脂肪链和yigsr五肽缀合物及其合成方法和应用的制作方法

专利名称：脂肪链和yigsr五肽缀合物及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类缀合物，尤其涉及脂肪烷基链通过羰基、甲氨基及甲氧基与YIGSR 五肽的羧端或氨端缀合而得到的靶向阳离子药质体，本发明还涉及该缀合物的制备方法以 及该缀合物作为抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材料的应用，属于生物医药领域。
背景技术：
在未来的5年到10年基因治疗会有可能把基因传送至细胞的理想载体。从生物 制剂的立场看，基因转导系统就是药物释放系统(DDS)。有多种化学合成的小分子构建的基 因转导系统受到关注，其中阳离子脂质构成的基因转导系统是关注热点。阳离子脂质在药 学领域遍用于构建脂质体运载小分子(包括多肽)药物。与在DDS中一样，在基因转导系 统中阳离子脂质体有明显好处，例如可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞 内溶酶体降解、可将DNA高效导入细胞、对DNA的尺寸没有限制、操作简便等。阳离子脂质 的基本构造包括高级脂肪链构成的疏水臂和亲水的阳离子头。
疏水臂阳离子脂质的基本构造细胞黏附在细胞黏附性疾病(癌转移、血栓形成、化学致炎和骨质疏松)的发展过 程中起关键作用，来源于层粘连蛋白Bl链的五肽YIGSR是一类典型的黏附多肽，它并不像 RGD那样与细胞受体的整合素家族有关，而是与67kDa层粘连结合蛋白有关(LBP)。当它被 移植到玻璃上时，发现促进黏附和大量细胞迁移，包括血管内皮细胞，成纤维细胞和平滑肌 细胞。YIGSR五肽的这种作用赋予了含YIGSR序列的化合物一种重要性质，即可向血栓、癌 和骨质疏松的患病部位富集。在这样一个前提下，把YIGSR肽与脂肪链缀合便可以获得靶 向药质体。

发明内容
本发明目的之一是将YIGSR肽与高级脂肪链缀合以获得具有抗血栓活性并具有 靶向性的一类缀合物；本发明目的之二是提供一种制备上述缀合物的方法；本发明目的之三是将上述缀合物应用于抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材 料；本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的一类脂肪链和YIGSR五肽缀合物，该缀合物的通式为Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-X，Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-Y, Z-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg，其中 X 为 CH3(CH2)nCH2OH, Y 为 CH3(CH2) nCH2NH2, Z 为 CH3(CH2)nCO2H ；其中 η = 6，8，10，12，14 或 16。一种制备上述脂肪链和YIGSR五肽的方法，包括以下步骤(1)合成 Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg ；(2)将 CH3 (CH2) nC02H、CH3 (CH2) nCH20H 分别与保护基保护的 Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg 的羧端或氨端缀合，脱去保护基，即得；或者将CH3 (CH2) nCH2NH2与保护基保护的 Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg的羧端缀合，脱去保护基，即得；其中η = 6,8,10，12，14或16。本发明结合了下述认识或依据完成了上述技术方案。把基因传送至细胞的理想载 体(基因转导系统)是基因治疗的关键任务之一；从生物制剂的立场看基因转导系统与药 物释放系统(DDS)具有等同性；虽然有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统都受到 关注但是阳离子脂质体构成的基因转导系统应格外给予关注；阳离子脂质体可通过电荷吸 附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解；阳离子脂质体可将DNA高效导入细 胞、阳离子脂质体对DNA的尺寸没有限制；含YIGSR序列的化合物可以向血栓、炎症、癌转移 和骨质疏松的患病部位富集。本发明人基于上述认识，把脂肪链通过羰基、甲氨基及甲氧基与YIGSR五肽的羧 端或氨端缀合，使制得的分子获得四种性能，即依赖于脂肪烷基链的疏水性、依赖于YIGSR 肽的氨基侧链基和α-氨基质子化形成的阳离子性质和亲水性和依赖于YIGSR五肽对 67kDa层粘连结合蛋白受体特异亲和作用获得的靶向性。这样一来，把YIGSR肽与脂肪烷基 链缀合制得的分子便成为靶向阳离子药质体。本发明的又一目的是提供一种含有本发明上述通式化合物的抗血栓药物组合物， 该药物组合物由治疗上有效剂量的本发明缀合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组 成；即将有效量的本发明缀合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规 的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射 给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或 口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0. 1% -99%重 量，优选10-60%重量的本发明缀合物。在大鼠血栓形成模型上的评价表明，本发明缀合物具有优秀的抗血栓活性，可作 为抗血栓剂应用；在水相和生物相它们可自组装成为纳米颗粒，可作为制备微乳和脂质体 的制剂材料。


图1脂肪烷基和YIGSR肽通过羰基、甲氨基及甲氧基缀合制备靶向阳离子药质体 的合成路线图。图2本发明缀合物在水相中组装成为纳米球试验。图3由透射电镜描述的本发明的代表性缀合物在水相组装的纳米球。图4由扫描电镜描述的本发明的代表性缀合物在水相组装的纳米球。
具体实施例方式为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。实施例ICH3 (CH2) 6C0YIGSR 的制备1) Boc-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl将0. 36g(l. 20mmol)Boc-Ser(Bzl)溶解在 6ml 无水 THF 中，O °C 下加入 0. 155g(l. 14mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt)和 0. 26g(l. 20mmol) 二环己基羰二亚胺(DCC)。 搅拌10分钟后加入0. 255g(l. 14mmol)HCl · Arg(NO2)-OBzl的无水THF溶液。反应混合物 用N-甲基吗啉(NMM)调节pH 8-9，0°C搅拌24小时。停止反应，过滤除去沉淀出的二环己 基脲(DCU)。滤液减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶 液、5% KHSO4水溶液和饱和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥3小时。滤除 NaSO4，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯。残留物用柱层析分离(CHCl3 CH3OH,80 1)，得到 0. 55g(83% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 586 [M+H] +。2) HCl · Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl将0. 59g(l. OOmmol)Boc-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 溶解在 50ml 6M 氯化氢-乙酸 乙酯溶液中，室温搅拌3小时，TLC检测原料点消失，减压抽去乙酸乙酯，反复加少量乙醚进 行减压抽气以除去产品中的酸气。最后加少量乙醚将产品研磨成固体粉末，直接用于下一 步反应。ESI-MS (m/z) 486 [M+H]+。3)Boc-Ile-Gly-OBzl用与制备Boc-Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 3g(l. 29mmol)Boc-Ile 和0. 194g(l. 17mmol)Tos .NH2-Gly-OBzl 为原料，得到0. 32g(73%)目标化合物。ESI-MS(m/ z)378[M+H]+。4)HCl · Ile-GlyOBzl用与制备HCl · Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 37g(l. Ommo 1) Boc-Ile-Gly-OMe 为原料，得到目标物。ESI-MS (m/z) 278 [M+H]+。5)Boc-Tyr-Ile-Gly-OBzl用与制备Boc-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 428g(l. 52mmol) Boc-Tyr 和 0. 38g(l. 36mmol)HCl 'H-Ile-Gly-OBzl 为原料，得到 0. 64g(86% )目标化合物。 ESI-MS (m/z)542[M+H]+。6)Boc-Tyr-Ile-Gly将0. 31gBoc-Tyr-Ile-Gly-0Bzl 溶解在 20ml 甲醇中，0°C下加入 1. 5mol/l 的 NaOH 水溶液，调节PH值到11，搅拌反应2. Ohr, TLC检测反应结束。加饱和KHS04调节pH值到 6 7，滤除析出的盐，滤液减压蒸馏除去全部甲醇，残留水溶液继续用KHSO4调节pH值到 2，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层合并，用饱和NaCl萃洗三次，无水NaSO4干燥3小时，过 滤，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯，得到0. 23g(89% )目标化合物。ESI-MS(m/z)451 [M-H]+。7) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl用与制备Boc-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 496g(l. IOmmol) Boc-Tyr-Ile-Gly 和 0. 48g(l. Ommol)HCl · Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 为原料，得到 0. 81g(90% )目标化合物。ESI-MS(m/z)919[M+H] +。8) HCl · Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl用与制备HCl · Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 92gBoc-Tyr-IIe-Gly
5-Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 为原料获得目标物。ESI-MS(m/z)819[M+H] +。9)Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg将250mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 溶于 4ml 三氟醋酸中，加入 Iml三氟甲磺酸和Iml苯甲醚，冰浴下搅拌反应1小时，减压抽气5分钟，一次性加入IOOml 乙醚，析出的产品固体粉末使用S印hadex G 10进行提纯，得到160mg(91 % )目标化合物。 ESI-MS (m/z)594[M+H]+。10) CH3 (CH2) 6C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl用与制备Boc-Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 17g(l. 2mmol) CH3(CH2)6C00H 和 0. 82g(l. 0mmol)HCl ‘ Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl) -Arg(NO2) -OBzl 为原料获得 0. 84g(89. 3% )目标物。ESI-MS(m/z)945[M+H] +。11) CH3 (CH2) 6C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser-Arg [CH3 (CH2) 6C0YIGSR]将250mgCH3(CH2)6CO-Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 溶于 4ml 三氟醋 酸中，加入Iml三氟甲磺酸和Iml苯甲醚，0°C冰浴条件下搅拌反应1小时，减压抽气5 分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出的产品固体粉末使用S印hadex G 10进行提纯，得到 150mg(79% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 721 [M+H] +。[ α ]D25 =-7. 60 (c = 1. 02 甲醇)，Mp 164. 0 165. 0°C。实施例2CH3 (CH2) 8C0YIGSR 的制备1) CH3 (CH2) 8C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl用与制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 24g(l. 4mmol) CH3(CH2)8-C00H 和 0. 82g(l. 0mml)HCl ‘ Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl) -Arg(NO2) -OBzl 为原料获得 0. 87g(89. 69% )目标物。ESI-MS(m/z)973[M+H] +。2) CH3 (CH2) 8C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser-Arg [CH3 (CH2) 8C0YIGSR]将250mg CH3(CH2)8C0-Tyr-IIe-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 溶于 4ml 三氟醋 酸中，加入Iml三氟甲磺酸和Iml苯甲醚，0°C冰浴条件下搅拌反应1小时，减压抽气5 分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出的产品固体粉末使用S印hadex G 10进行提纯，得到 160mg(83% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 748 [M+H]+。[ α ]D25 =-10 . 23 (c = 1. 02 甲醇)， Mp 121. 0 122. 0°C。实施例 3CH3 (CH2) 10COYIGSR 的制备1) CH3 (CH2) 10CO-Tyr-I Ie-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl用与制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 28g(l. 4mmol) CH3(CH2) 1(lC00H 和 0. 82g(l. 0mml)HCl · Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl为原料获得0. 87g(87. 0% )目标物。ESI-MS(m/z) 1001 [M+H]+02) CH3 (CH2) 10CO-Tyr-I Ie-Gly-Ser-Arg [CH3 (CH2) 10COYIGSR]将250mg CH3 (CH2) 10CO-Tyr-IIe-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl 溶于 4ml 三氟 醋酸中，加入Iml三氟甲磺酸和Iml苯甲醚，0°C冰浴条件下搅拌反应1小时，减压抽气5 分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出的产品固体粉末使用S印hadex G 10进行提纯，得到 160mg(84% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 776 [M+H] +。[ α ]D25 =-9. 76 (c = 1. 02 甲醇)，Mp 138. 50 139. 40°C。实施例4CH3 (CH2) 12C0YIGSR 的制备
1) CH3 (CH2) 12C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl用与制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 27g(l. 2mmol) CH3(CH2) 12C00H 和 0. 82g(l. 0mml)HCl · Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 为原料获得 0. 79g(79. 0% )目标物。ESI-MS(m/z) 1030[M+H] +。2) CH3 (CH2) 12C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser-Arg [CH3 (CH2) 12C0YIGSR]将250mgCH3(CH2)12CO-Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 溶于 4ml 三氟醋 酸中，加入Iml三氟甲磺酸和Iml苯甲醚，0°C冰浴条件下搅拌反应1小时，减压抽气5 分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出的产品固体粉末使用S印hadex G 10进行提纯，得到 160mg(82% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 804 [M+H]+。[ α ]D25 =-11. 60 (c = 1. 01 甲醇)， Mp 141. 50 142. 40 °C。实施例5CH3 (CH2) 14C0YIGSR 的制备1) CH3 (CH2) 14C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl用与制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 30g(l. 2mmol) CH3(CH2) 14C00H 和 0. 82g(l. 0mml)HCl · Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 为原料获得 0. 89g(89. 0% )目标物。ESI-MS(m/z) 1057[M+H] +。2) CH3 (CH2) 14C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser-Arg [CH3 (CH2) 14C0YIGSR]将250mgCH3(CH2)14CO-Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 溶于 4ml 三氟醋 酸中，加入Iml三氟甲磺酸和Iml苯甲醚，0°C冰浴条件下搅拌反应1小时，减压抽气5 分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出的产品固体粉末使用S印hadex G 10进行提纯，得到 160mg(81. 63% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 832 [M+H]+。[ α ]D25 =-13 . 60 (c = 1. 01 甲醇)， Mp :140. 50 141. 40 °C。实施例6CH2 (CH2) 16C0YIGSR 的制备1) CH3 (CH2) 16C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl用与制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 相同的方法，以 0. 34g(l. 2mmol) CH3(CH2) 16C00H 和 0. 82g(l. 0mml)HCl · Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 为原料获得 0. 89g(82. 40% )目标物。ESI-MS(m/z) 1085[M+H] +。2) CH3 (CH2) 16C0-Tyr-I Ie-Gly-Ser-Arg [CH3 (CH2) 16C0YIGSR]将230mgCH3(CH2)16CO-Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 溶于 4ml 三氟醋 酸中，加入Iml三氟甲磺酸和Iml苯甲醚，0°C冰浴条件下搅拌反应1小时，减压抽气5 分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出的产品固体粉末使用S印hadex G 10进行提纯，得到 150mg(82. 41% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 860 [M+H]+。[α ]D25 = -19 . 60 (c = 1. 03 甲醇)， Mp :134. 50 135. 40 °C。实施例7YIGSRNH (CH2) 7CH3 的制备1) Boc-Arg (NO2) -NH- (CH2) 7CH3用与制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 相同的方法，以 1. 5g(4. 7mmol) Boc-Arg (NO2)和 0. 70ml (4. 30mmol) CH3 (CH2) 7NH2 为原料获得 1. 60g (84. 66 % )目标物。 ESI-MS (m/z) 431 [M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) -NH- (CH2) 7CH3用与制备HCl · NH2-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -OBzl 相同的方法，以 1. 6g(3. 7mmol)Boc-Arg (NO2)-NH-(CH2)7CH3 为原料获得 1. 15g(94. 26% )目标物。ESI-MS (m/z) 331 [M+H]+。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) -NH- (CH2) 7CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 0. 75g (1. 4mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 禾Π 0. 46g(l. 3mmol) HCl · Arg(NO2)-NH-(CH2)7CH3 为原料，得到 1. 05g(88. 98% )目标化合物。ESI-MS(m/z)851 [M+H] +。4) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 7CH3先将0.62g Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(NO2)-NH-(CH2)7CH3 溶于 20ml 甲醇，再加 入124mgPd/C(20% ),减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气 室温搅拌三天，TLC(展开剂CHC13 MeOH = 10 l+3d冰醋酸)显示化合物大部分消失， 停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，得0. 45g(77. 6% )标题化合物，为白色固体。 ESI-MS (m/z)805[M+H]+。 5) Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 7CH3 [YIGSRNH (CH2) 7CH3]将420mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 7CH3 溶于 4ml 三氟醋酸中，0°C冰浴 条件下搅拌反应0. 5小时，减压抽气5分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出白色固体粉末，得 到 330mg(89. 91% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 705 [M+H]+。[a]D25 = -10. 10 (c = 1· 03 甲 醇)，Mp 121. 60 122. 40"C。实施例8YIGSRNH (CH2) 9CH3 的制备1) Boc-Arg (NO2) -NH- (CH2) 9CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 5g(4. 7mmol) Boc-Arg (NO2) 和 0. 774g(5. 2mmol)CH3(CH2)9NH2 为原料获得 2. 05g(95. 34 % )目标物。ESI_MS(m/ ζ)459[M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) -NH- (CH2) 9CH3用制备HCl · Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 7g(3. 7mmol) Boc-Arg(NO2)-NH-(CH2)9CH3 为原料获得 1. 21g(91. 66% )目标物。ESI-MS (m/z) 359 [M+H]+。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) -NH- (CH2) 9CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 0. 59g (1. Immol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 禾Π 0. 36g(l. Ommol)HCl · Arg(NO2)-NH-(CH2)9CH3 为原料，得到 0. 72g(81. 81% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 879 [M+H] +。4) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 9CH3先将0. 70gBoc-Tyr-IIe-Gly-Ser-Arg(NO2) -NH-(CH2)9CH3 溶于 20ml 甲醇，再加入 140mgPd/C(20% ),减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温 搅拌三天，TLC(展开剂CHC13 MeOH = 10 l+3d冰醋酸)显示化合物大部分消失，停 止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，得0. 56g(84.8% )标题化合物，为白色固体。 ESI-MS (m/z)833[M+H]+。5) Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 9CH3 [YIGSRNH (CH2) 9CH3]将560mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 9CH3 溶于 5ml 三氟醋酸中，冰浴搅 拌0. 5小时，减压抽气5分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出无色粉末，得到410mg(83. 33% ) 目标化合物。ESI-MS (m/z) 733 [M+H] +。[a ]D25 = -16 . 20 (c = 1· 03 甲醇)，Mp 115. 60 116. 70°C。
实施例9yigsrnh (ch2) nch3 的制备1) Boc-Arg (NO2) -NH- (CH2) nCH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 4g(4. 4mmol) Boc-Arg (NO2) 和 0. 972g(5. 3mmol)CH3 (CH2)11NH2 为原料获得 2. Olg (94. 36 % )目标物。ESI_MS(m/ z)487[M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) -NH- (CH2) 9CH3用制备HCl · Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 8g(3. 7mmol) Boc-Arg (NO2)-NH-(CH2)11CH3 为原料获得 1. 22g(85. 31% )目标物。ESI-MS (m/z) 387 [M+H]+。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl) -Arg (NO2) -NH- (CH2) nCH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 0. 87g (1. 4mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser (Bzl)和 0. 56g(l. 3mmol)HCl · Arg(NO2)-NH-(CH2)11CH3 为原料，得到 1. 20g(85. 71% )目标化合物。ESI-MS(m/z)997[M+H] +。4) Tyr-IIe-Gly-Ser-Arg-NH-(CH2)11CH3[YigSRNH(CH2)11CH3]将 250mg Boc-Tyr-i Ie-Gly-Ser (Bzl)-Lys (Z)-NH-(CH2) 13013溶于 4ml 三氟醋酸中，加入 Iml 三氟甲磺酸和 Iml 苯甲醚，冰浴下搅拌1小时，减压抽气5分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出的产品固体粉末 使用 S印hadex GlO 进行提纯，得到 176mg(89. 79% )目标化合物。ESI-MS(m/z) 761 [M+H]+。 [α ]D25 = -9 . 56 (c = 1. 03 甲醇)，Mp 120. 60 121. 50°C。实施例Ii^IGSRNH(CH2) 13CH3 的制备1) Boc-Arg (Boc) -NH- (CH2) 13CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 5g(4. Ommol) Boc-Arg (Boc)和 1. 02g(4. 8mmol)CH3 (CH2)13NH2 为原料获得 2. 5g(90. 90% )目标物。ESI-MS (m/z) 569 [M+H]+。2) HCl · Arg-NH- (CH2) 13CH3用制备HCl. Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 8g (4. 9mmol) Boc-Arg(Boc)-NH-(CH2)11CH3 为原料获得 1. 02g(87. 93% )目标物。ESI-MS (m/z) 369 [M+H]+。3) Boc-Tyr-I Ie-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 13CH3用与制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 2g (2. 2mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 和 0. 9g(2. lmmol)HCl · Arg-NH-(CH2)13CH3 为原料，得到 1. 90g(88. 78% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 890 [M+H] +。4) Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 13CH3 [YIGSRNH (CH2) 13CH3]将520mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 13CH3溶于 5ml 三氟醋酸中，0°C冰浴 条件下搅拌反应0. 5小时，减压抽气5分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出白色固体粉末，得 IlJ 420mg(91. 30% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 790 [M+H] +。[ α ]D25 =-5 . 93 (c = 1. 03 甲 Il), Mp :149. 60 150. 50°C。实施例11YIGSRNH (CH2) 15CH3 的制备1) Boc-Arg (NO2) -NH- (CH2) 15CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 5g(4. 7mmol) Boc-Arg (NO2) 和 1. 25g(5. 2mmol)CH3 (CH2)15NH2 为原料获得 1. 90g(91. 34 % )目标物。ESI_MS(m/ ζ)543[M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) -NH- (CH2) 15CH3
用制备HCl · Ser (Bz 1) -Arg (NO2) -OBzl 的方法，以 1. 8gBoc-Arg(NO2)-NH-(CH2)15CH3 为原料获得 1.23g(84. 24 % )目标物。ESI_MS(m/ z)443[M+H]+。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) -NH- (CH2) 15CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 23g (2. 3mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 和 1. 01g(2. lmmol)HCl .Arg(NO2)-NH-(CH2)15CH3 为原料，得到 1.05g(87. 21% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 963 [M+H]+。4) Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 15CH3 [YIGSRNH(CH2) 15CH3]用制备YigSRNH(CH2)7CH3 的方法，以 0. 95g Boc-Tyr-IIe-Gly-Ser-Arg (NO2) -NH-( CH2)15CH3 为原料，得到 0. 75g(80. 79% )目标化合物。ESI-MS(m/z)818[M+H] +。[α ]D25 = -11. 60 (c = 1. 02 甲醇)，Mp 124. 60 125. 50°C。实施例12HGSRNH (CH2) 17CH3 的制备1) Boc-Arg (NO2) -NH- (CH2) 17CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 5g(4. 7mmol) Boc-Arg (NO2) 和 1. 25g(5. 2mmol)CH3 (CH2)17NH2 为原料获得 1. 90g(91. 34 % )目标物。ESI_MS(m/ ζ)571[M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) -NH- (CH2) 17CH3用与制备HCl · Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 相同的方法，以 1. 8gBoc-Arg(NO2)-NH-(CH2)17CH3 为原料获得 1.23g(84. 24 % )目标物。ESI_MS(m/ ζ)471[M+H]+。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) -NH- (CH2) 17CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. Olg (1. 9mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 禾Π 0. 91g(l. 8mmol)HCl · Arg(NO2)-NH-(CH2)17CH3 为原料，得到 1.7g(89. 47% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 991 [M+H]+。4) Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-NH- (CH2) 17CH3 [YIGSRNH (CH2) 17CH3]用制备YigSRNH(CH2)7CH3 的方法，以 0. 95g Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(NO2)-NH -(CH2)17CH3 为原料，得到 0. 54g(88. 52% )目标化合物。ESI-MS(m/z)846[M+H]+。[a]D25 =-14. 60 (c = 1. 03 甲醇)，Mp 126. 60 127. 50°C。实施例13HGSR0 (CH2)7CH3 的制备DBoc-Arg(NO2)O(CH2)7CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 5g(4. 7mmol) Boc-Arg (NO2) 和 1. 22g(9. 40mmol)CH3 (CH2)7OH 为原料获得 1. 80g(90. 01 % )目标物。ESI-MS (m/ z)432[M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) 0 (CH2) 7CH3用制备HCl · Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 6g(3. 7匪ol)Boc-Arg(NO2) O(CH2)7CH3 为原料获得 1. 15g(94. 26% )目标物。ESI-MS (m/z) 332 [M+H]+。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) 0 (CH2) 7CH3
用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 0. 64g (1. 2mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 和 0. 41g(l. 2mmol) HCl · Arg(NO2)-O(CH2)7CH3 为原料，得到 0. 92g(91. 08% )目标化合物。ESI-MS(m/z)852[M+H] +。4) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-O (CH2) 7CH3先将0. 62gBoc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(NO2)-O(CH2)7CH3 溶于 20ml 甲醇，再加入 124mgPd/C(20% )，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温 搅拌三天，TLC(展开剂CHC13 MeOH = 10 l+3d冰醋酸)显示化合物大部分消失，停 止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，得0. 45g (76. 30 % )标题化合物，为无色固体。 ESI-MS (m/z)807[M+H]+。5) Tyr-IIe-Gly-Ser-Arg-O (CH2) 7CH3 [YIGSRO (CH2) 7CH3]将420mg Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-O (CH2) 7CH3 溶于 4ml 三氟醋酸中，0°C冰浴条 件下搅拌反应0. 5小时，减压抽气5分钟，一次性加入IOOml乙醚，析出白色固体粉末，得到 340mg(92. 64% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 707 [M+H] +。[α ]D25 = -6. 21 (c = 1. 03 甲醇)，Mp 135. 60 136. 40°C。实施例14HGSR0 (CH2) 9CH3 的制备1) Boc-Arg (NO2) 0 (CH2) 9CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 5g(4. 7mmol) Boc-Arg (NO2) 和 1. 49g (9. 40mmol)CH3 (CH2)9OH 为原料获得 1. 80g(83. 33 % )目标物。ESI-MS (m/ z)460[M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) 0 (CH2) 9CH3用制备HCl · Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 6g(3. 5mmol)Boc-Arg(NO2) O(CH2)9CH3 为原料获得 1. 15g(92. 20% )目标物。ESI-MS (m/z) 360 [M+H]+。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) 0 (CH2) 9CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 0. 42g (0. 80mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 和 0. 28g (0. 78mmol) HCl · Arg(NO2)O(CH2)9CH3 为原料，得到 0. 59g(86. 76% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 880 [M+H] +。4) Tyr-IIe-Gly-Ser-Arg-O (CH2) 9CH3 [YIGSRO (CH2) 9CH3]用制备YIGSRO (CH2)7CH3 的方法，以 1. 02g Boc-Tyr-IIe-Gly-Ser-Arg (NO2) -0 (CH2) 9CH3 为原料，得到 0. 69g(81. 17% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 735 [Μ+Η] +。[α ]D25 = -7. 21 (c =1. 03 甲醇)，Mp 141. 60 142. 40°C。实施例15HGSR0 (CH2) nCH3 的制备1) Boc-Arg (NO2) 0 (CH2) nCH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 5g(4. 7mmol) Boc-Arg (NO2) 和 1. 75g(9. 40mmol)CH3 (CH2)11OH 为原料获得 2. IOg (91. 70 % )目标物。ESI-MS (m/ z)488[M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) 0 (CH2) nCH3用制备HCl · Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 6g(3. 3匪ol)Boc-Arg(NO2) O(CH2)9CH3 为原料获得 1. 15g(90. 55% )目标物。ESI-MS (m/z) 388 [M+H]+。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) 0 (CH2) nCH3
用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 0. 36g (0. 67mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 和 0. 26g (0. 67mmol) HCl · Arg(NO2)O(CH2)11CH3 为原料，得到
0.55g(91. 66% )目标化合物。ESI-MS(m/z)908[M+H] +。4) Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-O (CH2) nCH3 [YIGSRO (CH2) nCH3]用制备YIGSRO (CH2) 7CH3 的方法，以 1. 02g Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(NO2) O(CH2)11CH3 为原料，得到 0. 75g (87. 21% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 763 [M+H]+。[a]D25 =-3. 90 (c = 1. 03 甲醇)，Mp 145. 60 146. 40 "C。实施例16HGSR0 (CH2) 13CH3 的制备1) Boc-Arg (NO2) 0 (CH2) 13CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 1. 6g(5. 0mmol)Boc-Arg(N02) 和 2. 15g(10. 0mmol)CH3 (CH2)13OH 为原料获得 2. 48g(96. 12 % )目标物。ESI-MS (m/ z)516[M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) 0 (CH2) 13CH3用制备HCl · Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 6g(3. lmmol)Boc-Arg(N02) O(CH2)13CH3 为原料获得 1. 15g(89. 84% )目标物。ESI-MS (m/z) 416 [M+H] +。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) 0 (CH2) 13CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 0. 67g (1. 20mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 和 0. 57g(l. 32mmol) HCl · Arg(NO2)O(CH2)13CH3 为原料，得到
1.01g(87. 07% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 936 [M+H] +。4) Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-O (CH2)13CH3 [YIGSRO (CH2) 13CH3]用制备YIGSRO (CH2) 7CH3 的方法，以 1. 09g Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(NO2) O(CH2)13CH3 为原料，得到 0.81g (86.95 % )目标化合物。ESI-MS (m/z) 791 [M+H]+。[a]D25 =-8. 63 (c = 1. 03 甲醇)，Mp 139. 50 140. 20°C。实施例17 YIGSRO(CH2)15CH3 的制备1) Boc-Arg (NO2) 0 (CH2) 15CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 5g(4. 7mmol)Boc-Arg(NO2)和
2.28g(9. 4mmol)CH3 (CH2)15OH为原料获得 2. 41g(94. 50%)目标物。ESI-MS (m/z) 544 [M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) 0 (CH2) 15CH3用制备HCl · Ser(Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 6g(2. 9匪ol)Boc-Arg(NO2) O(CH2)15CH3 为原料获得 1. 20g(92. 30% )目标物。ESI-MS (m/z) 444 [M+H] + 03) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) _0 (CH2) 15CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 0. 93g (1. 70mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 和 0. 75g(l. 68mmol) HCl · Arg(NO2)O(CH2)15CH3 为原料，得到 1. 42g(87. 65% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 964[M+H] +。4) Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-O (CH2)15CH3 [YIGSRO (CH2) 15CH3]用制备YIGSRO (CH2)7CH3 的方法，以 1. 19g Boc-Tyr-IIe-Gly-Ser-Arg (NO2) -0 (CH2) 15CH3 为原料，得到 0. 83g (83. 01%)目标化合物。ESI-MS (m/z) 819 [M+H]+。[a ]D25 = -5 . 76 (c =1. 03 甲醇)，Mp :149. 60 150. 40°C。实施例1OTIGSR0 (CH2) 17CH3 的制备
1) Boc-Arg (NO2) 0 (CH2) 17CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 5g(4. 7mmol)Boc-Arg(NO2)和
2.53g(9. 4mmol)CH3 (CH2)17OH为原料获得 2. 50g(93. 28%)目标物。ESI-MS (m/z) 572 [M+H]+。2) HCl · Arg (NO2) 0 (CH2) 17CH3用制备HCl · Ser (Bzl)-Arg(NO2)-OBzl 的方法，以 1. 6g(2. 8mmol)Boc-Arg(NO2) O(CH2)17CH3 为原料获得 1. 16g(87. 87% )目标物。ESI-MS(m/z)472[M+H] +。3) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (NO2) _0 (CH2) 17CH3用制备Boc-Ser (Bzl)-Arg (NO2)-OBzl 的方法，以 0. 93g (1. 70mmol) Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser 和 0. 89g(l. 87mmol) HCl · Arg(NO2)O(CH2)17CH3 为原料，得到 1. 61g(93. 56% )目标化合物。ESI-MS (m/z) 992 [M+H] +。4) Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-O (CH2)17CH3 [nGSRCKaynCHj用制备YIGSRO (CH2) 7CH3 的方法，以 1. 20g Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(NO2) O(CH2)17CH3 为原料，得到 0.91g (89.21 % )目标化合物。ESI-MS (m/z) 847 [M+H]+。[a]D25 =-5. 93 (c = 1· 03 甲醇)，Mp 156. 20 157. 10 °c。1hnmr(dmso-ci6) δ /ppm = 8. 62 (m, 2H), 8. 34 (d, J = 6. 20Hz, 1H)，8. 13(s，2H)，8. 01 (d, J = 6. 40Hz, 1H)，7. 40 (s, 1H)，7. 29 (s, 1H)，7. 19 (s，1H)，7. 02 (d, J = 4. 50Hz，2H)，6. 69 (d, J = 8. 40Hz，2H)，4. 28-2. 72 (m, 14H)， 1. 73-0. 8 (m, 48H)。试验例1本发明化合物静脉给药的抗血栓试验1)大鼠手术与器械SD大鼠(雄性，220 230g)按UOOmg-kg—1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。 麻醉大鼠仰卧位固定，分离右颈总动脉，近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术 线，将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，准备在远心端插管。2)插管插管为硅烷化过的聚乙烯胶管，分三段，中段为聚乙烯胶管，长60. Omm,内径
3.5mm ；两端为相同的聚乙烯管，管长100. Omm,内径1. Omm，外径2. Omm该管的一端拉成尖管 (用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径为1.0mm。将编好号的干净青霉素小瓶中分别装入6cm 长的黑色手术线，称重；然后取出丝线，按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。打开大鼠右侧动脉夹，用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液 (50IU · kg—1)，然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉，将计算量的肝素缓缓注入大鼠 体内。3)给药药品生理盐水(3ml/kg)、阿斯匹林(剂量为30mg/kg)的生理盐水溶液、本发明 的化合物(剂量为lOnmol/kg)的生理盐水溶液。夹闭大鼠右侧颈动脉夹，拔下插管静脉端的注射器，将吸有计算量的药品水溶的 药液注射器插入插管的静脉端，打开大鼠右侧颈动脉夹，将药品缓缓推入大鼠体内。夹闭 右侧颈动脉夹，将茶馆的静脉端插入分离好的大鼠左侧颈静脉，打开动脉夹，使血液开始循 环。并同时开始计时。此过程中插管中央的粗管中的丝线上会因为血液循环而产生血栓。4)血栓称重计时开始15分钟后，剪断动静脉插管，停止循环，用眼科镊小心取出丝线，在滤纸上轻轻蘸掉血滴，放入事先称重好的青霉素小瓶中，精确称重并记录。计算出血栓的湿重。 每个药品重复12次给药。统计各组的血栓湿重(I 士SD),并做t检验。5)结果经静脉给药，本发明的化合物都具有很好的抗栓活性。结果列入表1。表1本发明的化合物经静脉给药的抗血栓活性 η = 12 ；a.与生理盐水相比，P < 0. 01.试验例2本发明化合物YIGSRO (CH2) 7CH3 口服给药的量效关系1)大鼠手术与器械SD 大鼠(雄性，220 230g)按 IOnmol · kg-1, Inmol · kg-1 和 0. Inmol · kg-1 剂量 口服YIGSKNC16，30min后按UOOmg-kg—1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰 卧位固定，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，将远心 端的手术线于皮毛用止血钳夹紧，准备在远心端插管。2)插管插管为硅烷化过的聚乙烯胶管，分三段，中段为聚乙烯胶管，长60. Omm,内径 3. 5mm ；两端为相同的聚乙烯管，管长100. Omm,内径1. Omm，外径2. Omm该管的一端拉成尖管 (用于插入大鼠颈动脉或静脉)，外径为1. Omm0将编好号的干净青霉素小瓶中分别装入6cm 长的黑色手术线，称重；然后取出丝线，按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
14打开大鼠右侧动脉夹，用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU · kg—1)，然 后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉，将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。3)给药溶液药品将Yigsro(CH2)7CH3 按 IOnmol · kg-1，0. Inmol · kg-1 和 0. Olnmol · kg-1 剂量 配置生理盐水溶液，供口服给药。4)血栓称重计时开始15分钟后，剪断动静脉插管，停止循环，用眼科镊小心取出丝线，在滤纸 上轻轻蘸掉血滴，放入事先称重好的青霉素小瓶中，精确称重并记录。计算出血栓的湿重。 每个药品重复11次给药。统计各组的血栓湿重(Z 士SD),并做t检验。5)结果经口 服给药，在 IOnmol · kg-1，0. Inmol · kg-1 和 0. Olnmol · kg-1 剂量下， YIGSRO (CH2) 7CH3剂量依赖地发挥抗血栓作用。结果列入表2。表2. 口服给予Yigsro(CH2)7CH3的量效关系 a)与 0. lnmol/kg 组比 ρ < 0. 05 ；b)与 0. 01nmol/kg 组比 ρ < 0. 05试验例3本发明化合物在水相中组装成为纳米球试验1)本发明的9种化合物按照mg/ml的浓度配置成为水溶液，在激光散射粒度仪 (型号)上连续测定8天，观察粒径及粒径变化，结果见表3。得到的数据表明，这9种化合 物在水相中可以自组装成为稳定的纳米球，因而是优秀的微乳和脂质体药物的制备材料。 从表3中可以看出，母核接长的脂肪链后粒径变大，截断的脂肪链后粒径变小，且均较母核稳定。表3本发明的部分阳离子药质体(10_3M)在水中自组装成为稳定的纳米球的粒经
权利要求
脂肪烷基和YIGSR五肽缀合物，该缀合物的通式为Tyr Ile Gly Ser Arg X，Tyr Ile Gly Ser Arg Y或Z Tyr Ile Gly Ser Arg；其中X为CH3(CH2)nCH2OH，Y为CH3(CH2)nCH2NH2，Z为CH3(CH2)nCO2H；n＝6，8，10，12，14或16。
2.一种制备权利要求1所述的脂肪烷基和YIGSR五肽缀合物方法，包括以下步骤(1)合成Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg ；(2)将CH3 (CH2)nC02H、CH3(CH2)nCH2OH 分别与保护基保护的 Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg 的羧端或氨端缀合，脱去保护基，即得；或者将CH3 (CH2) nCH2NH2与保护基保护的 Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg的羧端缀合，脱去保护基，即得；其中η = 6,8,10，12，14或16。
3.—种抗血栓药物组合物，其特征在于由治疗或预防上有效量的权利要求1所述的 脂肪烷基和YIGSR五肽缀合物和药学上可接受的载体或辅料所组成。
4.权利要求1所述的脂肪烷基和YIGSR五肽缀合物在制备抗血栓药物中的用途。
5.权利要求1所述的脂肪烷基和YIGSR五肽缀合物在作为制备微乳或脂质体药物载体 中的用途。
全文摘要
本发明公开了脂肪烷基和YIGSR五肽缀合物及其制备方法和在医学中的应用。本发明缀合物的通式为Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-X，Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg-Y或Z-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg；其中X为CH3(CH2)nCH2OH，Y为CH3(CH2)nCH2NH2，Z为CH3(CH2)nCO2H；n＝6，8，10，12，14或16。本发明缀合物除具有优秀的抗血栓活性外，还具有优秀自组装性能，可作为制备微乳、脂质体等药物载体的制剂材料。
文档编号A61K9/127GK101906140SQ20091008512
公开日2010年12月8日 申请日期2009年6月2日 优先权日2009年6月2日
发明者彭师奇, 赵明, 高建玲 申请人:首都医科大学