专利名称：一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂。
背景技术：
在药物制剂领域，药物活性成分的粒径对固体制剂的制备过程和质量密切相关。 在具体的药物制剂的制备工艺中，通常依据药物的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适 的药物活性成分的粒径。例如，若属于溶解性较差，药物溶出是吸收限速过程的药物，可选 择较小的粒径，以促进药物的吸收。再例如，若属于可压性较差的药物，可通过选择合适的 粒径，以及加入适宜的辅料来改善其可压性。因此，在药物固体制剂的制备工艺中，时常涉 及到对药物活性成分的粒径的选择控制。目前，大多通过选择不同的机械粉碎方法及粉碎 工艺条件，以实现对药物活性成分粒径的选择控制。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等问题。对于一些高活 性药物，还容易在机械粉碎过程中，使操作人员产生不良反应，存在严重的安全隐患。例如， 相当多的镇静安眠药物，如右旋佐匹克隆、阿普唑仑等药物活性较高，吸入较低剂量的药物 粉末即可快速产生催眠效果，在对这类药物进行粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催 眠的不良反应，引发安全事故。再例如，在对一些高活性的激素或抗肿瘤等药物进行粉碎处 理时，吸入或接触药物粉末，极易使操作人员产生严重的药物不良反应。并且，目前广泛使用的普通机械粉碎方法(如采用常用的万能粉碎机)，平均粒径 一般达到100微米左右。由该方法处理制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。在机械粉碎处理的工艺中，对于在固体制剂中含量较低(如彡5wt% )的高活性药 物活性成分，还涉及其与辅料混合的分散均勻性问题。通常，采用将药物活性成分与辅料等 量稀释逐步扩大的方法，以使药物活性成分在固体制剂中分散均勻。但该方法工艺操作繁 琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足需要。例如，是否能保 证较佳的含量均勻度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存 期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂性状稳定性、以及 溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。因此，针对上述现有技术的缺陷，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上 述缺陷，又可保证固体制剂各种性能优良的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的固体制剂制备方法通过机械粉碎 的方式选择控制药物活性成分的粒径，会造成环境污染，存在严重的安全隐患，损耗大，且 所得固体药物制剂的溶出性等不够理想的缺陷，而针对水不溶性或水难溶性碱性药物，提 供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所制得的固体制剂具有优异的 溶出特性、稳定性和含量均勻度的制备方法及所得固体制剂。
为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解水不溶性和/ 或水难溶性碱性药物，之后在制备过程中降低酸性，并使药物回复固体状态，从而避免了机 械粉碎处理的诸多缺陷，并且，本发明人还意外的发现，该方法所制得的固体制剂具有优异 的溶出特性、稳定性和含量均勻度。本发明的制备方法包括如下步骤将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分 溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液 均勻的混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性 相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。本发明中，所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分选自现有的各种符 合上述性质的药物活性成分，包括同时具有酸性基团和碱性基团的两性药物活性成分。本 领域中，所述的碱性药物活性成分大都为弱碱类药物活性成分。本发明优选活性较高、在固 体制剂中含量较低(一般为20%以下，较佳的为5%以下，更佳的为1 %以下，百分比为质量 百分比)的水不溶性或水难溶性碱性药物。更具体的，本发明优选但不限于右旋佐匹克隆、 地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、佐匹克隆、阿立哌唑、利醅酮、米非司酮、奋乃静、狄戈辛、阿戈 美拉汀、伊潘立酮、帕潘立酮、奥氮平、氟哌啶醇、双嘧达莫、卡比马唑、甲氧氯普胺、米诺地 尔或利血平。根据水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分在固体制剂中的常规含量， 即可确定制备过程中，水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分占湿法制粒干物料的质 量百分比。根据需要，除水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分之外，还可加入其他药 物活性成分，制备为复方固体制剂，如奥氮平与盐酸氟西汀、米非司酮与双炔失碳酯的复方 固体制剂。本发明中，所述的酸化剂是指能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完 全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上 可接受的，且与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分相配伍的试剂。本发明中，所述 的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组 成的复合酸化剂，可选自各种酸，如无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较 佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋酸、氢溴酸、硫酸、 硝酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、醋酸或磷酸。更 具体的，本发明特别优选下述酸化剂当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，所述的酸化剂 为盐酸、枸橼酸、苹果酸或酒石酸，最佳的为盐酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹克隆时，所述的酸化剂为枸 橼酸、盐酸、苹果酸或酒石酸，最佳的为枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为阿立哌唑时，所述的酸化剂为选 自盐酸、枸橼酸、苹果酸或乳酸，最佳的为盐酸或枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为利培酮时，所述的酸化剂为盐 酸、枸橼酸或酒石酸，最佳的为盐酸或枸橼酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，所述的酸化剂为盐 酸或枸橼酸。所述的酸化剂的用量至少为能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解的最小量，较佳的为此最小量的1 1. 5倍，最佳的为1 1. 05倍。可溶解水不溶 性和/或水难溶性碱性药物活性成分的酸化剂的量与诸多因素有关，如酸化剂种类、溶剂 种类、酸化剂中可与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的碱性中心相结合的氢离 子数、以及含药酸性液配制条件(如温度)等有关。其中，所述的碱性中心是指水不溶性和 /或水难溶性碱性药物活性成分中可与酸化剂分子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述 最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，对某种水不溶性和/或水难溶性碱性药 物活性成分而言，某种酸化剂可将其溶解的最小量，通过简单的常规方法即可确定该最小 量在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增大某种酸化剂的用量溶解某种水不 溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实 验摸索得出，具体而言，酸化剂与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的摩尔比一 般为0. 1 2. 5，大多为0. 5 1. 5，本发明特别优选下述用量的酸化剂对于右旋佐匹克隆，特别优选其摩尔量0. 75 1. 05倍的盐酸，或其摩尔量0. 9 1. 1倍的枸橼酸。对于佐匹克隆，特别优选其摩尔量0. 9 1. 1倍的枸橼酸，或其摩尔量0. 95 1. 2 倍的盐酸。对于阿立哌唑，特别优选其摩尔量0. 9 1. 2倍的盐酸，或其摩尔量0. 8 1. 3倍 的枸橼酸，或阿立哌唑摩尔量0. 8 1. 1倍的苹果酸。当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，选择双嘧达莫摩尔 量0. 7 1. 2倍的盐酸，或双嘧达莫摩尔量0. 7 1. 1倍的枸橼酸。对于利培酮，特别优选其摩尔量0. 8 2. 1倍的盐酸，或其摩尔量0. 3 1. 1倍的 枸橼酸，或其摩尔量0. 25 1. 1倍的酒石酸。本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水、有机溶剂或者水和有机 溶剂的混合液。根据本领域常识，选择的溶剂应为酸化剂中离子可解离的溶剂。例如，酸化 剂为无机物时，可选择水或水和有机溶剂的混合液；酸化剂为有机物时，可为水、水和有机 溶剂的混合液、或者有机溶剂。若药物活性成分在某些有机溶剂中有优于在水中的溶解性， 较佳的选择水与该有机溶剂的混合液，以利于药物活性成分的溶解，减少酸性溶液的用量， 利于后续制粒步骤的操作。所述的有机溶剂根据其对水不溶性和/或水难溶性碱性药物活 性成分的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与水混溶 的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和 叔丁醇等，优选乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，特别优选乙醇。水与有机溶 剂的混合液中，有机溶剂的浓度可任意选择。所述的酸性溶液中溶剂的用量以至少使得药 物可溶解，至少为湿法制粒所需制粒液最小量，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，较佳的为10 50%。在制备含药酸性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分 散体的水溶性载体等。较佳的，在将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸 化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性 载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与碱化剂和辅料均勻混合， 进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活 性成分同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解于含酸化剂的酸性溶液 中的量以下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所 得含药酸性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选 聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、硬脂酸聚烃氧 40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β -环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/ 或增溶剂的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的0. 05 5 倍。所述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物 活性成分质量的1 10倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加水不溶性和 /或水难溶性碱性药物活性成分在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤 的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体 中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得固体制剂的溶出特性更佳。较佳的，在制备含药酸性液时，可以通过热水浴等常规加热方法，适当升高含药酸 性液的配制温度，以利于药物活性成分的溶解。以水为溶剂时，较佳的升高至40 80°C。 以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，较佳的升高为40 70°C。以乙醇为溶剂时，较佳的 升高为30 50°C。本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘 合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂等等。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。 其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖和麦芽糖 醇中的一种或多种。所述的粘合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维 素中的一种或多种。所说的崩解剂较佳的为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡 咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为胶态二氧化硅、硬 脂酸富马酸钠、滑石粉或硬脂酸镁。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。本发明中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含 药酸性液的酸性降低的试剂。例如，无机强碱(如氢氧化钠)、弱酸强碱盐(如碳酸钠、磷酸 氢二钠，以及有机弱酸的共轭碱(如枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠))，或酸性低 于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸(如甘氨酸和丙氨酸)。根据本领域常识，所述 的碱化剂都应为药学上可接受的，且与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分相配伍 的试剂。较佳的，本发明优选下述类型的酸化剂和碱化剂的组合类型1 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱，如盐酸和氢氧化 钠。类型2 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐，如盐酸和碳
酸钠，盐酸和磷酸氢二钠。类型3 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐，如盐酸和枸 橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，盐酸和醋酸钠，或盐酸和苹果酸钠。类型4 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱，酸化剂 和碱化剂组成互为共轭酸碱的缓冲对，例如枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来 酸、乳酸和醋酸中的一种或多种与其相应的共轭碱组成的缓冲对，优选下述缓冲对中的一 种或多种枸橼酸和枸橼酸钠，酒石酸和酒石酸钠，苹果酸和苹果酸钠，以及醋酸和醋酸钠。
类型5 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐， 酸化剂和碱化剂形成缓冲对，如枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸钠，苹果酸和磷酸氢二钠， 或枸橼酸和磷酸氢二钠。类型6 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的 酸，例如，盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。类型7 所述的酸化剂为无机中强酸，所述的碱化剂为无机强碱、无机弱酸强碱盐 或有机弱酸强碱盐，如磷酸和氢氧化钠、磷酸和碳酸钠，或磷酸和磷酸氢二钠。所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药 酸性液的酸性降低的量。较佳的，酸化剂与碱化剂的用量满足下述关系式1所得值为 0. 01 1. 5，更佳的为0. 3 1. 2。(碱化剂摩尔数XA)/(酸化剂摩尔数XB)式1其中，当酸化剂和碱化剂为类型1、2或5时，A为碱化剂分子阴离子总价态数_碱 化剂分子中的氢离子数；当酸化剂和碱化剂为类型1、2、3或6时，B为酸化剂分子中的氢离子数；当酸化剂和碱化剂为类型4时，A/B为1 ；当酸化剂和碱化剂为类型5时，B为1 ；当酸化剂和碱化剂为类型3或6时，A为1。本发明特别优选对于右旋佐匹克隆，特别优选式1值为0. 9 1. 1的盐酸和碳酸钠，式1值为 0. 9 1. 05的盐酸和氢氧化钠，或式1值为0. 4 1. 2的枸橼酸和枸橼酸钠。对于佐匹克隆，特别优选式1值为0. 6 1. 2的枸橼酸和枸橼酸钠，式1值为 0. 1 1的盐酸和碳酸钠，或式1值为0. 1 1的盐酸和氢氧化钠。对于阿立哌唑，特别优选式1值为0. 01 1. 1的盐酸和氢氧化钠，或0. 1 1. 3 的枸橼酸和枸橼酸钠，或式1值为0. 2 1. 0的盐酸和碳酸钠。对于利培酮，特别优选式1值为0. 01 1. 1的盐酸和氢氧化钠，或0. 1 1. 5的 枸橼酸和枸橼酸钠，或式1值为0. 1 1. 3的盐酸和甘氨酸。对于双嘧达莫，本发明最优选氢氧化钠与盐酸。对于某些水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分，在配方中碱化剂用量很少 的情况下，固体制剂仍然可具有较佳的稳定性，但在不影响制剂稳定性的前提下，适当增加 碱化剂用量降低酸性，能减少药物活性成分在制备过程中的迁移，也利于缓和固体制剂的
酸碱度。本发明中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常 规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒、流化 喷雾制粒和离心喷雾制粒等。对于在固体制剂中剂量较大(一般大于20%)，或在含酸化 剂的酸性溶液中溶解度较小，需较大量的酸性溶液才可溶解完全的水不溶性和/或水难溶 性碱性药物活性成分，可选择对制粒溶液量限制小的湿法制粒工艺，如流化喷雾制粒或离 心喷雾制粒。较佳的，所述的将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均勻的混合，进行湿法制粒的 具体操作方式选自下述方式中的任一种方式(1)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均勻混合，再与含药酸性液均勻混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式(2)将含药酸性液与，碱 化剂或含碱化剂的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅 拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式(3)将含药酸性液与辅料均勻的混合，之后 再与含碱化剂的溶液均勻的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒。所述的含碱化剂的溶液是指， 按本领域常规操作，用少量溶剂溶解碱化剂所得的溶液，以方便进行混勻步骤；所述的溶剂 可为水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂同前述。湿法制粒完成后，可直接得到固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体，经进一步的常 规步骤，制得片剂或胶囊剂等其他形式的固体制剂。本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发 明各较佳实例。本发明中，所用试剂和原料可通过市售可得，部分原料药可按照现有文献方法制备。进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的固体制剂。本发明的积极进步效果在于本发明的制备方法避免了机械粉碎处理所带来的污 染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷。该方法操作简便易行，安全系数高，易应用于工业 化生产。本发明的固体制剂具有优异的溶出特性，生物利用度高，个体差异小，且还具有较 佳的稳定性和含量均勻度。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商 所建议的条件。剂型规格以药物活性成分含量计，如2mg/片，是指每片中含药物活性成分 2mg。用量单位为克，百分比为质量百分比。药物和溶剂的质量百分比为占湿法制粒干物料的质量百分比。其中，溶剂的用量 包括酸化剂和碱化剂的水溶液中的水。
权利要求
1.一种固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤将水不溶性和/或水难溶 性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料 和所述的含药酸性液均勻的混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸 性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物 活性成分为在固体制剂中含量为20%以下，较佳的为5%以下，更佳的为1 %以下的水不溶 性或水难溶性碱性药物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物 活性成分为右旋佐匹克隆、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、佐匹克隆、阿立哌唑、利醅酮、米非 司酮、奋乃静、狄戈辛、伊潘立酮、帕潘立酮、奥氮平、氟哌啶醇、双嘧达莫、卡比马唑、甲氧氯 普胺、米诺地尔或利血平。
4.如权利要求1 3任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂为无机强酸、无机 中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、富马酸、琥珀酸、马来 酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、醋酸或磷酸。
5.如权利要求1 4任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂的用量为，能使水 不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解的最小量的1 1. 5倍，更佳的为1 1. 05 倍。
6.如权利要求1 4任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂与水不溶性和/或 水难溶性碱性药物活性成分的摩尔比为0. 1 2. 5，更佳的为0. 5 1. 5。
7.如权利要求1 6任一项所述的方法，其特征在于所述的含酸化剂的酸性溶液中 的溶剂为水、有机溶剂或者水和有机溶剂的混合液，且酸化剂中离子在该溶剂中可解离；所 述的有机溶剂为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的溶解性优于水的药剂领域 可接受的溶剂；所述的有机溶剂较佳的为药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，更佳的为乙醇、丙二醇、丙 三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，最佳的为乙醇。
8.如权利要求1 7任一项所述的方法，其特征在于所述的酸性溶液中溶剂的用量 为湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，较佳的为10 50%。
9.如权利要求1 8任一项所述的方法，其特征在于在所述的将水不溶性和/或水 难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性 剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续 步骤，即与碱化剂和辅料均勻混合，进行湿法制粒；其中，将固体分散体的水溶性载体与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分同时 加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量控制在能保证水 不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下；所述的表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种较佳的为聚维 酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、硬脂酸聚烃氧40酯、 乳糖、甘露醇、蔗糖、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。
10.如权利要求9任一项所述的方法，其特征在于所述的表面活性剂和/或增溶剂的 加入量为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的0. 05 5倍；所述的固体分散 体的水溶性载体的加入量为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的1 10倍。
11.如权利要求1 10任一项所述的方法，其特征在于在制备所述的含药酸性液时， 以水为溶剂时，升高含药酸性液温度至40 80°C ；以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时， 升高含药酸性液温度至40 70°C ；以乙醇为溶剂时，升高含药酸性液温度至30 50°C。
12.如权利要求1 11任一项所述的方法，其特征在于所述的碱化剂为无机强碱、弱 酸强碱盐、有机弱酸的共轭碱、或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸，较佳的为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、醋酸钠、甘氨 酸和丙氨酸中的一种或多种。
13.如权利要求1 11任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂和碱化剂为下 述类型中的任一种类型1 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱； 类型2 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐； 类型3 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐； 类型4 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱； 类型5 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐；和 类型6 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的酸； 类型7 所述的酸化剂为无机中强酸，所述的碱化剂为无机强碱、无机弱酸强碱盐或有 机弱酸强碱盐；较佳的，所述的酸化剂和碱化剂为盐酸和氢氧化钠，盐酸和碳酸钠，盐酸和磷酸氢二 钠，盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，盐酸和苹果酸钠，盐酸和醋酸钠，枸橼酸和枸橼酸 钠，酒石酸和酒石酸钠，苹果酸和苹果酸钠，醋酸和醋酸钠，枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸 钠、苹果酸与磷酸氢二钠，枸橼酸和磷酸氢二钠、盐酸和甘氨酸，盐酸和丙氨酸，磷酸和氢氧 化钠、磷酸和碳酸钠，或磷酸和磷酸氢二钠。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述的酸化剂与碱化剂的用量满足下述 关系式1所得值为0. 01 1. 5，更佳的为0. 3 1. 2 ；(碱化剂摩尔数XA)/(酸化剂摩尔数XB)式1其中，当酸化剂和碱化剂为类型1、2或5时，A为碱化剂分子阴离子总价态数一碱化剂 分子中的氢离子数；当酸化剂和碱化剂为类型1、2、3或6时，B为酸化剂分子中的氢离子数； 当酸化剂和碱化剂为类型4时，A/B为1 ； 当酸化剂和碱化剂为类型5时，B为1 ； 当酸化剂和碱化剂为类型3或6时，A为1。
15.如权利要求1 14任一项所述的方法，其特征在于所述的将碱化剂、辅料和所述 的含药酸性液均勻的混合，进行湿法制粒的具体操作方式选自下述方式中的任一种方式(1)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均勻混合，再与含药酸性液均勻混合，进 行挤压制粒或搅拌制粒；方式(2)将含药酸性液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式(3)将含药酸性液与辅料均勻的混合，之后再与含碱化剂的溶液均勻的混合，进 行挤压制粒或搅拌制粒。
16.如权利要求1 15任一项所述的方法，其特征在于将如权利要求1 16任一项 所述的方法制得的固体颗粒，经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂。
17.如权利要求1 16任一项所述的方法制得的固体制剂。
全文摘要
本发明公开了一种固体制剂的制备方法将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低。本发明还公开了上述方法制得的固体制剂。本发明的方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的固体制剂具有较现有技术显著提高的溶出特性，且具有至少与现有技术相当，甚至更佳的稳定性和含量均匀度。
文档编号A61K47/34GK102106807SQ200910247360
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者谭波, 郑斯骥 申请人:上海中西三维药业有限公司, 上海中西制药有限公司