治疗男性泌尿生殖组织和外周组织的可植入药物递送设备和方法

专利名称：治疗男性泌尿生殖组织和外周组织的可植入药物递送设备和方法
治疗男性泌尿生殖组织和外周组织的可植入药物递送设备
和方法
背景技术：
本发明大体上属于医疗设备的领域，且更具体涉及用于将药物局部受控释放到组织部位的可植入药物递送设备。许多药物的功效与它们的施用方式直接有关。多种全身的药物递送方法包括口服、静脉内、肌内和透皮。这些全身方法可能产生不期望的副作用且可以导致药物通过生理过程代谢药物，最终减少了到达期望部位的药物量。因此，已经提出了多种设备和方法来以诸如局部方式的靶向性更强的方式递送药物，以处理与全身药物递送有关的许多问题。前列腺炎是前列腺的炎性病症。通常，前列腺炎是一种疼痛疾患，其表现出的症状通常包括慢性骨盆疼痛、泌尿功能障碍(尿频、尿急或尿无力、尿痛的形式)和性功能障碍。 估计所有男性的10%中普遍存在该病症且认为一半的男性人口在他们生命的某个时刻会出现这些症状。前列腺炎可以以前列腺急性感染发生，称为急性细菌性前列腺炎，或更通常是一种反复发作的病症，称为慢性前列腺炎。基于从前列腺液或尿液中分离出的疑似成因性病原体，将慢性前列腺炎表征为细菌性(CBP)或非细菌性(ACP)。细菌被认为引起了相当大百分比的慢性前列腺炎病例，诸如这种病例的5%到15%。目前的推荐方法是对表现出慢性前列腺炎(CBP和ACP)的所有患者应该先用抗生素治疗2周，然后如果症状改善，就应该接受持续治疗。由于前列腺和附近的精囊表现出相当大的PH梯度，所以抗生素的选择可能是关键的。因而，所选择的抗生素在PH的范围(如，7. 2到8.0)内应该具有足够的化学稳定性，同时还表现出有效地渗透到前列腺中。诸如环丙沙星(CIP)和左氧氟沙星的两性离子型氟喹诺酮在有效根除细菌和成本效益方面已经优于早期的慢性前列腺炎的药物治疗，诸如甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑 (TMP-SMZ)。在临床研究中，500mg剂量的CIP每天施用2次持续观天产生了 63% -76%的细菌治愈率，而大多数关于TMP-SMZ或单独的TMP的研究产生的功效率在30% -50%之间且需要更长的治疗持续时间，诸如90天。因此，在改善治愈率方面仍存在相当大的空间。由于全身抗生素施用的相对高的失败率，因此一些人主张将抗生素直接注射至前列腺。口服抗生素的失败主要被认为是因为相关的局部自身免疫疾病过程和可能存在抵抗药物穿透的前列腺内的细菌生物被膜，这为局部抗生素施用提供了治疗论据。Guercini等人(Arch Ital Urol Androl 77 :87-92(2005))已经证明了借助另外将浸渍到混合溶液中的免疫抑制留族化合物倍他米松与抗生素共施用至前列腺的增强的治疗改善，以便对抗自身免疫疾病过程的作用。在此研究中，在过去12个月内，已经经历了口服抗生素反复失败的慢性前列腺患者进行了抗生素和倍他米松的前列腺渗透。在该研究中，68%的研究参与者被有效地治愈，且13%的参与者显示出无反应。虽然局部的前列腺抗生素注射在临床试验中显示出合理的功效，但是其还没有成为大多数泌尿学家使用的流行的或广泛采用的疗法。精囊是一对卷曲的管状腺，其形成输精管的壶腹的侧向外凸，其将睾丸的附睾连接至前列腺。精囊和壶腹形成射精管，射精管至前列腺是空的。在美国，精囊的感染和炎症(精囊炎)是不常见的，且其通常采用全身抗生素来治疗。源于精囊的癌症是少见的，尽管来自附近的前列腺、膀胱或直肠的次级肿瘤侵入是更常见的。治疗患有次级精囊涉及的前列腺癌的一种确认的近程放射疗法包括植入放射性的ltl3Pd种子。因此，存在提供一种局部药物递送设备和方法来替代多种前列腺内注射作为在延长的时段内的持续抗生素治疗的需要。此外，将期望提供治疗精囊炎、癌症或涉及精囊、壶腹、前列腺和/或外周组织的其他疾病和病症的代替品，尤其以一种损伤最小的方式来局部递送一种或多种药物。将进一步期望提供治疗，其中在延长的时段内可以将治疗有效量的药物施用至一个或多个泌尿组织部位，而无需严格的或复杂的剂量方案。此外，需要适于递送到患者的诸如精囊、输精管、射精管或前列腺的泌尿生殖部位并保留在其内的受控的药物设备。具体地，需要具有存储和释放药物功能的结构材料，该结构材料具有合适最小侵入性的配置和保留的弹性，且在完成药物释放之后不需要移出。发明概述在一个方面，提供了一种用于将药物局部受控地递送至需要治疗的患者的精囊、 前列腺、射精管或输精管的方法。在一个实施方案中，该方法包括将可再吸收的药物递送设备植入到患者的精囊、前列腺、射精管或输精管内。药物递送设备可以包括弹性的设备主体 (device body)，所述设备主体容纳包含至少一种药物的至少一个药物储器。在优选的实施方案中，该方法还包括以受控的方式将药物从设备通常直接释放(即，使得药物被释放)至精囊、前列腺、射精管或输精管。在一个实施方案中，植入可再吸收的药物递送设备的步骤包括将导管置于尿道中，然后通过导管膀胱镜配置药物递送设备。在另一个实施方案中，植入可再吸收的药物递送设备的步骤包括经直肠注射。在多个实施方案中，植入药物递送设备的步骤还包括通过经直肠超声检查对药物递送设备成像和定位。在本文所述的设备和方法的多种应用中，患者可能患有慢性前列腺炎、精囊炎、前列腺切除术后并发症或涉及前列腺、膀胱或直肠的癌症。在某些实施方案中，设备主体包括弹性的聚(甘油-癸二酸)。在多个实施方案中，药物在体内的释放对于被释放的药物有效负载的至少大部分来说是渗透压驱动的。在特定的实施方案中，在从设备主体释放了基本上所有药物之后，设备主体通过表面侵蚀降解成生物相容的单体。在一个实施方案中，提供了一种用于将药物局部递送至需要治疗的患者的泌尿生殖组织部位的方法，包括将可再吸收的药物递送设备植入到患者的泌尿生殖部位的组织管腔内。在可选择的实施方案中，可再吸收的药物递送设备的植入是在患者的非管腔泌尿生殖组织部位内。药物递送设备可以包括弹性的设备主体，所述弹性的设备主体容纳了包含至少一种药物的至少一个药物储器。植入步骤可以包括将设备插入穿过中空针或插管的孔中。该方法还包括允许以受控的方法将药物从设备释放至泌尿生殖部位。在另一个方面，提供了一种用于制造可植入的药物递送设备的方法。该方法包括提供用于形成生物相容的、可再吸收的弹性体的预聚物；将预聚物挤出或模塑成具有伸长的形状的设备主体，设备主体包括第一端、相对的第二端、第一端与第二端之间的至少一个侧壁和由至少一个侧壁界定的中空的孔；聚合预聚物以产生交联的弹性聚合物；将药物制剂装载到中空的孔内；并在各位置处密封中空的孔以将药物制剂容纳在其内以形成可植入的药物递送设备，该药物递送设备被依尺寸设计且具有适于经由导尿管插入术或经直肠注射将药物递送设备配置到患者的泌尿生殖部位中并保留在其内的弹性。在另一个方面，提供了一种可植入的医疗设备，该医疗设备包括可再吸收的、弹性的设备主体，其具有至少一个伸长的侧壁和其中界定的至少一个有效负载储器(payload reservoir)。该设备主体提供了可以被存储在有效负载储器中的有效负载在体内的受控释放。可植入的医疗设备被依尺寸设计且具有适于经由导尿管或经直肠注射将医疗设备配置到患者的泌尿生殖部位中并保留在其内的弹性。在某些实施方案中，该设备被依尺寸设计且具有适于配置到患者的精囊、射精管、前列腺或输精管中并保留在其内的弹性。在多个实施方案中，可再吸收的、弹性的设备主体包括弹性聚合物。在一些实施方案中，弹性聚合物是疏水性弹性聚酯，诸如聚(甘油-癸二酸)。在一些实施方案中，弹性聚合物包括聚(己内酯)、聚酐、基于氨基醇的聚(酯酰胺)或聚(辛烷-二醇柠檬酸酯)。在多个实施方案中，设备可以通过设备主体或其一部份的渗透泵作用、扩散、表面侵蚀，或这些机理的组合提供有效负载在体内的受控释放。设备主体可以包括一个或多个孔。在一些这样的实施方案中，侧壁可选择性渗透水且基本上不可渗透有效负载。在另外这样的实施方案中，在体内从设备释放有效负载是渗透压驱动的。在一些实施方案中，一个或多个孔中的每一个的直径是约20 μ m到约 300 μ m之间。在另外这样的实施方案中，设备包括与一个或多个孔中的至少一个配准的可降解的膜。例如，有效负载从储器通过孔的释放被延迟直至所述膜在体内被降解。在典型的实施方案中，在体内降解设备主体之前，将发生体内的膜降解。在一个实施方案中，通过扩散穿过设备主体中的一个或多个孔、扩散穿过设备主体的侧壁或其组合，发生了在体内从设备释放有效负载。在另一个实施方案中，通过设备主体的表面侵蚀发生了在体内从设备释放有效负载。在一种情形中，这种可侵蚀的设备主体可以包括含有至少一种药物的可侵蚀的基质材料，该药物可以被分散在基质材料中。在优选的实施方案中，有效负载包括至少一种药物。在多个实施方案中，药物包括抗生素剂、免疫抑制剂、抗炎剂、化疗剂、局部麻醉剂或其组合。在优选的实施方案中，有效负载储器内的药物呈固体形式或半固体形式。在某些实施方案中，限定设备的尺寸和形状以符合14到18 口径的经直肠针。在另外某些实施方案中，限定设备的尺寸和形状以符合16到ISFrench的导尿管中。在另一个实施方案中，设备被构建成穿过导管且能够通过管心针推动穿过导管。在某些实施方案中，设备主体具有约0.6mm到约3mm之间的外径。在一个实施方案中，设备主体具有约Icm到约7cm之间的长度。在一个实施方案中，侧壁具有约IOOym 到约600 μ m之间的厚度。在一个实施方案中，设备主体包括两个或更多个分散的有效负载储器。这些储器可以由侧壁和至少一个分隔物界定。在一个实施方案中，提供了一种可植入的药物递送设备，其包括具有至少一个伸长的侧壁的可再吸收的弹性设备主体，其中界定的至少一个药物储器和药物储器内的至少一种药物制剂。设备主体可以包括通过表面侵蚀在体内降解的疏水性弹性聚酯。设备主体优选地提供了药物在体内的受控释放。在优选的实施方案中，可植入的药物递送设备被依尺寸设计且具有适于经由导尿管或经直肠注射将药物递送设备配置于患者的精囊、前列腺、射精管或输精管中并保留在其内的弹性。在一个实施方案中，疏水性弹性聚酯包括聚 (甘油-癸二酸)或由其组成。在优选的实施方案中，设备主体包括至少一个孔并通过渗透压提供药物在体内的受控释放。渗透泵设备可以包括罩和容纳在罩内的药物。罩可以由可生物吸收的弹性体制成，且可以具有至少一个孔。泵设备可以被构建成借助渗透压的驱动，穿过至少一个孔来在体内分配药物。在特定的实施方案中，可生物吸收的弹性体包括聚(甘油-癸二酸)。在优选的实施方案中，渗透泵设备被依尺寸设计且具有适于配置于患者的精囊、前列腺、射精管或输精管中并保留在其内的弹性。附图简述

图1是男性泌尿生殖系统的横截面侧视图。图2是男性泌尿生殖系统的一部分的部分横截面前视图。图3是药物递送设备的实施方案的示意性横截面图。图4是起渗透泵作用的药物递送设备的另一个实施方案的示意性横截面图。图5是阐释了将药物递送至泌尿生殖部位的方法的实施方案的框图。图6是男性泌尿生殖系统的一系列横截面侧视图，阐释了经由导尿管插入术植入药物递送设备的方法。图7是男性泌尿生殖系统的一系列横截面侧视图，阐释了经由经直肠注射植入药物递送设备的方法。图8是阐释了制造药物递送设备的方法的实施方案的框图。图9是体外测试的原型药物递送设备的示意性透视图。图10是证明了用具有100 μ m孔的PGS模块进行的体外试验的试验药物释放曲线的图。图11是不同尺寸的孔的管状药物释放结果的图。图12是如图11所示的不同尺寸的孔的管状药物释放结果的图，以模件厚度的变化进行校正。图13阐释了在兔子体内进行的试验中使用的不可再吸收的设备。图14是阐释了在兔子体内进行的试验中，随时间变化的利多卡因血浆浓度的图。发明详述已经开发出用于将药物递送至诸如精囊、前列腺、输精管或射精管的男性泌尿生殖系统的一个或多个部位的设备和方法。在一个实施方案中，设备被整体植入到男性泌尿生殖系统的一部分中以提供植入部位和外周组织的药物递送，尤其是在延长的时间段内， 如约2天到约4周的时间段内。例如，设备可以被依尺寸设计且可以具有适于将医疗设备经由导尿管插入术或经直肠注射配置到患者的泌尿生殖部位，诸如精囊、射精管或壶腹中并保留在泌尿生殖部位内的弹性。设备可以释放一种或多种药物。例如，设备可以诸如通过渗透压来提供药物在体内的受控释放。图1是男性泌尿生殖系统100的横截面侧视图，且图2是男性泌尿生殖系统100 的部分横截面前视图。如所示，系统100通常包括前列腺102、精囊104、输精管106、射精管108、尿道110、膀胱112和睾丸114。前列腺102围绕尿道110，正好位于膀胱112之下。精囊104是一对卷曲的管状腺，其包括内管或管腔和围绕管腔的外囊(outer pouch)。如图 2显示，囊内衬了具有杯形细胞的柱状上皮。腺被包封在平滑肌的薄层内并由疏松的外膜保持成卷曲的形状。精囊104形成输精管106的壶腹116的侧向外凸。输精管106是将睾丸114的附睾连接到射精管108的曲折的管。精囊104和输精管106的壶腹116位于膀胱 112的后部且通过德农维利叶氏筋膜与直肠隔开，如图1所示。在成年男性中，每一个精囊 104通常是长约5cm-10cm且直径约3cm-5cm，且平均体积容量是约13mL，而穿过精囊104、 输精管106和射精管108的内管或管腔的直径可以是约lmm-6mm，如图2所示。例如，穿过壶腹116的内管的直径可以是约2mm-6mm，穿过输精管106的内管的直径可以是约3mm-5mm 以及穿过射精管108的内管的直径可以是约2mm或更小。在一个方面，提供了一种可植入的医疗设备，其被依尺寸设计且具有适于配置在患者的泌尿生殖组织部位中并保留在其内的弹性。在一个实施方案中，设备包括(i)可再吸收的弹性设备主体，其具有至少一个伸长的侧壁和其中界定的至少一个有效负载储器; 和(ii)存储在有效负载储器中的有效负载。在一个实施方案中，设备主体的侧壁可选择性渗透水且不可渗透有效负载。在特定的实施方案中，可植入的医疗设备被依尺寸设计且具有适合于配置在患者的前列腺、精囊、射精管或输精管中并保留在其内的弹性。在一个实施方案中，限定设备的尺寸和形状以符合14 口径的针。在另一个实施方案中，设备被构建成穿过诸如导尿管的导管、插管或膀胱镜。例如，设备可以能够通过管心针推动穿过导管或插管。在一个实施例中，设备主体被构建用于穿过至少16Fr Foley导管。在一种情形中，设备可以呈折叠形状以便穿过导管。在另一个方面，提供了渗透泵设备，该渗透泵设备具有由可生物吸收的弹性体和至少一个孔制成的罩，以及容纳在罩内的药物。可生物吸收的弹性体可以是或包括聚(甘油-癸二酸)(“PGS”)。在一个实施方案中，渗透泵设备被依尺寸设计且具有适于配置在患者的精囊、射精管、输精管或壶腹中并保留在其内的弹性。在一个实施方案中，设备主体呈伸长的中空管的形式。在一个实施例中，设备主体具有约0. 6mm到约3mm之间，诸如在约Imm到约1. 5mm之间的外径；且具有在约Icm到约 7cm，诸如在约Icm到约1. 5cm之间的长度。在此实施例或其他实施例中，设备主体的侧壁可以具有约100 μ m到约600 μ m之间，诸如在约400 μ m到约600 μ m之间的厚度。在一个实施方案中，设备主体是伸长的形状，诸如管。设备主体可以具有基本上圆柱形的外部轮廓，且端部都是圆形的、都是扁平的、或这些和其他形状的组合。设备主体还可以具有有利于其保留在配置部位的更复杂的轮廓。例如，设备主体的形状可以包括在轴向方向上逐渐变细的部分。例如，设备可以具有子弹、鱼雷或常规栓剂的形状。设备主体还可以是环形的或圆形的。当设备被植入在泌尿生殖部位，诸如精囊、射精管或壶腹时，其不应该对精液和其成分的通过增加明显的阻力。设备主体优选是小的且弹性的。这种构型允许将设备主体插入到施用设备中，诸如尿道膀胱镜的导管或经直肠针中。设备的弹性还使设备主体与诸如精囊、射精管或输精管(如，壶腹)的植入部位的内部结构一致。因而，可以降低对植入部位处的组织的刺激。在一个实施方案中，设备主体包括两个或更多个连接在一起的伸长的节段 (segment)。例如，节段可以通过柔性的系绳被轴向排列地连接。在多个优选的实施方案中，可吸收的弹性设备主体由弹性聚合物即弹性体形成，或包括弹性聚合物。在一个实施方案中，弹性聚合物包括疏水性弹性聚酯。在优选的实施方案中，聚合物是甘油与二酸的生物相容的缩聚物，诸如描述在 Wang等人的美国专利申请公开第2003/0118692号中，该专利在此以引用方式并入。在一个优选的实施方案中，弹性聚合物包括聚(甘油-癸二酸)。弹性聚合物有利地兼具用于形成本文描述的设备主体的物理、化学和机械性能的组合，包括1)经由酯键的水解而降解成醇和酸单体；2)与聚合物主链中的那些键相同的交联键；幻无毒性单体，一个具有三官能度以提供交联能力且一个具有羟基以经由氢键合提供另外的机械稳定性。甘油具有三官能度、羟基和生物相容性，起到用于在体内合成脂质的主要构建块的作用。作为酸性单体的癸二酸具有期望的链长度(即，足够长以在聚合过程中不会环化，且足够短以与甘油充分混合)，在脂肪酸链的ω氧化中作为天然代谢中间体且已经显示出在体内是安全的。FDA已经批准了包含甘油和癸二酸的产品用于医疗应用。在可选择的实施方案中，可生物吸收的弹性聚合物可以包括聚(己内酯)(PC)衍生物、聚(酐)、基于氨基醇的聚(酯酰胺)(PEA)或聚(辛烷-二醇柠檬酸酯)(POC)，尽管可能必须调节聚合物的合成以获得期望的生物降解的特征和弹性性能。在多个实施方案中，设备主体通过下述方式提供了有效负载在体内的受控释放 穿过设备主体内的一个或多个孔分配，扩散穿过侧壁，表面侵蚀所有或一部分设备主体，或其组合。在一些实施方案中，设备主体包括起到释放孔作用的一个或多个孔。孔可以位于设备主体的一端或位于设备主体的侧壁中，或其组合。两个或更多个分散的孔可以提供于选定的位置中穿过设备主体的外表面。孔可以通过，如，精密加工、机械冲孔、激光钻孔或通过模塑形成。孔的尺寸可以是微尺度的，这可能是从有效负载储器有效地渗透释放药物所要求的。孔还可以是与在罩内部形成的有效负载储器相通的伸长的罩的一个或多个开放端。设备的尺寸可以影响或决定释放动力学。在一个实施方案中，一个或多个孔的直径在约 20 μ m到约300 μ m之间。在一个特定的实施方案中，一个或多个孔的直径在约80 μ m到约 170 μ m之间。在一个进一步的实施方案中，一个或多个孔的直径在约IOOym到约150 μ m 之间。在一个任选的实施方案中，孔开始被密封，直到设备被植入到患者之后的时间。例如， 设备主体可以包括与一个或多个孔中的至少一个配准的可降解的膜，其中膜在体内以比设备主体的降解速率快的速率降解，和/或膜足以在设备主体能够足够降解破裂之前在体内降解破裂。在优选的实施方案中，在体内从设备释放有效负载是渗透压驱动的。例如，借助渗透压驱动力以受控的方式释放了大部分药物，诸如药物的约60%到约95%。有利地是，此释放机理特别适合于在男性泌尿生殖道中的药物递送。此适用性的原因在于由于渗透压是不依赖于PH变化的恒定的驱动力，因此渗透机理在包括显著的pH梯度的生理系统内，诸如男性泌尿生殖道内提供了恒定速率的释放。在另一个实施方案中，可以通过与诸如扩散的另一种释放机理结合的渗透压机理来释放大部分药物。例如，渗透压可以在最初的递送时段期间驱动药物释放，而扩散可以增大或支配之后的药物释放。在一个这样的实施方案中， 在最初的递送期间因渗透压释放了药物的约30%，而在之后因渗透压和扩散释放了药物的剩余部分。在另一个实施方案中，在体内从设备释放有效负载主要或完全通过扩散发生。在一些实施方案中，在体内植入之后，如，当药物储器耗尽药物时，当设备主体崩解时，或其组合，主要的释放模式可以随时间变化。有效负载储器或药物储器可以是设备主体内部中由设备主体壁的内表面界定的中空空间。例如，储器可以是伸长的环形设备中的中心孔。在一些情形中，设备可以包括两个或更多个分开的有效负载储器。例如，单个设备主体内另外连续的孔可以通过垂直于环形物的轴的一个或多个分隔物被隔离在分散的隔室内。在另一个实施方案中，设备主体可以具有多个管腔。这些管腔可以被并行设置，如通过挤出工艺被制造。在优选的实施方案中，设备主体内的有效负载包括一种或多种药物。药物可以是化学药物或生物药物。可选择地，有效负载可以递送非药物的物质，如诊断剂或安慰剂。两种或更多种药物可以被一起存储在单个储器内。可选择地，两种或更多种药物可以被存储在单个设备内的两个或更多个单独的储器内。在一些优选的实施方案中，一种或多种药物用于治疗慢性前列腺炎、精囊炎、前列腺切除术后并发症或癌症，诸如前列腺癌、膀胱癌、直肠癌或包括精囊的外周区域的癌症。 在一个实施方案中，药物包括抗生素剂，诸如氟喹诺酮。在优选的实施方案中，氟喹诺酮包括环丙沙星或左氧氟沙星。在一些其他实施方案中，药物包括免疫抑制剂、抗炎剂、化疗剂、 局部麻醉剂、α阻断剂或其组合。其他药物也可以被包括在设备内。药物可以是基本上纯的形式或与本领域已知的一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。药物制剂可以呈浓缩的或纯的形式，诸如固体、半固体或凝胶，以便容纳足以在特定的治疗适应症所要求的延长时段内释放的体积尽可能小的药物。固体形式可以是压紧的粉末。药物可以呈冻干形式。在其他实施方案中，药物可以呈纯液体、悬浮液、乳液或溶液的形式。在一个实施方案中，药物呈盐酸盐或其他药学上可接受的盐的形式。例如，盐酸盐形式的环丙沙星具有比通常形式明显高的水溶解度，这使得盐形式更适于作为用于渗透泵设备的渗透剂。在一个实施方案中，药物或其他有效负载物质在37°C下具有约30mg/mL到约300mg/mL的水溶解度。在一个特定的实施方案中，提供了一种可植入的药物递送设备，其被依尺寸设计且具有适于经由导尿管或经直肠注射配置在患者的精囊、射精管或输精管(如，壶腹)中并保留在其内的弹性，其中该设备包括(i)伸长的、可再吸收的弹性设备主体，其容纳至少一个药物储器且包括疏水性弹性聚酯，设备主体在体内通过表面侵蚀降解，如具有约1周到6 周之间的崩解半衰期；以及(ii)药物储器内的至少一种药物制剂，其中设备提供了药物在精囊、射精管或输精管内的受控释放。设备主体可以包括至少一个孔且可以具有可渗透水的且可选择性渗透药物的侧壁，使得设备提供了由至少一个孔分配的药物的渗透地控制释放。在优选的实施方案中，疏水性弹性聚酯包括聚(甘油-癸二酸)或基本上由其组成。例如，图3是药物递送设备300的示例性实施方案的横截面图。如所示，药物递送设备300包括设备主体302或罩，其界定了储器304或内芯。设备主体302被构建成将药物306或其他有效负载保持或容纳在芯或储器304中以便在延长的时间段内释放到植入部位中。可以通过设备主体的侧壁中的一个或多个孔308或释放孔来释放药物306或有效负载。此外，提供了一个或多个塞310或挡块以防止药物306通过设备主体302的末端漏出。设备主体302和储器304可以具有任何合适的形状或构型。例如，所阐释的设备主体302和储器304两个基本上都是圆柱形的形状。具体地，设备主体302包括通常管状的侧壁，所述侧壁界定了通常圆柱形的外表面和内表面。侧壁的内表面界定了储器304或芯的边界，储器304或芯基本上是中空的或空的以便用药物306或有效负载装载。孔308或释放孔(如果有的话)可以形成贯穿侧壁，从外表面延伸至内表面。孔308还可以由设备主体302的开放端部分界定。设备主体302还可以沿着开放端部分被一个或多个塞310或挡块封闭。塞或挡块310可以防止芯304内的任何药物306通过端部分漏出。塞310或挡块可以具有多种形状。例如，塞310或挡块可以是基本上横跨芯304的横截面的小物体，诸如球体、盘或球。可以用于形成塞310的示例性的材料包括下述类型的可生物吸收的聚合物或其他材料，诸如不锈钢。在优选的实施方案中，塞310的横截面积可以略微大于芯304 的横截面积。在这样的实施方案中，设备主体302可以摩擦接合塞310以将他们保持在合适的位置。在一些实施方案中，塞310或挡块还可以沿着芯304的长度被设置以将芯分成多个分散的储器304，这些储器304可以被装载相同或不同的药物306。在这样的实施方案中，多个分散的孔308可以被沿着设备主体302的长度设置，使得至少一个孔与每一个储器 304相关联。应注意，在一些实施方案中，孔308还可以贯穿一个或多个塞310而形成。所阐释的实施方案仅仅是可以采用的形状和构型的一个示例，因为本领域的技术人员能够设想多种其他形状。在一个实施方案中，设备主体302没有相关的保留部件。在此情形中，设备主体 302在体内通过与配置部位，诸如精囊、前列腺、输精管或射精管的外周组织摩擦接合而被保留在配置部位处。例如，设备主体302在体内可以被至少部分嵌入在配置部位的组织内。 举另一个实例，设备主体302在体内可以被至少部分植入在配置部分的管腔内，且设备主体302的外表面的至少一部分可以接触或接合管腔的内表面的至少一部分以产生摩擦。在这种情形中，设备主体302的至少一部分可以具有超过或不同于管腔的正常横截面积或形状的横截面积或形状，促进摩擦的产生。植入部位的组织可以膨胀以允许经由导管或注射插入设备，且一旦植入，组织可以松弛或恢复以将设备302保持在管腔内的合适位置。在其他实施方案中，设备主体302可以被构建用于在体内保留在配置部位内。例如，设备主体302可以具有一个或多个保留部件。在实施方案中，设备主体302可以任选地具有弹性保留框(elastic retention frame)，其将设备保留在泌尿生殖部位内。保留框可以具有用于保留的许多形状，包括环、盘管、弹簧、2维螺旋或3维螺旋的形状。在其他实施方案中，设备主体302本身可以具有一种或多种这样的形状。设备主体302还可以与不同的保留部件相关联。例如，设备主体302可以是线性形状，且具有柔性的且可延伸的突起， 具有锚状结构诸如翼或支腿，或具有改变形状或构型的结构以便当插入时采用较低轮廓的形状，而植入时采用较高轮廓的形状。这些保留部件可以被包括在内，但通常将省略期望用于配置在诸如精囊、射精管或壶腹的其他管腔组织部位或非管腔的组织部位中的设备。艮口， 在体内配置期间和之后，设备轮廓保持基本上不变。可以选择用于形成设备主体302的材料，使得设备主体302具有下述特性中的一种或多种弹性的、生物相容的、可再吸收的、机械和结构方面恰当合理的以及至少部分可渗透的。弹性的设备主体302可以适于插入穿过导管或针的孔进入患者且用于保留在患者内而不会产生明显的刺激或不舒适。这样的设备主体302可以在植入期间和之后拉伸并变形，而不会经历影响药物递送的不合适的弯曲或断裂。可以通过由弹性聚合物(即，弹性体)形成设备主体来获得弹性。生物相容的设备主体302可以在整个植入持续期间被患者所忍受。具有合适的机械强度和结构完整性的设备主体302可以促进整个治疗持续期间可靠且一致的药物释放。可再吸收的设备主体302可以及时地自然降解或侵蚀，消除了去除或取出的需要。在一些实施方案中，设备主体302 —旦被植入到体内就可以开始降解或侵蚀，而设备主体302的构型可以是使设备主体302在治疗的持续时间内维持合适的机械强度和完整性。鉴于预期的植入部位和治疗持续时间，这样的构型可以通过选择设备主体302 的材料和尺寸来获得。基于本公开内容的目的，术语“治疗持续时间”表示药物306从设备 300释放的一段时间，而术语“植入持续时间”表示设备300在完全侵蚀前被植入体内的一段时间。植入持续时间可以超过治疗持续时间，使得设备300在经历不合适的侵蚀度之前， 从设备300基本上完全释放了药物。至少部分可渗透的设备主体302可以适于在芯或储器304内产生渗透压，允许设备300像渗透泵那样操作。在优选的实施方案中，设备主体302是可渗透水的或可渗透其他流体的，而不会响应水或其他流体的存在而溶解、降解或溶胀，这可以促进在延长的时段内植入用于释放药物306的设备300，而不会使设备破损，至少不会在完成预期的、受控的药物递送功能之前失败。在设备主体302是至少部分可渗透的一个实施方案中，设备300按照渗透泵那样操作。具体地，设备主体302可以可选择性渗透水或其他体液，使得这样的流体可以渗透通过设备主体302至储器304。一旦在储器304中，流体可以溶解容纳在其内的药物306或有效负载。流体可以在芯或储器304内产生渗透压以驱动设备主体302中的药物306或有效负载，诸如穿过任何孔308。在优选的实施方案中，设备主体302可适当渗透水，而基本上或几乎不可渗透储器304中的药物306。在这样的实施方案中，设备300可以适于在整个至少相当大部分的治疗持续时间中促进药物306的受控的、基本上恒定的释放。这样的设备主体302可以是可半渗透的或“选择性渗透的”。在设备主体302按照渗透泵操作的优选的实施方案中，药物306通过孔308释放。 在诸如在设备300经由扩散操作的其他实施方案中，孔308也可以允许药物306的释放。孔 308的尺寸、形状和位置可以至少部分决定药物306的释放曲线。因而，在一些实施方案中， 可以选择孔308的尺寸、形状和位置，以及用于形成设备主体302的材料、设备主体302的形状和尺寸、药物306的特性、植入部位和期望的治疗持续时间，以获得期望的释放曲线。 在一些实施方案中，设备300还包括一个或多个可降解的膜。可降解的膜最初可以与一个或多个孔308中的至少一个配准。一旦植入后，可降解的膜可以比设备主体302更快地降解，以使药物306释放。可以用于形成设备主体302的一种类型的材料是弹性聚合物，诸如聚(己内酯)、 聚酐、基于氨基醇的聚(酯酰胺)或聚(辛烷-二醇柠檬酸酯)。用于设备主体302的其他合适的材料包括经由表面侵蚀降解的疏水性聚合物，诸如聚原酸酯，或生物相容的和可再吸收的材料，诸如聚乳酸(polyactide)、聚乙醇酸交酯和他们的共聚物(PLA、PGA和PLGA)。 还有其他材料或这些与其他材料的组合可以用于设备主体302。—种特别合适的材料是通过表面侵蚀降解的疏水性弹性聚酯，诸如聚(甘油-癸二酸)(“PGS”)。PGS通常是弹性的、生物相容的、可再吸收的、机械和结构方面恰当合理的、可选择性渗透的和疏水性的。具体地，PGS可以通过表面侵蚀在体内降解成生物相容的单体，而即使在经历明显的侵蚀之后，PGS仍可以保持机械强度和完整性。例如，植入在大鼠体内的PGS显示出具有约3周的半衰期，同时保留其初始机械强度的约75%。当由PGS 形成时，设备主体302可以被构建成使治疗持续时间在设备主体侵蚀到相当大的机械损害或断裂点之前结束。另外，植入后，由PGS形成的设备主体302可以不经历明显的溶胀或在体内导致明显的纤维囊形成。在设备主体302在体内侵蚀或降解的实施方案中，通常不必须为便于取回而构建设备主体302。例如，设备主体302可以缺少有利于握紧设备主体302的取回部件，诸如环、 弹簧、盘管或抽头。而且，当选择设备主体302的几何形状时，取回可以不是显著的因素，或可以被完全忽视。例如，相对线性且基本上圆柱形的设备主体302可以缺少取回部件，且仍可以适合于植入在诸如精囊、输精管、射精管或前列腺的部位中。设备300可以被依尺寸、形状设计且被构建用于植入到人类男性的泌尿生殖部位中。基于此目的，术语“泌尿生殖部位”预期是泌尿生殖系统内先天的任何部位，包括前列腺、精囊、输精管、射精管、尿道、膀胱和睾丸的任何部分。在优选的实施方案中，设备300 被依尺寸、形状设计且被构建用于植入在泌尿生殖系统的管腔或导管内，诸如在精囊、输精管、射精管或尿道之一的管腔或管内。设备300还可以被依尺寸、形状设计且被构建用于直接埋入在泌尿生殖系统的非管腔组织部位内，诸如直接在前列腺或精囊的组织内。在这样的实施方案中，设备主体302因其弹性性质而可以变形以适合植入部位的形状且可以允许诸如精液或其构成成分的体液穿过植入部位。在一些实施方案中，设备300的弹性性质还可以允许折叠设备主体302以便通过针或插管植入。一旦植入，设备300可以在植入后自然恢复至未折叠位置。在一些实施方案中，设备300被依尺寸、形状设计且被构建用于通过中空的针或插管的孔植入到患者中。例如，在设备被植入在泌尿生殖部位中的实施方案中，设备300可以经由下面参考图6进一步详细描述的导尿管插入术或经由下面参考图7进一步详细描述的经直肠注射来植入。用于成年男性患者的典型的导尿管是约16FrenCh到约ISFrench的范围内，这对应于约5. 3mm到约6. Omm的外径，而用于成年男性患者的典型经直肠针在约14 口径到约18 口径的范围内，这对应于约1.07mm到约1.6mm的内径。因而，设备可以具有小于约4mm的外径尺寸以便经由导尿管插入，或具有小于约1. 5mm的外径尺寸以便经由经直肠针插入。可以部分基于植入部位的尺寸和形状以及待递送的药物306的量来选择设备300 的长度。例如，较长的设备300可以具有较大的储器304，这可以允许在较长的持续时段内植入较大的有效负载且释放较大剂量的和/或合适剂量的药物。一个示例性的设备300可以具有约0. 6mm到约3mm之间的外径，诸如在约0. 6mm 到约1.6mm之间，以及具有约Icm到约7cm的长度，诸如在约Icm到约1.5cm之间。这样的设备300可以适于插入穿过导管或针，诸如导尿管或经直肠针。这样的设备还可以适于植入成年男性患者的泌尿生殖部位中，诸如穿过精囊、输精管或射精管中的管腔或管中。在这些和在其他实施方案中，设备主体302的侧壁可以具有约100 μ m到约600 μ m，诸如在至少约200 μ m到约300 μ m之间的厚度，且孔308可以具有在约20 μ m到约300 μ m之间，诸如在约80 μ m到约170 μ m之间，或更特别在约100 μ m到约150 μ m之间的直径。侧壁和孔的这样的尺寸设计可以促进药物306经由渗透压驱动力从芯304的零级释放，这将在下面进一步描述。
设备300可以被构建成穿过侧壁从侧壁释放药物306，穿过孔308释放药物306或其组合。设备300可以被构建成经由渗透压、扩散、表面侵蚀或其组合来释放药物306。在设备300被构建成在体内经由扩散释放药物的实施方案中，扩散可以穿过一个或多个孔308，穿过设备主体302的侧壁或其组合发生。药物306的扩散可以由药物306在储器304内与诸如植入部位的周围环境之间的浓度差来驱动。在设备300被构建成在体内经由表面侵蚀释放药物的实施方案中，设备主体302 可以包括一种或多种基质材料。在一个实例中，一种或多种基质材料可以包括一种或多种合成聚合物。在另一个实例中，一种或多种基质材料可以包括可生物降解的、生物易蚀的或水溶性的基质材料。药物306可以被分配在基质材料中且基质材料可以在体内降解或溶解以受控地释放药物。在这样的实施方案中，设备300可以具有或可以不具有芯或储器304。 在其他这样的实施方案中，设备300可以包括芯或储器304，在该情形中，可以在设备主体 302降解之后释放推注剂量(bolus dose)的药物。在设备300被构建成在体内经由渗透压释放药物306的实施方案中，药物306可以通过一个或多个孔308被释放。实施例如图4所示。在体内植入设备400后，水或其他体液412可以渗透过设备主体402，诸如穿过侧壁。水或流体412可以溶解芯内的药物406， 形成药物406的溶液。芯内的流体静压可以升高，这可以排出溶液穿过孔408。回到图3，在实施方案中，设备300可以被构建用于经由渗透压进行相对零级的释放。例如，设备300可以被构建成在至少一部分治疗持续时间内采用基本上零级的释放速率。在一个优选的实施方案中，大多数药物负载以零级速率被释放。术语“零级释放速率” 表示药物406以相对恒定的速率被释放。为了获得零级释放速率，可以选择孔308的尺寸和数目以及设备主体302的侧壁的厚度以及设备设计的其他参数。例如，可以限定每一个孔308的尺寸，使得孔308足够小以减少或消除穿过孔308的体扩散，且仍是足够大的以减轻芯304内的流体静压，流体静压可以另外使设备300经历流体静压变形。在一个这样的实施方案中，一个或多个孔308的直径可以在约20 μ m到约300 μ m之间，且设备主体302 的侧壁的厚度可以在约100 μ m到约600 μ m之间，使得侧壁是足够厚的以经受住芯304内的内部流体静压。这样的设备300可以适于像渗透泵那样操作以将一种或多种药物释放到患者的泌尿生殖部位中。由于pH的变化可以不影响渗透压，因此渗透递送机理可以在涉及pH梯度的生理系统内提供零级释放速率，所述生理系统诸如胃肠道或泌尿生殖系统。因而，即使存在PH梯度，相对恒定的驱动力也可以排出药物。释放速率还可以至少部分依赖于药物306的溶解度、制剂赋形剂以及芯304内的药物的密度(孔隙率)。例如，释放可以先以相对零级的速率发生，在此期间，设备304基本上经由渗透压操作，且随后，释放可以经由，如渗透压和扩散的组合发生。具有较低溶解度的药物可以具有以零级释放速率被释放的较高的百分比，但由于较低的渗透压可能释放得更慢一些。具有较高溶解度的药物可以以更快的速率释放，但较小百分比的药物有效负载可以以零级释放速率被释放。在某些实施方案中，在37°C下，药物306在水中的溶解度在约30mg/mL到约300mg/mL之间。例如，环丙沙星-HCl (CIP-HCl)具有约0. 03g/mL的溶解度，且在一个实施方案中约97%的药物呈现出由渗透压驱动的零级释放。在另一个实施方案中，利多卡因-HCl (LIDO-HCl)具有约0. 68g/mL的溶解度，且在一个实施方案中约32%的药物呈现出由渗透压驱动的零级释放。然而，由于CIP-HCl具有较低的溶解度，CIP-HCl的零级释放速率可以低于LIDO-HCl的零级释放速率。在另一个方面，提供了一种用于通过将本文描述的可植入医疗设备之一配置至需要其的患者而将有效负载递送至患者的泌尿生殖部位的方法。术语“患者”可以包括人类， 诸如成年男性人类或其他哺乳动物。可植入的医疗设备可以被植入在泌尿生殖系统中的天然管腔内，或可选择地，设备可以被直接植入到不在管腔部位处的泌尿生殖组织中，诸如前列腺中。在某些实施方案中，提供了一种用于将药物局部递送至需要治疗的患者的泌尿生殖部位中，诸如局部递送至患者的精囊、射精管或输精管(如，壶腹)中的方法500。图5是方法500的框图。方法500包括在框502中，将可再吸收的药物递送设备植入在患者的精囊、射精管或输精管(如，壶腹)中，其中药物递送设备包括弹性的设备主体，所述设备主体容纳了包含至少一种药物的至少一个药物储器；以及在框504中，允许以受控的方式将药物从设备释放至精囊、射精管或壶腹。在一个实施方案中，在框502中，植入可再吸收的药物递送设备的步骤包括将导管置于尿道中，然后通过导管膀胱镜配置药物递送设备。在可选择的实施方案中，在框502 中，植入可再吸收的药物递送设备的步骤包括经直肠注射。在这些情况的任一种中，在框 502中，植入药物递送设备的步骤还可以包括对药物递送设备进行成像和定位，如通过本领域已知的经直肠超声检查(“TRUS”)。图6是男性泌尿生殖系统的一系列横截面侧视图，阐释了经由导尿管插入术植入药物递送设备的步骤。如图6(a)所示，将导管602置于尿道604中。导管602延伸至植入部位，该部位可以是泌尿生殖系统内的部位，诸如前列腺、精囊、射精管或输精管。虽然导管穿过尿道通常用于接触膀胱，但应注意，沿着此途径也可以接触其他部分，因为穿过射精管进入精囊和壶腹的通道是可经由尿道到达的。在某些实施方案中，导管602是16-lSFrench 单位的R)ley导管。如图6(b)所示，药物递送设备606被插入穿过导管602且利用管心针 608被推动朝向植入部位。在某些实施方案中，利用膀胱镜、TRUS或其组合来引导设备的插入。如图6 (c)所示，去除了导管602，留下了被植入的设备606以便在体内将药物受控地释放至植入部位和外周区域。这样的植入步骤可以是损伤最小的且可以以门诊设施来进行， 诸如使用局部麻醉剂。图7是男性泌尿生殖系统的一系列横截面侧视图，阐释了经由经直肠注射植入药物递送设备的步骤。如图7(a)所示，直肠超声探针702被置于直肠内。定位探针702，使得借助直肠超声探针702的导向装置706相关联的经直肠针704可以穿过直肠的前壁到达植入部位。植入部位可以是泌尿生殖系统内的任何部位，诸如前列腺、精囊、射精管或输精管。虽然经直肠针通常用于穿过前直肠壁到达前列腺，但应注意，经由此方法还可以到达泌尿生殖系统的其他部分，因为精囊、壶腹和射精管邻近前列腺附近的直肠。根据实施方案， 经直肠针可以在约18 口径到约14 口径的范围内。如图7(b)所示，可以使用经直肠针704 将药物递送设备708注射到植入部位中。在一个实施方案中，使用TRUS来引导设备708的射入。如图7(c)所示，取出了直肠超声探针702和相关的部件，留下了被植入的设备708 以便在体内将药物受控地释放至植入部位和外周区域。这样的植入步骤可以是损伤最小的且可以以门诊设施来进行，诸如使用局部麻醉剂。
返回参考图5，在框504中，可以在约2天到约4周的时段内发生药物的释放。例如，在一些实施方案中，可以在约2周到约3周的时段内释放药物。在优选的方法中，在框504中，在释放了基本上所有的药物之后，设备主体通过表面侵蚀降解成生物相容的单体。例如，一经植入，设备便可开始降解，且在释放药物的同时， 可以降解。在释放药物之后，设备可以继续降解至机械完整性损失的点。例如，设备可以在约2周到约8周的时段内降解。在药物在约2周到约3周的时段内被释放的实施方案中， 设备可以在约4周到约8周的时段内降解。因而，方法500还可以包括允许设备在体内降解，这可以避免药物释放后去除或取回设备的需要。该方法可以用于患有慢性前列腺、精囊炎、前列腺切除术后并发症或涉及前列腺、膀胱或直肠的癌症的患者的实施例。在另一个方面，提供了一种用于制造可植入的药物递送设备的方法800。图8是阐释了方法800的实施方案的框图。在一个实施方案中，方法900包括下述步骤(i)提供用于形成生物相容的、可再吸收的弹性体的预聚物(框80 ； (ii)将预聚物挤出或模塑成具有伸长的形状的设备主体，设备主体包括第一端、相对的第二端、第一端与第二端之间的至少一个侧壁和由至少一个侧壁界定的中空的孔(框804) ； (iii)聚合预聚物以产生交联弹性聚合物(框806) ； (iv)将药物制剂装填到中空的孔内(框808)；以及(ν)在各位置处密封中空的孔以将药物制剂容纳在其内(框810)。所得到的可植入的药物递送设备被依尺寸设计且具有适于经由导尿管插入术或经直肠注射将药物递送设备配置在患者的泌尿生殖部位中并保留在其内的弹性。该方法还可以包括在设备主体的侧壁中形成一个或多个孔。 在多个实施方案中，可以通过激光微烧蚀、通过钻孔、通过模塑或通过机械冲孔形成孔。在一个实施方案中，密封中空的孔的步骤包括将至少一个塞元件插入到第一端中，相对的第二端中或两端中。塞元件可以由与设备主体相同的材料制造，或其可以由另一种材料，诸如可再吸收的聚合物制造。在一种工艺中，可以通过在真空和/或热的受控的条件下铸造并交联预聚物来形成设备主体。为了在设备主体内形成有效负载储器，可以在铸造工艺期间将线设置在模具中。在固化设备主体之后，可以从模具中取出设备主体且可以从设备主体中取出线。由此， 形成了中空的有效负载储器。在一些情形中，可以同时模塑多个设备主体。可以使用多根线来铸造模件以形成多个中空的芯，且在模件脱离模具之后，可以将模件切割成多个设备主体。之后，可以通过，如激光微烧蚀形成孔。在一些情形中，可以形成多个孔。可选择地，大容量工艺可以用于制造设备。例如，可以挤出到，如圆柱形的线模板上或使用环形模具来制造设备罩。在装载有效负载之前或之后，且在将挤出主体切割成特定的长度之前或之后，能够进行高流通量激光钻孔挤出主体。在另一个实施方案中，另一种PGS铸造方法可以用于产生设备主体。PGS铸造方法可以采用弹性的管状模具，诸如一段聚硅氧烷管。可以将熔融的聚合物装载到管状模具的内孔中，且针或线可以被插入穿过熔融的聚合物。针或线可以具有大于孔的截面积的截面积的头。在头处于管状模具内部之前，可以将针或线插入穿过孔。随后，可以拉伸头附近的管状模具以将模具保持在合适的位置。在管状模具的相对端上，具有容纳针或线的孔洞的垫圈型部件可以沿着针或线朝管状模具滑动。可以拉伸管状模具以覆盖垫圈型部件，使得熔融的聚合物填充管的内部空间。另外的柄可以用于防止意外滑脱或松动。铸造后，可以通过沿着其长度切割管状模具而从管状模具中取出设备主体。可以由管状模具的内径和针或线的直径决定设备主体的几何形状。设备主体可以随后被如上所述地装载或塞住。参考下面的非限制性实施例将会进一步理解上述设备和方法。实施例1 制造药物递送设备用通常作为慢性前列腺炎和其他UTI的处方药的环丙沙星、氟喹诺酮来构建和测试用于在体外研制的原型PGS模件的药物释放动力学。原型模件900显示在图9中。原型模件900是矩形形状，且具有用于容纳300 μ m直径的药物棒902的内部的圆柱形芯，并包含单个的100 μ m的释放孔904。通过在线捆扎(wire-strung)的铝模具内熔化PGS预聚物，然后在热和真空条件下聚合48小时来形成模件。当激光微烧蚀工艺在铸件顶面上的选定位置处钻孔时，PGS铸件保持在模具内，其向下突出至内嵌的300 μ m直径的纵向线。将线穿过两侧牵拉出模具，并从模具中取出PGS铸件并切割成测得为 IOmmX 1. 5mmX 1. 5mm的矩形模件，每一个具有位于铸模中间部分的单个释放孔。单个释放孔通过激光加工产生。通过将填塞固体的环丙沙星棒902插到PGS模件900 (即，设备主体)的中空的孔内来给铸造和切割好的PGS模件900装载药物。随后，用不锈钢线906塞住孔以将药物902 密封在PGS设备主体900内。实施例2 药物递送设备的体外释放动力学为了在体外测量释放动力学，按照实施例1的描述来制造装载有环丙沙星的原型PGS设备，将其安装到玻璃瓶的内部上，并浸没在2mL的去离子水中。在8-10天的时期内，采用研制用于CIP的定量HPLC-UV检测法大约每12个小时进行周围介质内的环丙沙星-HCl (CIP)浓度的时间点测量。图10阐释了具有100 μ m的孔和无孔的对照模件的两个PGS模件的代表性的CIP 释放实验结果。每一个模件的有效负载以P g表示。在开始零级受控释放动力学之前，观察到诱导时间，在此时间期间，水渗透到设备中且开始溶解一些药物有效负载。在诱导之后， 观察到具有100 μ m的孔的两个模件几乎以相同的速率释放CIP，即使其中一个模件包含几乎是另一个三倍的有效负载。如所示，具有较少有效负载的100 μ m模件的CIP内含物开始充分溶解且随后耗尽时，其释放曲线开始变得平坦。正如由缺少释放孔的对照模件的结果所示，CIP扩散穿过PGS壁并不明显。对具有不同尺寸和不同质量的初始药物有效负载的许多模件重复进行实验。图11 和12阐释了这些实验的结果。对每一个模件来说，孔径以μ m表示，而初始药物有效负载以Pg表示。图11阐释了每一个模件的实际释放曲线，从对应于诱导时段后开始药物释放的初始时间点到对应于释放了 90%的总药物有效负载的结束时间点。图12阐释了以沿着模件的变化的壁厚被标准化或校正的相同的释放曲线。具体地，释放曲线乘以所测得的相应模件的PGS壁厚的平均值。如图11和图12所示，具有IOOym和150 μ m孔的PGS模件证明了因渗透压引起的CIP的零级释放。如图11所示，对从每一个模件释放大部分药物质量来说，从这些模件的释放证明了与时间成相对线性的关系。如图12所示，在释放了多达90%的药物有效负载期间内，这些模件的释放速率随时间保持大约恒定。当设备接近完成他们的有效负载释放时，随着有效负载变得充分溶解，于是释放速率下降，正如在图11的曲线的水平所看到的。由于即使一些模件具有是另外模件2-3倍的有效负载，不同模件的释放速率也是大约相同的，对释放大部分的药物质量来说，因此具有100 μ m和150 μ m孔的模件的释放速率相对独立于初始有效负载。具有300 μ m孔的模件的释放速率似乎取决于有效负载，这是因为在具有不同药物有效负载的模件中，初始释放速率是变化的。对大多数具有300 μ m孔的模件，且可能除了具有427yg有效负载的模件外，释放速率曲线的形状表明药物因渗透机理和扩散释放机理的组合而释放，因为这些释放曲线的线性度显示出明显低于具有IOOym和150μπι孔的设备的释放曲线。如图12所示，在大多数有效负载释放期间，具有300μπι孔的模件的释放速率随时间下降，这表明具有300 μ m孔的设备因使有效负载依赖性扩散过程发生，而不允许零级释放动力学的渗透控制。图11还表明具有150 μ m孔的模件以比具有100 μ m孔的模件略快的速率释放 Cipo注意到半渗透膜的厚度(h)与药物释放速率成直接的反比关系，正如由公式1的渗透泵理论表示的。公式1 药物释放速率=^= -knC
ath其中A =壁表面积，h =壁厚，k =机械渗透率和反映系数(reflection coefficient)的乘积(produce)，π =饱和渗透压以及C =药物溶解度测量了每一个模件的壁厚且认为那些表现出更快释放速率的具有IOOym和150 μ m孔的模件更薄一些。图 12解释了此变化性，因为当每一个模件的释放曲线乘以其所测得的壁厚的平均值。具有 150 μ m孔的模件显示出以与100 μ m的孔相当的速率释放CIP。具有70-90 μ m范围内的孔的模件证明了比具有100 μ m的孔慢的释放速率，在具有70 μ m孔的模件的情形下尤其如此。因而，对具有70-90 μ m范围内的孔尺寸的模件来说，释放速率并不独立于孔尺寸且不在处于渗透参数的专门控制-孔太小不能允许流体静压减轻和合适的渗透释放功能。 对具有IOOym到150 μ m范围内的孔的模件来说，释放速率独立于孔尺寸且根据渗透泵药物释放理论(公式1)，受到半渗透的聚合物壁的厚度和表面积、药物芯的渗透压和药物溶解度的控制。对具有300 μ m范围内的孔的模件来说，孔太大了而不能抑制体扩散效应，这导致增加的释放。在体外去离子水环境中，所测量的从具有100-150 μ m范围内的孔的设备释放CIP 的速率的平均值是2. 5士0. 4μ g/小时。通过增加具有分开的药物隔室的多个孔能够增大此释放速率，而通过增加设备治疗要求所必须的穿过设备长度的有效负载能够延长释放持续时间。可以减少设备的尺寸以纵向置于14或更高口径的针的芯内或对半折叠以置于 16Fr的导管中。通过含有诸如氯化钠的较高渗透活性的剂的共同制剂，可以增大药物芯的渗透压，因而克服了体内环境中可能的等渗或高渗作用。实施例3 利多卡因至兔囊腺的递送用植入在兔(2. 7kg,New Zealand white，雄性)的囊腺中的不可再吸收的聚硅氧烷设备进行试验性体内实验。所使用的药物是利多卡因且总装载量是ang。将此试验设计成模拟设备被植入在非膀胱的位置中，诸如人类的精囊中的情形。图13显示了用于兔实验的不可再吸收的设备，且图14显示了利多卡因血浆浓度随时间变化。
实施例4 形成药物递送设备主体的方法铸造方法用于制造具有约7. 62cm长度的设备主体、具有约330 μ m直径的中空的储器、位于距离设备的第一端约2. 81cm的第一孔和位于距离设备的第二端约2. 81cm的第二孔。孔具有约IOOym的直径。这样的设备是通过将PGS铸造在带内嵌的钢线的模具中来形成。模具具有约7. 62cm的长度。许多钢线沿着其长度被拉直穿过模具。每一根线具有约330 μ m的直径。在铸造PGS之后，孔被激光钻到设备主体内。从模具中取出PGS并切割成单个设备主体。在另一个实施例中，提供了用于形成许多设备主体的模具。该模具是铝模具，且将 PGS预聚物置于其内。将线插入到模具中以便形成有效负载储器。模具具有约150mm的长度且线由不锈钢制成。在烘烤后，从模具中取出交联的PGS，切割成节段，并进一步处理以得到许多设备主体。放入密封球以塞住每一个有效负载储器的一端，且另一端保持开放以形成释放孔。实施例5 制造药物棒和相关的药物递送设备的方法测试了一种制造药物棒和相关的具有递送设备主体或罩的药物棒的方法。在铸模内使用固体粉末来铸造药物棒。由聚硅氧烷形成模具以有利于填充的药物棒抽出并保持无菌的且透明的环境。具有约300 μ m的直径的孔洞贯穿模具形成。将模具安装到具有内嵌的线的铝底座上，线穿透聚硅氧烷模具的孔洞。内嵌的线(约340 μ m的直径)穿透聚硅氧烷铸件至约3mm的高度。将CIP粉末沉积到聚硅氧烷模具之上并使用固定在线规钻夹头内的钢线(约300μπι的直径)填塞到模具的芯内。在填塞过程中，压紧的 CIP使模具芯的直径膨胀，形成贮室。当离开模具时，药物棒具有约300 μ m的直径和约Imm 到约22mm的长度。药物棒保持连接至填塞线的末端，允许将药物棒置于在通过反夹式镊子保持开放的PGS模件的芯内。将药物棒置于药物递送设备内。具体而言，将CIP药物棒置于PGS设备内。PGS设备具有约Icm的长度，且CIP药物棒具有约3-5mm的长度和约400-550 μ m的宽度。孔具有约103 μ m的直径。用钢线塞密封装载药物的罩。本文引用的出版物和这些出版物引用的资料具体通过引用并入。从前面的详细说明书看出，本文所述的方法和设备的改良方案和变化方案对本领域的技术人员将是明显的。这样的改良方案和变化方案预期在所附权利要求的范围内。
权利要求
1.一种用于配置到并保留在患者的精囊、射精管、前列腺或输精管中的医疗设备，所述设备包括可再吸收的弹性设备主体，其具有至少一个伸长的侧壁和其中界定的至少一个有效负载储器；以及药物或其他有效负载，其被存储在所述有效负载储器中， 其中所述设备主体提供了所述有效负载在体内的受控释放，且其中所述可植入的医疗设备被依尺寸设计，且具有适于经由导尿管或经直肠注射而将所述医疗设备配置到并保留在所述患者的精囊、射精管、前列腺或输精管中的弹性。
2.如权利要求1所述的设备，其中所述可再吸收的弹性设备主体包括弹性聚合物。
3.如权利要求2所述的设备，其中所述弹性聚合物是疏水性弹性聚酯。
4.如权利要求3所述的设备，其中所述疏水性弹性聚酯是聚(甘油-癸二酸)。
5.如权利要求2所述的设备，其中所述弹性聚合物包括聚(己内酯)、聚酐、基于氨基醇的聚(酯酰胺)或聚(辛烷-二醇柠檬酸酯)。
6.如权利要求1所述的设备，其中所述设备主体通过渗透压、扩散、表面侵蚀或其组合提供了所述有效负载在体内的受控释放。
7.如权利要求1所述的设备，其中所述设备主体包括一个或多个孔。
8.如权利要求7所述的设备，其中所述侧壁可选择性渗透水且不可渗透所述有效负载。
9.如权利要求8所述的设备，其中在体内从所述设备释放所述有效负载是渗透压驱动的。
10.如权利要求7所述的设备，其中所述设备主体具有约0.6mm到约3mm之间的外径、 约Icm到约7cm之间的长度、约100 μ m到约600 μ m之间的侧壁厚度或其组合。
11.如权利要求7所述的设备，其中在体内从所述设备释放所述有效负载通过扩散穿过所述设备主体中的一个或多个孔、所述设备主体的所述侧壁或其组合发生。
12.如权利要求7所述的设备，还包括可降解的膜，所述可降解的膜与所述一个或多个孔中的至少一个配准，其中所述膜在体内的降解比所述设备主体在体内的降解发生得更快。
13.如权利要求1所述的设备，其中在体内从所述设备释放所述有效负载通过所述设备主体的表面侵蚀发生，其中所述设备主体包括含有至少一种药物的基质材料。
14.如权利要求1所述的设备，其中所述药物包括抗生素剂、免疫抑制剂、抗炎剂、化疗剂、局部麻醉剂或其组合。
15.如权利要求1所述的设备，其中所述设备主体包括两个或更多个分散的有效负载储器，所述有效负载储器由所述侧壁和至少一个分隔物界定。
16.如权利要求1至15中任一项所述的设备，其中所述有效负载储器内的所述药物呈固体或半固体形式。
17.如权利要求1至15中任一项所述的设备，其中设计所述设备的尺寸和形状以适合在14到18 口径的经直肠针或16到18French的导尿管。
18.如权利要求1至15中任一项所述的设备，其中所述设备具有在体内配置期间和之后基本上保持不变的轮廓。
19.可再吸收的弹性体在制造用于药物递送设备的弹性设备主体中的用途，所述设备主体容纳包含至少一种药物的至少一个药物储器，其中所述药物递送设备被植入在患者的精囊、前列腺、射精管或输精管内，所述药物递送设备，随后以受控的方式将所述药物从所述设备释放至精囊、前列腺、射精管或输精管。
20.如权利要求19所述的方法，其中植入可再吸收的药物递送设备的步骤包括将导管置于尿道中，然后通过所述导管膀胱镜配置所述药物递送设备。
21.如权利要求19所述的方法，其中植入可再吸收的药物递送设备的步骤包括经直肠注射。
22.如权利要求19所述的方法，其中植入所述药物递送设备的步骤还包括通过经直肠超声检查对所述药物递送设备成像和定位。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述患者患有慢性前列腺炎、精囊炎、前列腺切除术后并发症或涉及前列腺、膀胱或直肠的癌症。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述设备主体包括弹性的聚(甘油-癸二酸)。
25.如权利要求19至M中任一项所述的方法，其中所述药物在体内的释放对于被释放的药物的至少一部分来说是渗透压驱动的。
26.如权利要求19至M中任一项所述的方法，其中在基本上所有的所述药物释放之后，所述设备主体通过表面侵蚀降解成生物相容的单体。
27.如权利要求19所述的方法，其中所述制造包括提供用于形成生物相容的、可再吸收的弹性体的预聚物；将所述预聚物挤出或模塑成具有伸长的形状的设备主体，所述设备主体包括第一端、 相对的第二端、第一端与第二端之间的至少一个侧壁和由所述至少一个侧壁界定的中空的孔；聚合所述预聚物以产生交联的弹性聚合物；将药物制剂装载到所述中空的孔内；以及在各位置处密封所述中空的孔以将所述药物制剂容纳在其内以形成可植入的药物递送设备。
28.一种渗透泵设备，其包括罩，其由可生物吸收的弹性体制成且具有至少一个孔；以及药物，其被容纳在所述罩内，其中所述泵设备被构建成借助渗透压的驱动，穿过所述至少一个孔来在体内分配所述药物。
29.如权利要求观所述的渗透泵设备，其中所述可生物吸收的弹性体包括聚(甘油-癸二酸)。
30.如权利要求28或四所述的渗透泵设备，其中所述药物呈固体或半固体形式。
全文摘要
提供了一种将药物局部受控地递送至需要治疗的患者的精囊、前列腺、射精管或输精管的方法。在一个实施方案中，该方法包括将可再吸收药物递送设备植入在患者的精囊、前列腺、射精管或输精管内。药物递送设备可以包括弹性的设备主体，该设备主体容纳含有至少一种药物的至少一个药物储器。在优选的实施方案中，该方法还包括以受控的方式将药物从设备通常直接释放至精囊、前列腺、射精管或输精管。
文档编号A61L31/16GK102176931SQ200980140117
公开日2011年9月7日 申请日期2009年8月10日 优先权日2008年8月9日
发明者乔丹·迪米特拉科夫, 李羲珍, 艾伦·索菲·托拜厄斯, 迈克尔·J·奇马 申请人:儿童医学中心公司, 麻省理工学院