治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法

专利名称：：治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法
技术领域：
：本发明涉及药品的质量控制方法,尤其是-种治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法，属于中药
技术领域：
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背景技术：
：皮炎、湿疹、荨麻疹是皮肤病中的多发病、常见病，病因复杂，以皮疹形态多、易于渗出、病程迁延和有复发倾向为特征，由于病变分布于患者身体表面，加之患者缺乏医学知识,护理不当，导致病情时好时坏,反复发作。长期的迁延不愈致使病情进一步加重患处渗液、干燥、结痂、粗糙、肥厚以及裂口，并且伴着钻心的痒,在漫长的求医过程中，仍然没有看好病,对治疗失去了信心,甚至产生误解，造成恐惧感,给患者背上沉重的思想压力，严重影响了患者的工作、学习、日常生活。传统的中医观念认为，造成湿疹、皮炎、荨麻疹的直接祸首,就是"血毒",血热、血瘀、血燥。然而长期的临床实践发现，患者的"血毒"是很难清除干净的，原因就在于患者的内脏就像一个名符其实的造毒机器，源源不断地向血液中输送毒素。所谓"病在血毒,根在脏毒",五脏之毒不排，血液之毒就无法清除干净,久而久之造成湿疹、皮炎、荨麻疹反反复复，难以治疗。所以说治血必先治脏，清血毒必先排脏毒，这样，皮肤表皮细胞的分化机制才能恢复正常，湿疹、皮炎、荨麻疹才能根治。我国皮肤病的发病率很高，据有关资料统计，全国总患病率为1.23%，即约有1.6亿人患有不同程度的皮肤病。经过测算，国内理论市场容量达320亿元。其中抗真菌药是最主要的皮肤病用药，占整个市场的一半以上。目前治疗皮肤病最常用的是外用药，治标不治本,易于复发。外用药选择或使用不当,往往无效,甚至使病情加剧、恶化,长期使用具有一定的耐药性，给患者带来了万分痛苦。为了开发出能有效治疗湿疹、荨麻疹、皮炎等瘙痒皮肤病的中药，申请人进行了大量的探索和研究。本发明的发明人在专利申请号为CN2007102030459的专利申请中请求保护了一种治疗皮肤病的药物及其制备方法,其中胶囊制剂是这样制备杠板归400g、白鲜皮200g、金银花2()()g和犁头草2()()g，加水煎煮3次，每次加10倍量水煎煮3小时,滤过，合并滤液，减压浓縮至6(TC相对密度为1.25的浸膏，减压干燥，粉碎，过80目筛；徐长卿80g，粉碎，过80目筛；将浸膏粉和生药粉混匀，加入淀粉适量，以75%乙醇制粒，千燥，装入胶囊，每粒装0.3g,制成1000粒；该药物组合主要由杠板归、白鲜皮、金银花、犁头草和徐长卿等药味组成。具有祛风燥湿，清热凉血，解毒止痒；用于血热风燥、湿热瘀毒所致的湿疹、荨麻疹、皮炎等瘙痒皮肤病。由于该药物是-种新药，目前还没有有效的质量控制方法。发明人对该药物的胶囊制剂进行了研究，以期探索如何有效控制胶囊制剂的质量，以确保胶囊制剂的临床疗效。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法,包括性状、鉴别、检查和含量测定。所制定的质量控制方法能全面有效地控制胶囊制剂4的质量，从而确保了胶囊制剂的临床疗效。为解决上述技术问题，本发明的技术方案治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法，这种胶囊这样制备杠板归400g、白鲜皮200g、金银花200g和犁头草200g,加水煎煮3次，每次加10倍量水煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至6(rC相对密度为1.25的浸膏，减压干燥，粉碎，过80目筛,得浸膏粉；取徐长卿80g,粉碎，过80目筛，得生药粉；将浸膏粉和生药粉混匀，加入淀粉适量，以75%乙醇制粒，千燥，装入胶囊，每粒装0.3g，制成1000粒；质量控制方法由性状、鉴别、检查和含量测定组成,其中鉴别是对金银花、徐长卿、犁头草和白鲜皮的鉴别，含量测定是用高效液相色谱法和紫外可见分光光度法分别对胶囊制剂中丹皮酚和总黄酮的含量测定。上述的治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法，具体是这样的性状本品为硬胶囊，内容物为棕褐色与白色的颗粒及粉末，气特异，味苦、微涩；鉴别以金银花对照药材为对照、以羧甲基纤维素钠为黏合剂、以乙酸丁酯-甲酸_水的上层液为展开剂照薄层色谱法鉴别金银花；以徐长卿对照药材为对照、以羧甲基纤维素钠为黏合剂、以环己烷_醋酸乙酯为展开剂照薄层色谱法鉴别徐长卿；以犁头草对照药材为对照、以羧甲基纤维素钠为黏合剂、以甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂照薄层色谱法鉴别犁头草；以白鲜皮对照药材为对照、以羧甲基纤维素钠为黏合剂、以氯仿醋酸乙酯_丙酮为展开剂照薄层色谱法鉴别白鲜皮；检查符合中国药典2005年版一部附录IL中胶囊剂项F的各项规定；含量测定丹皮酚的含量测定徐长卿以丹皮酚对照品为对照，以十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(60:40)为流动相照高效液相色谱法测定胶囊制剂中丹皮酚的含量；总黄酮的含量测定总黄酮以芦丁对照品为对照，以5%亚硝酸钠溶液、10%硝酸铝溶液及氢氧化钠试液为显色剂，照紫夕卜-可见分光光度法测定胶囊制剂中总黄酮的含量。前述的治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法中，所述鉴别由以下项组成(1)金银花鉴别取胶囊内容物lg，加甲醇5ml，超声提取30分钟，过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取金银花对照药材0.5g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10U1，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为7:2.5:2.5的乙酸丁酯_甲酸_水的上层液为展开剂，展开，取出，晾千，喷以5%三氯化铁-乙醇溶液，在温度105°C下烘5分钟，取出，日光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点；(2)徐长卿鉴别取胶囊内容物5g,加甲醇15ral，超声提取30分钟，过滤，滤液浓縮至约5ml，过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取徐长卿对照药材3g,同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为3:l的环己烷-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365mn下检视；在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)犁头草鉴别取胶囊内容物lg，加甲醇5ml，超声30分钟，过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取犁头草对照药材0.5g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板....匕以体积比为5:3:0.5的甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开,取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视；在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点；(4)白鲜皮鉴别取胶囊内容物5g,加乙醇20ml，水浴回流30分钟，过滤，滤液水浴挥千，加水20ml溶解，用乙酸乙酯提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，水浴挥千，加甲醇lml溶解,作为供试品溶液；另取白鲜皮对照药材0.3g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各5ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为10:0.5:0.2的氯仿-醋酸乙酯_丙酮为展开剂，展开，取出，晾千，喷以新配制的碘化铋钾溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。前述的治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法中，所述胶囊制剂中丹皮酚的含量测定为徐长卿色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇—水(60:40)为流动相；流速为1.Oml/min;检测波长为274nm;柱温35。C，理论板数按丹皮酚峰计算应不低于3000;对照品溶液的制备精密称取丹皮酚对照品适量，加甲醇制成每lml中含丹皮酚0.02064mg的溶液，即得对照品溶液；供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取lg，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入甲醇溶液25ml，称重，超声处理(功率250W，频率40kHz)10分钟，取出，放冷，补重，滤过，取续滤液lml至10ml量瓶中，加入甲醇用定容，用0.45"m滤膜滤过，作为供试品溶液；测定法分别取供试品溶液和对照品溶液各10y1,照高效液相色谱法,注入液相色谱仪测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得；所述胶囊制剂中总黄酮的含量测定为总黄酮对照品溶液的制备精密称取在12(TC千燥至恒重的芦丁对照品适量，置25ml量瓶中，加甲醇适量，置水浴上微热使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀；精密量取l()ni:l.,置l()(Ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，制成每lml中含芦丁()20192mg的溶液，即得对照品溶液；标准曲线制备精密量取对照品溶液lml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6.Oml,加5%亚硝酸钠溶液lml，摇匀，放置6分钟，加10%硝酸铝溶液lml,放置6分钟，加氢氧化钠试液l()ral，再加水至刻度,摇匀，放置15分钟，以相应试剂为空白，照紫外_可见分光光度法，在510nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线；供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取0.2g,精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇25hi:I,称重，超声l()min，放置室温，用70%乙醇补足减失重量，滤过，精密吸取续滤液lml至25ml容量瓶中，加水至5ml，照标准曲线制备项下的方法，自"加水至6.Oml"起同法操作制得供试品溶液，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中含无水芦丁的重量，计算，即得。前述的治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法中，每粒胶囊含徐长卿以丹皮酚(C9H誦)计，不少于1.02mg;每粒胶囊含总黄酮以无水戸丁(C27H30016)计，不少于2.OOmg。为了研究治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法，发明人进行了大量的实验以筛选最佳方案，具体如下一、性状的研究根据样品的试验结果拟定,三批中试样品均与拟定结果描述一致,列入质量控制方法正文。二、鉴别方法的研究2.1处方中金银花的薄层色谱鉴别取胶囊内容物lg,加甲醇5ml,超声提取30分钟，过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取缺金银花样品lg,同供试品溶液制备方法制成阴性对照溶液；另取金银花对照药材0.5g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各lOlil，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为7:2.5:2.5的乙酸丁酯-甲酸-水的上层液为展开齐U，展开，取出，晾干，喷以5^三氯化铁-乙醇溶液，在105。C烘约5分钟，取出，日光下检视；供试品色谱中，在与对照药材溶液色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；阴性对照无干扰；经3批中试样品验证，此方法重复性好，专属性强，故将其列为质量控制方法。2.2处方中徐长卿的薄层色谱鉴别取胶囊内容物5g，加甲醇15ml，超声提取30分钟，过滤，滤液浓縮至约5ral，过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取缺徐长卿样品5g，同供试品溶液制备方法制成阴性对照溶液；另取徐长卿对照药材3g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10ul,分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为3:1的环己垸-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照药材溶液色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；阴性对照无千扰；经3批中试样品验证，此方法重复性好，专属性强，故将其列为质量控制方法。2.3处方中犁头草的薄层色谱鉴别取胶囊内容物lg，加甲醇5ral，超声30分钟，过滤，滤液作为供试品溶液；另取缺犁头草样品1g，同供试品溶液制备方法制成阴性对照溶液；另取犁头草对照药材0.5g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为5:3:0.5的甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视；在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点；阴性对照无干扰；经3批中试样品验证，此方法重复性好，专属性强，故将其列为质量控制方法。2.4处方中白鲜皮的薄层色谱鉴别取胶囊内容物5g，加乙醇2(Ml，水浴回流30分钟，过滤，滤液水浴挥干，加水2()ni:l-溶解，用醋酸乙酯提取2次，每次20ml，合并醋酸乙酯液水浴挥干,加甲醇lml溶解，作为供试品溶液；另取缺白鲜皮样品5g，同供试品溶液制备方法制成阴性对照溶液；另取白鲜皮对照药材0.3g,同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5ul,分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为10:0.5:0.2的氯仿-醋酸乙酯-丙酮为展开齐lj，展开，取出，喷以新配制的碘化铋钾溶液，供试品色谱中，在与对照品溶液色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；阴性对照无干扰；经3批中试样品验证，此方法重复性好，专属性强，故将其列为质量控制方法。三、检查项的研究3.1崩解时限按《中国药典》2005年版一部"附录XIIA崩解时限检查法"测定，规定本品应在30分钟内全部崩解，本品三批检测结果见表l,均符合规定。3.2水分检查按《中国药典》2005年版一部"附录IXH水分测定法第一法"测定，测定结果见表1,3批样品均符合规定。3.3装量差异检查依据《中国药典》2005年版一部"附录IL胶囊剂"项下进行检查，结果见表1，3批样品均符合规定。3.4重金属检查照《中国药典》2005年版一部附录IXE重金属检查法第二法操作。3.4.1标准铅溶液的制备精密称取在105t;干燥至恒重的硝酸铅0.117g，置1000ml容量瓶中，加硝酸5ml，水50ml，溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，即得标准铅贮备液。临用时，精密量取前贮备液10ml,置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每lml相当于10ug的铅)。3.4.2供试品溶液的制备精密称取本品内容物lg，置坩锅中，电炉上缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸lml，使恰湿润，用低温加热至硫酸除尽，加硝酸0.5ml，蒸千，放冷，马弗炉中50060(TC炽灼使完全灰化，放冷加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至酚酞指示剂显中性,再加醋酸盐缓冲液(pH:3.5)2m:[,微热溶解后，移至纳氏比色管中，加水稀释成25ml。3.4.3阳性对照液的制备将配制供试品溶液的试剂，置另一坩锅中蒸千后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml,微热溶解后，移置纳氏比色管中，加入标准铅溶液lml,再加水稀释成25ral。3.4.4空白对照液的制备将配制供试品溶液的试剂，置另一坩锅中蒸干后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，再加水稀释成25ml。3.4.5比色供试品溶液、阳性对照液和空白对照液的3支纳氏比色管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视,供试品液显出的颜色与阳性对照液比较，颜色更浅，空白对照无干扰。结果见表1。结果表明，3批样品重金属含量均小于10ppm。3.5砷盐检查照《中国药典》2005年版一部附录I:XF砷盐检查法第一法操作。3.5.1标准砷溶液的制备称取三氧化二砷0.121g，置1000ml量瓶中，加20%氢氧化钠溶液5ml溶解后，用适量稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置1000ml量瓶中，加稀硫酸10ml,用水稀释至刻度，摇勾，即得(每1ml相当于1ug的As)。3.5.2供试品溶液的制备精密称取本品内容物lg，置坩埚中，加入氢氧化钙0.5g，混匀,加水湿润，烘干,在小火上小心炽灼，(注意不使内容物溅出)至烟雾除尽,移入马弗炉中在5006()(rC炽灼至灰化，放冷，加盐酸5ral和水23ral，水浴上加热溶解，作为供试品溶液。3.5.3阳性对照液的制备精密量取标准砷溶液2ml，置坩锅中，同3.5.2方法制得阳性对照液。3.5.4空白对照液的制备另取坩锅一只，加入氢氧化钙0.5g，同供试品溶液的制备方法制得空白对照液。3.5.5砷斑的制备将供试品溶液、阳性对照液、空白对照液分别移至测砷瓶中，再分别加碘化钾试液5ml,酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，3(TC水浴中反应45分钟，取出溴化束试纸，观察砷斑颜色，结果供试品溶液砷斑浅于标准砷斑颜色。结果见表l。结果表明，3批样品砷盐含量均小于2ppm。表1三批样品检査结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>3.6微生物检查方法验证实验材料生化培养箱、立式压力蒸汽消毒器、双筒实目显微镜。阳性对照菌及常规微生物检验用化学试剂和玻璃仪器等。营养琼脂、玫瑰红钠琼脂、曙红亚甲蓝琼脂、胆盐乳糖增菌培养基、胆盐乳糖发酵培养基(以上均为中国北京三科科技开发公司生产，按CP()5版规定配制及灭菌)、四-甲基伞形酮葡萄糖苷酸(中国北京牛牛基因技术有限公司)；大肠埃希菌[CMCC(B)44102]、金黄色葡萄球菌[CMCC(B)26003]、枯草芽孢杆菌[CMCC(B)63501]、白色念珠菌[CMCC(F)98001]、黑曲霉[CMCC(F)98003]，以上菌种均来源于贵州省药品检验所。供试液制备按规定取本品胶囊内容物，充分摇匀后混合，取胶囊内容物10g，加入pH7.0的无菌氯化钠_蛋白胨缓冲液至100ml，即为1:10供试液。验证结果见表2至表5。表2细菌、霉菌及酵母菌计数方法验证回收试验记录<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4控制菌检査方法验证记录(大肠埃希菌)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表5控制菌检査方法验证记录(大肠菌群)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由验证试验可知，本品可采用常规法进行霉菌和酵母菌、大肠埃希菌、大肠菌群检验,用培养基稀释法(0.2mL/皿)对细菌进行检验。按验证方法对本品的三批样品微生物限度进行了检查，结果均符合规定。结论由以上实验可知,可采用常规方法对胶囊制剂进行检査项下的各项检查。四、胶囊制剂中含量测定的研究丹皮酚本品中主药徐长卿含有丹皮酚，现代研究表明，丹皮酚具有镇痛、止血、消炎、抗菌、降压等多种药理作用；丹皮酚体外对多种人体致病菌具有明显的抑制作用，是徐长卿的有效成分,本品采用高效液相色谱法测定了其含量。4.1仪器与试药高效液相色谱仪LC-2010HT(日本岛津)；SeriesIII泵(美国)，Mode500紫外检测器(美国)；AUW220D分析天平(日本岛津)；甲醇(色谱纯，天津大茂)冰(重蒸熘，临用前制备)，磷酸(分析纯,天津大茂)，丹皮酚(中检所,批号110708-200505)。样品三批(批号2007001、2007002、2007003)。4.2色谱条件DiamonsilC18柱(5um)，流动相:甲醇_水(60:40);流速:1.0ml/min;检测波长274nm;柱温35。C。4.3系统适用性试验分别取丹皮酚对照品溶液、供试品溶液及缺徐长卿的阴性样品对照溶液各10y1注入液相色谱仪，记录色谱。从图谱可知，在此色谱条件下，丹皮酚峰与其他组分峰分离完全，在与丹皮酚峰相同的保留时间处，阴性对照无千扰。4.4供试品溶液的制备本试验对供试品处理方法作了以下考察4.4.l提取方法选择方法1:取本品内容物，置具塞锥形瓶中，以甲醇溶液为提取溶剂，以冷浸方法提取，考察了不同提取时间内容物丹皮酚含量。结果见表6。表6提取方法1考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>方法2:取本品内容物，以甲醇为提取溶剂，以超声为处理方法,考察了不同提取时间内容物丹皮酚含量。结果见表7。表7提取方法2考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>试验结果表明，本品采用甲醇超声提取效率高、耗时短、操作简便,可采用其为本品供试品处理方法；根据不同提取时间考察结果，确定超声时间为10分钟。4.4.2提取溶剂比较取本品内容物，分别以甲醇、50%甲醇和乙醇25ml为溶剂，超声提取10分钟，过滤，滤液经微孔滤膜过滤，作为供试品溶液，测定丹皮酚含量，结果溶剂甲醇提取效果最好,而50%甲醇提取效果次之、乙醇的提取效果最差，由于以50%甲醇为溶剂制备的供试品比甲醇为溶剂制备的供试品颜色深，考虑到对色谱柱的保护，我们选择甲醇为样品提取溶剂，结果见表8。表8提取溶剂考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>试验结果表明，本品还是采用甲醇作为提取溶剂较为合适。4.5线性关系考察精密称取丹皮酚对照品25.8()mg，置5()ni:l.量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取2ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度,得0.02064mg/ml的丹皮酚对照品溶液，分别精密吸取丹皮酚对照品溶液2ii1、5u1、10u1、15u1、20u1，注入色谱仪,记录色谱图，测定峰面积积分值,测定结果见表9,并以对照品进样量X(iig)为横坐标，峰面积值Y(nw.s)为纵坐标，绘制标准曲线，结果表明，丹皮酚在().04130.4128yg范围内线性关系良好。表9丹皮酚线性关系考察<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>将回归方程拟合为过原点的方程得y=5537711x。取线性关系考察中最低点进样量(0.0413iig)分别代入上述两个方程，计算得两者相对偏差为().43%，说明本品可用外标一点法进行含量测定。4.6精密度试验精密吸取丹皮酚对照品溶液10u1(浓度为0.02046mg/ml)，重复进样5次，测定丹皮酚峰面积积分值，求出相对标准偏差，结果表明精密度良好，结果见表10。表l()精密度实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>4.7稳定性试验取--供试品(批号2007001),按质量控制方法正文中供试品溶液的制备方法制备供试液。在室温下每隔一段时间进样lOlil，测定丹皮酚峰面积值，求相对标准偏差，结果表明，丹皮酚在12小时内基本稳定(RSD=0.14%)，结果见表11。表ll稳定性试验结果(<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>4.8重复性试验精密取本品(批号2()()7(X)1)各lg，共5份，按质量质量控制方法正文中供试品溶液的制备方法制备供试液。精密吸取供试品溶液各10ul，测定丹皮酚峰面积积分值，计算含量，求相对标准偏差，结果表明，重复性良好(RSD=1.53%)。见表12。表12重复性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>4.9中间精密度取同一批样品(批号2(K)70()1)，分两组由不同操作人员在不同设备上对本品进行含量测定，结果表明，中间精密度良好(RSD=0.58%)。结果见表13。A组:LC-2010HT高效液相色谱仪；B组:SSI高效液相色谱仪。表13中间精密度试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>两SMS^鹏i34g/g腿(L鹏4.10回收率试验采用加样回收法试验，取已知含量的同一批样品(批号2007001)6份，精密称取各约0.5g，精密加入丹皮酚对照品适量，按供试品溶液制备方法制备成供试品溶液，精密吸取供试品溶液各10U1，照....匕述色谱条件测定，记录色谱图，计算含量,结果表明，丹皮酚的回收率良好,结果见表14。表14加样回收试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>4.11样品测定取3批中试样品，按质量控制方法正文测定其中丹皮酚含量(结果见表15)。按下式计算含量250XA,XC.XM一含量(呢泡〕=-AXM式中Aff_供试品丹皮酚峰面积积分值AXit-丹皮酚对照品峰面积积分值C对-丹皮酚对照品浓度(mg/m:[)M样-供试品取样量(g)M装量-平均装量(g)250-供试品稀释体积(ml)表153批样品中丹皮酚的含测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>样品中含量限规定本品处方中徐长卿共80g，为原生药粉入药，其丹皮酚含量限为1.3%，由中试结果可知，本品在生产过程中丹皮酚转移率均不低于99%，按F式计算本品每粒胶囊丹皮酚含量限含量限(mg/粒)=药材量X药材含量限X转移率/制成量即:含量限(mg/粒)=80gX1.3%X99%/1000粒=1.03mgZ粒考虑到生产和贮存过程对药品的影响，规定本品每粒含徐长卿以丹皮酚计，不得少于1.02mg。总黄酮本品中杠板归、白鲜皮、金银花和犁头草均含有黄酮成分，现代研究表明，该类黄酮成分具有消炎、抗菌等多种药理作用，本品采用紫外-可见分光光度法测定了其含量。(1)仪器与试药TU-1901型紫外可见分光光度计(北京通用仪器设备公司)；亚硝酸钠(重庆川江)、硝酸铝(成都金山)、氢氧化钠(广东西陇化工)均为分析纯；芦丁对照品(中检所，批号100080-200306);样品三批(批号2007001、2007002、2007003)。(2)标准溶液的制备精密称取在12(TC千燥至恒重的芦丁对照品适量，置25ml量瓶中，加甲醇适量，置水浴上微热使溶解，放冷,加甲醇至刻度，摇匀。精密量取10ml,置l()()ral量瓶中，加水至刻度，摇匀，制成每lml中含芦丁()20192mg的溶液，即得。(3)检测波长选择及阴性对照试验称取样品(批号2007001)0.2g,精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇25ml，称重，超声lOmin，放置室温，用70%乙醇补足减失重量，滤过，精密吸取续滤液4ml容量瓶中，加水至6.Oml,加5%亚硝酸钠溶液lml,摇匀，放置6分钟，加1()%硝酸铝溶液1ml，放置6分钟，加氢氧化钠试液l(Ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，作为供试品溶液；精密量取芦丁对照品溶液及水各4ml，分别置25ml量瓶中，自"加水至6.Oml"起同法操作制得对照品溶液及空白对照溶液。取上述三种溶液适量，在400600nm波长范围内扫描，对照品溶液和供试品溶液在510nm处有最大吸收，而阴性对照溶液在此波长下的吸收度与供试品溶液的吸收度相比，小于5%,符合相关规定，因此我们选择510nm为本品中总黄酮的检测波长。(4)标准曲线精密量取戸丁对照品溶液0.5ml，lml，2ml，3ml，4ml，5ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6.Oml，加5%亚硝酸钠溶液lml,摇匀，放置6分钟，加10%硝酸铝溶液lml，放置6分钟，加氢氧化钠试液l()na,再加水至刻度,摇匀，放置15分钟，以相应试剂为空白，照紫外_可见分光光度法,在510nm波长处测定吸光度，经回归得到如下方程A=0.035552C+0.016181(r=0.996)。式中A为吸光度值，C为比色液中芦丁对照品溶液浓度(Ug/ml)。声丁对照品浓度在4.038440.3840iig/ml范围内，吸光度和浓度呈良好的线性关系，结果见表16。表16芦丁对照品标准曲线考察<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>序号浓度(ug/ml)吸收度316.15360.308424.23040.411532.30720.521640.38400.689(5)精密度试验取"标准曲线"项下3号对照品溶液(12.115()ug/ni:l.)适量，依法重复测定5次，记录吸收度值，求出相对标准偏差，结果表明，对照品芦丁吸收度测定精密度良好，RSD=0.27%，结果见表17。表17精密度试验结果吸雌RSD《案》10.31320.31430.3120.31320-240.31450.313(6)稳定性试验称取样品(批号2007001)0.2g,精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70X乙醇25ni:l-,称重，超声l(Min，放置室温，用70%乙醇补足减失重量，滤过，精密吸取续滤液4ml容量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自"加水至6.0ml"起，制备成供试品溶液；在室温....F每隔一段时间依法测定吸收度，求相对标准偏差；结果表明，该方法测定样品中总黄酮吸收度在12小时内基本稳定，RSD=0.37%,结果见表18。表18稳定性试验结果时阅(小时》吸鹏手聰離励OO00.35220.35140—3i30.3S1SD.378O.測120.353(7)重复性试验取称取样品(批号2(K)70()1)5份，各0.2g，精密称定，分别置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇25ml，称重，超声10min，放置室温，用70%乙醇补足减失重量，滤过，精密吸取续滤液4ml容量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自"加水至6.Oml"起，制备成供试品溶液；依法重复测定5次，记录吸收度值，求出相对标准偏差，结果表明，该方法测定样品中芦丁吸收度重复性良好，RSD=0.67%，结果见表19。17表19重复性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(8)回收率试验采用加样回收试验，取已知含量的重复性试验的同一批样品(批号2()()7()()1，总黄酮平均含量为7.26mg/g)共5份，各().15g，精密称定，分别置具塞锥形瓶中，精密加入芦丁对照品5ml及70X乙醇20ml,称重，超声10min，放置室温，用70%乙醇补足减失重量，滤过，精密吸取续滤液4ml容量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自"加水至6.Oml"起，制备成供试品溶液；照上述条件测定吸光度，计算含量，求相对标准偏差，RSD=1.49%，结果表明，此方法具有较好的加样回收率，结果见表20。表20供试品中芦丁加样回收试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(9)3批样品测定及成品含量限度制定按"重复性"测定项下制备供试品溶液和对照品溶液，测定吸光度，计算其中总黄酮的含量，结果见表2L表213批样品中总黄酮含量测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>根据3批样品中总黄酮测定结果，考虑到生产和贮存等因素的影响，规定本品每粒含总黄酮以无水芦丁(C27H3。0:l6)计，不得少于2.00mg。五、质量控制方法中所用到的标准物质丹皮酚对照品购于中国药品生物制品检定所，批号110708-2()05()5，供含量测定用。芦丁对照品购于中国药品生物制品检定所，批号100080-200306，供含量测定用。金银花对照药材购于中国药品生物制品检定所，批号121060-2()()303，供鉴别用。徐长卿对照药材购于中国药品生物制品检定所，批号121514-200501，供鉴别用。犁头草对照药材购于中国药品生物制品检定所，批号121429-2()06()2，供鉴别用。白鲜皮对照药材购于中国药品生物制品检定所，批号120978-200503，供鉴别用。本发明的有益效果与现有技术相比，本发明建立了治疗皮肤疾病的胶囊制剂的质量控制方法,对胶囊制剂的性状、鉴别、检查和含量测定进行了研究和筛选，所采用的质量控制方法科学合理，准确度高，重现性好，能全面有效地控制质量皮肤疾病的胶囊制剂的质量，确保该制剂的临床疗效。下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。具体实施例方式实施例l。治疗皮肤疾病的胶囊制剂的质量控制方法如下性状本品为硬胶囊，内容物为棕褐色与白色的颗粒及粉末，气特异，味苦、微涩。鉴别(l)金银花鉴别取胶囊内容物lg，加甲醇5ml,超声提取30分钟，过滤,取滤液，作为供试品溶液；另取金银花对照药材0.5g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各l()U:[,分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为7:2.5:2.5的乙酸丁酯-甲酸-水的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%三氯化铁_乙醇溶液，在温度105。C烘约5分钟，取出，日光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(2)徐长卿鉴别取胶囊内容物5g,加甲醇15ral，超声提取30分钟，过滤，滤液浓縮至约5ml，过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取徐长卿对照药材3g,同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10ul,分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为3:1的环己垸-醋酸乙酯为展开剂,展开，取出，晾干，置紫外光灯365mn下检视；在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(3)犁头草鉴别取胶囊内容物lg，加甲醇5ml，超声30分钟，过滤，滤液作为供试品溶液；另取犁头草对照药材0.5g,同药材制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为5:3:0.5的甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干,置紫外光灯365nm下检视；在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。(4)白鲜皮鉴别取胶囊内容物5g,加乙醇20ml，水浴回流30分钟，过滤，滤液水浴挥千，加水20ml溶解，用醋酸乙酯提取2次，每次20ml，合并醋酸乙酯液水浴挥千，加甲醇lml溶解,作为供试品溶液。另取白鲜皮对照药材O.3g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各5ul,分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为10:0.5:0.2的氯仿-醋酸乙酯-丙酮为展开齐lj，展开，取出，喷以新配制的碘化铋钾溶液，供试品色谱中，在与对照品溶液色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。检查符合中国药典2005年版一部附录I:L中胶囊剂项下的各项规定；含量测定丹皮酚照高效液相色谱法(中国药典2005年版--部附录VID)测定胶囊制剂中丹皮酚的含量色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(60:40)为流动相；流速为1.Oml/min;检测波长为274;柱温:35。C。理论板数按丹皮酚峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备精密称取丹皮酚对照品适量，加甲醇制成每lml中含丹皮酚0.02064mg的溶液，即得。供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取lg，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入甲醇溶液25ml，称重，超声处理(功率250W，频率40kHz)10分钟，取出，放冷，补重，滤过，取续滤液lml至10ml量瓶中，加入甲醇用定容，用0.45um滤膜滤过，作为供试品溶液。领U定法分别取供试品溶液和对照品溶液各:[,照高效液相色谱法，注入液相色谱仪测定,记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。每粒治疗皮肤病的胶囊制剂含徐长卿以丹皮酚(C9H1Q03)计，不少于1.02mg。总黄酮对照品溶液的制备精密称取在12(TC干燥至恒重的声丁对照品适量,置25ral量瓶中，加甲醇适量，置水浴上微热使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，制成每lml中含芦丁0.20192mg的溶液，即得。标准曲线制备精密量取对照品溶液lml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6.Oml,加5%亚硝酸钠溶液lml，摇匀，放置6分钟，加10%硝酸铝溶液lml，放置6分钟，加氢氧化钠试液l()ral，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以相应试剂为空白，照紫外_可见分光光度法，在510nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取0.2g,精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇25hi:I,称重，超声l()min，放置室温，用70%乙醇补足减失重量，滤过，精密吸取续滤液lml至25ml容量瓶中，加水5ml，照标准曲线制备项下的方法，自"加水至6.Oml"起同法操作制得供试品溶液，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中含无水芦丁的重量,计算，即得。20每粒治疗皮肤病的胶囊制剂含总黄酮以无水芦丁(C27H3。016)计，不少于2.OOmg。功能主治祛风燥湿，清热凉血，解毒止痒。用于血热风燥、湿热瘀毒所致的湿疹、荨麻疹、皮炎等瘙痒性皮肤病。用法用量口服。一次3粒，一日3次。规格每粒装O.3g。注意事项孕妇忌服。贮藏密封，防潮。本发明的实施方式不限于上述实施例，在不脱离本发明宗旨的前提下做出的各种变化均属于本发明的保护范围之内。权利要求一种治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法，这种胶囊这样制备杠板归400g、白鲜皮200g、金银花200g和犁头草200g，加水煎煮3次，每次加10倍量水煎煮3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度为1.25的浸膏，减压干燥，粉碎，过80目筛，得浸膏粉；取徐长卿80g，粉碎，过80目筛，得生药粉；将浸膏粉和生药粉混匀，加入淀粉适量，以75％乙醇制粒，干燥，装入胶囊，每粒装0.3g，制成1000粒；其特征在于质量控制方法由性状、鉴别、检查和含量测定组成，其中鉴别是对金银花、徐长卿、犁头草和白鲜皮的鉴别，含量测定是用高效液相色谱法和紫外-可见分光光度法分别对胶囊制剂中丹皮酚和总黄酮的含量测定。2.根据权利要求1所述的治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法，其特征在于性状本品为硬胶囊，内容物为棕褐色与白色的颗粒及粉末，气特异，味苦、微涩；鉴别以金银花对照药材为对照、以羧甲基纤维素钠为黏合齐1〗、以乙酸丁酯-甲酸-水的上层液为展开剂照薄层色谱法鉴别金银花；以徐长卿对照药材为对照、以羧甲基纤维素钠为黏合剂、以环己烷-醋酸乙酯为展开剂照薄层色谱法鉴别徐长卿；以犁头草对照药材为对照、以羧甲基纤维素钠为黏合剂、以甲苯_醋酸乙酯_甲酸为展开剂照薄层色谱法鉴别犁头草；以白鲜皮对照药材为对照、以羧甲基纤维素钠为黏合剂、以氯仿_醋酸乙酯_丙酮为展开剂照薄层色谱法鉴别白鲜皮；检查符合中国药典2005年版一部附录IL中胶囊剂项下的各项规定；丹皮酚的含量测定徐长卿以丹皮酚对照品为对照，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比为60:40的甲醇-水为流动相照高效液相色谱法测定胶囊制剂中丹皮酚的含量；总黄酮的含量测定总黄酮以芦丁对照品为对照，以5%亚硝酸钠溶液、10%硝酸铝溶液及氢氧化钠试液为显色剂，照紫外_可见分光光度法测定胶囊制剂中总黄酮的含量。3.根据权利要求1或2所述的治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法,其特征在于所述鉴别由以下项组成(1)金银花鉴别取胶囊内容物lg,加甲醇5ml，超声提取30分钟，过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取金银花对照药材0.5g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10ia，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为7:2.5:2.5的乙酸丁酯-甲酸-水的上层液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%三氯化铁-乙醇溶液，在温度105°C下烘5分钟，取出，日光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(2)徐长卿鉴别取胶囊内容物5g,加甲醇15ml，超声提取30分钟，过滤，滤液浓縮至约5m:l，过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取徐长卿对照药材3g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为3:1的环己烷-醋酸乙酯为展开剂,展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视；在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)犁头草鉴别取胶囊内容物lg，加甲醇5ml，超声30分钟，过滤，取滤液，作为供试品溶液；另取犁头草对照药材0.5g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板....匕以体积比为5:3:0.5的甲苯-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视；在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点；(4)白鲜皮鉴别取胶囊内容物5g，加乙醇2()ml，水浴回流30分钟，过滤，滤液水浴挥干，加水20ml溶解，用乙酸乙酯提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，水浴挥干，加甲醇lml溶解，作为供试品溶液；另取白鲜皮对照药材0.3g，同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各5ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以体积比为l():().5:().2的氯仿-醋酸乙酯-丙酮为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的碘化铋钾溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。4.根据权利要求1或2所述的治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法,其特征在于所述胶囊制剂中丹皮酚的含量测定为徐长卿色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；体积比为60:40的甲醇-水为流动相；流速为1.Oml/min;检测波长为274nm;柱温35。C，理论板数按丹皮酚峰计算应不低于3000;对照品溶液的制备精密称取丹皮酚对照品适量，加甲醇制成每lml中含丹皮酚0.02064mg的溶液，即得对照品溶液；供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取lg，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入甲醇溶液25ml，称重，超声处理10分钟，取出，放冷，补重，滤过，取续滤液lml至10ml量瓶中，加入甲醇用定容，用().451ini滤膜滤过，作为供试品溶液；测定法分别取供试品溶液和对照品溶液各10yl，照高效液相色谱法，注入液相色谱仪测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得；所述胶囊制剂中总黄酮的含量测定为总黄酮对照品溶液的制备精密称取在12(rC干燥至恒重的芦丁对照品适量，置25m:[量瓶中，加甲醇适量，置水浴上微热使溶解,放冷，加甲醇至刻度,摇匀；精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，制成每lml中含芦丁0.20192mg的溶液，即得对照品溶液；标准曲线制备精密量取对照品溶液lml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6.()ni:l.,加5%亚硝酸钠溶液lral，摇匀，放置6分钟，加1()%硝酸铝溶液lml，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以相应试剂为空白;照紫外-可见分光光度法，在510nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线；供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取().2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇25ml,称重，超声10min，放置室温，用70%乙醇补足减失重量，滤过，精密吸取续滤液lml至25ml容量瓶中，加水至5ml，照标准曲线制备项下的方法，自"加水至6.Oml"起同法操作制得供试品溶液,依法测定吸光度,从标准曲线上读出供试品溶液中含无水芦丁的重量，计算，即得。5.根据权利要求1、2或4所述的治疗皮肤病的胶囊制剂的质量控制方法，其特征在于每粒胶囊含徐长卿以丹皮酚(C9H誦)计，不少于1.02mg;每粒胶囊含总黄酮以无水芦丁(C27H30016)计，不少于2.OOmg。全文摘要本发明公开了一种治疗皮肤疾病的胶囊制剂的质量控制方法，该质量控制方法是由性状、鉴别、检查和含量测定组成，其中鉴别是对金银花、徐长卿、犁头草和白鲜皮的鉴别，含量测定是用高效液相色谱法和紫外-可见分光光度法分别对胶囊制剂中丹皮酚和总黄酮的含量测定。与现有技术相比，本发明建立了治疗皮肤疾病的胶囊制剂的质量控制方法，对胶囊制剂的性状、鉴别、检查和含量测定进行了研究和筛选，所采用的质量控制方法科学合理，准确度高，重现性好，能全面有效地控制制剂的质量，确保该制剂的临床疗效。文档编号A61K36/86GK101716260SQ20091031086公开日2010年6月2日申请日期2009年12月4日优先权日2009年12月4日发明者刘艳,周强,皮海燕,罗阳洋申请人:贵阳春科药业技术研发有限公司