚物以及天然药用高分子材料中的一 种或几种。
5、 根据权利要求4所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于其中，所 述纤维素酯类为醋酸纤维素和/或醋酸纤维素丁酸酯；所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素；所述纤维素醚类的酯类为羟丙基甲基纤维素酞酸酉旨；所述丙烯酸类均聚物和共聚物为丙烯酸树脂水分散体的一种或多 种；所述天然高分子材料包括交联海藻酸盐、壳聚糖。
6、 根据权利要求2所述的美托拉宗缓释胶囊，特征在于所述的包衣 中，起缓释作用的辅料有纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、 聚乳酸、丙烯酸类均聚物和共聚物以及天然药用高分子材料。
7、 根据权利要求6所述的美托拉宗缓释胶囊，特征在于所述纤维素 酯类为醋酸纤维素和/或醋酸纤维素丁酸酯；所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素；所述纤维素醚类的酯类为羟丙基甲基纤维素酞酸酯；所述丙 烯酸类均聚物和共聚物为丙烯酸树脂水分散体的一种或多种；所述天然 高分子材料包括交联海藻酸盐、壳聚糖。
8、 根据权利要求l所述的美托拉宗缓释胶囊，其特征在于所述的其 它辅料包括填充剂、致孔剂、增塑剂、润滑剂、粘合剂；其中填充剂釆 用微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙或糊精中的一种、两种或两种以上的组合物；致孔剂采用蔗糖、乳糖、 甘露醇、甲基纤维素、或十二烷基硫酸钠；增塑剂釆用甘油、蓖麻油、 聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单 甘油酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯、精制椰子油、油酸或 它们的混合物；粘合剂釆用水，和/或羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷 酮、淀粉浆及50~90%的乙醇溶液中的一种；润滑剂釆用硬质酸镁、滑 石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶的一种或多种。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了美托拉宗缓释胶囊及其制备方法。该制剂由活性成分美托拉宗和药学上可接受的载体成分，其重量百分比如下美托拉宗1％～30％，起缓释作用的辅料10％～70％，其它辅料余量。其中包括(1)胶囊内容物为骨架型的颗粒或小丸；(2)先制成含药小丸，再制成缓释制剂；(3)对胶囊进行包衣的缓释制剂。本发明的美托拉宗缓释胶囊，可以确保其口服后主药成分美托拉宗持续和规则地释放，它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、副作用小等特点。
文档编号A61P9/00GK101584683SQ20091001202
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者刘洪卓, 路 徐, 李三鸣, 王中彦, 王齐放 申请人:沈阳药科大学