专利名称：：硫酸头孢匹罗组合药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及硫酸头孢匹罗组合药物及其制备工艺。
背景技术：
：硫酸头孢匹罗，其他名称有头孢匹罗，头孢吡隆，氨噻吡戊头孢，派新，氨噻肟吡戊头孢。为第四代头孢菌素。英文名称CefpiromeCulfate，主要成分为硫酸头孢匹罗。其抗菌谱广，抗菌作用强，口服几乎不吸收，静脉及肌肉注射给药吸收迅速，绝对生物利用度大于90%。硫酸头孢匹罗在体内80-90%不代谢。现有的硫酸头孢匹罗注射剂在室温下保存还不稳定，有药物过敏及对胃肠道、肝、肾、血液系统等不良反应，还有药物热反应、静脉滴注疼痛并有静脉炎产生的不良反应。
发明内容为了克服现有技术制备硫酸头孢匹罗注射剂缺陷，本发明提供一种硫酸头孢匹罗组合药物及其制备工艺。一.本发明提供的硫酸头孢匹罗组合药物，由如下药效成分重量配比组成硫酸头孢匹罗500-2000利多卡因100-200硫普罗宁50-120甘草酸单铵200-500二.本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用硫酸头孢匹罗重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把硫酸头孢匹罗、利多卡因、硫普罗宁、甘草酸单铵溶解完全，制得硫酸头孢匹罗组合药物药液；2.把第1步制备的硫酸头孢匹罗组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4.0-6.0；3.把第3步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液再用0.22iim的膜滤过；4.把第4步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液测定硫酸头孢匹罗的含量，按药剂学允许的硫酸头孢匹罗剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的硫酸头孢匹罗组合药物的冻干针剂或喷雾剂。由于硫酸头孢匹罗的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服硫酸头孢匹罗不吸收，所以不能制成其口服制剂。一.本发明优势1.本发明研究可知，以抗氧剂硫普罗宁保护硫酸头孢匹罗在制造、储存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且硫普罗宁及甘草酸单铵又有保护肝、肾不被硫酸头孢匹罗损害作用；2.本发明研究可知，利多卡因与甘草酸单铵既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻静脉滴注时的疼痛不良反应；3.本发明研究可知，甘草酸单铵可抗硫酸头孢匹罗的对肝、肾损害不良反应；4.本发明研究可知本发明的制备工艺中，用截留分子量8000D及截留分子量2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于2000D的热原及热原片断，本发明的除热原技术，比现有技术的活性炭除热原和仅以截流分子量10000D超滤除热原的技术药物热原反应大大减轻；5.本发明是在超滤后，调pH值4.0-6.0，并再经0.22ym的膜滤除菌，使本发明的组合药物质量更稳定。6.由于本发明加了抗氧剂硫普罗宁、在常温下除热原、在常温下除菌，避免现有技术的加活性炭高温除热原，避免活性炭工艺所带进种金属离子及活性炭微小粒子到药液中；本发明用冷冻干躁代替现有技术的喷雾干躁，使药物保持其化学及物理性质不变；本发明除种金属离子、除热原、除菌彻底，使药物品质高，质量稳定；7.本发明工艺既是低碳工艺又是节能环保工艺。具体实施例方式实施例1本发明提供的硫酸头孢匹罗组合药物，由如下药效成分重量配比组成硫酸头孢匹罗500利多卡因100硫普罗宁50甘草酸单铵200本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用硫酸头孢匹罗重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把硫酸头孢匹罗、利多卡因、硫普罗宁、甘草酸单铵溶解完全，制得硫酸头孢匹罗组合药物药液；2.把第1步制备的硫酸头孢匹罗组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4.0-6.0；3.把第3步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液再用0.22iim的膜滤过；4.把第4步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液测定硫酸头孢匹罗的含量，按药剂学允许的硫酸头孢匹罗剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的硫酸头孢匹罗组合药物的冻干针剂或喷雾剂。由于硫酸头孢匹罗的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服硫酸头孢匹罗不吸收，所以不能制成其口服制剂。稳定性试验在20°C_22°C下，硫酸头孢匹罗存放360天，测定硫酸头孢匹罗含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18_22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用硫酸酸头孢匹罗对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照项目A菌种感染组死亡率%B菌种感染组死亡率％C菌种感染组死亡率％D菌种感染组死亡率%药物热反应率%20°C-22°C存一年含量下降率％胃及肝不良反应率％不给药治疗10010010010020mg/kg注射用硫酸头孢匹罗给药70606050203610本发明药物20mk/kg给药203020100100备注实施例2本发明提供的硫酸头孢匹罗组合药物，由如下药效成分重量配比组成硫酸头孢匹罗2000利多卡因200硫普罗宁120甘草酸单铵500二.本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用硫酸头孢匹罗重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把硫酸头孢匹罗、利多卡因、硫普罗宁、甘草酸单铵溶解完全，制得硫酸头孢匹罗组合药物药液；2.把第1步制备的硫酸头孢匹罗组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超5滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4.0-6.0；3.把第3步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液再用0.22iim的膜滤过；4.把第4步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液测定硫酸头孢匹罗的含量，按药剂学允许的硫酸头孢匹罗剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的硫酸头孢匹罗组合药物的冻干针剂或喷雾剂。由于硫酸头孢匹罗的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服硫酸头孢匹罗不吸收，所以不能制成其口服制剂。稳定性试验在20°C_22°C温度下，硫酸头孢匹罗存放360天，测定硫酸头孢匹罗含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用硫酸头孢匹罗对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照项目A菌种B菌种感C菌种感D菌种感药物20°C-22胃及肝感染组染组死染组死染组死热反°C存一不良反死亡率亡率％亡率％亡率％应率年含量应率％%%下降率％不给药100100100100———治疗20mg/kg60606050203210硫酸头孢匹罗给药6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例3本发明提供的硫酸头孢匹罗组合药物，由如下药效成分重量配比组成硫酸头孢匹罗893利多卡因148硫普罗宁79甘草酸单铵321二.本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用硫酸头孢匹罗重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把硫酸头孢匹罗、利多卡因、硫普罗宁、甘草酸单铵溶解完全，制得硫酸头孢匹罗组合药物药液；2.把第1步制备的硫酸头孢匹罗组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4.0-6.0；3.把第3步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液再用0.22iim的膜滤过；4.把第4步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液测定硫酸头孢匹罗的含量，按药剂学允许的硫酸头孢匹罗剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的硫酸头孢匹罗组合药物的冻干针剂或喷雾剂。由于硫酸头孢匹罗的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服硫酸头孢匹罗不吸收，所以不能制成其口服制剂。稳定性试验在20°C_22°C温度下，硫酸头孢匹罗存放360天，测定硫酸头孢匹罗含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用硫酸头孢匹罗对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例4本发明提供的硫酸头孢匹罗组合药物，由如下药效成分重量配比组成硫酸头孢匹罗500利多卡因200硫普罗宁50甘草酸单铵500二.本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用硫酸头孢匹罗重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把硫酸头孢匹罗、利多卡因、硫普罗宁、甘草酸单铵溶解完全，制得硫酸头孢匹罗组合药物药液；2.把第1步制备的硫酸头孢匹罗组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4.0-6.0；3.把第3步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；4.把第4步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液测定硫酸头孢匹罗的含量，按药剂学允许的硫酸头孢匹罗剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的硫酸头孢匹罗组合药物的冻干针剂或喷雾剂。由于硫酸头孢匹罗的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服硫酸头孢匹罗不吸收，所以不能制成其口服制剂。稳定性试验在20°C_22°C下，硫酸头孢匹罗存放360天，测定硫酸头孢匹罗含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用硫酸头孢匹罗对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例5本发明提供的硫酸头孢匹罗组合药物，由如下药效成分重量配比组成硫酸头孢匹罗2000利多卡因100硫普罗宁120甘草酸单铵200二.本发明的制备工艺本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。1.用硫酸头孢匹罗重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把硫酸头孢匹罗、利多卡因、硫普罗宁、甘草酸单铵溶解完全，制得硫酸头孢匹罗组合药物药液；2.把第1步制备的硫酸头孢匹罗组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4.0-6.0；3.把第3步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；4.把第4步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液测定硫酸头孢匹罗的含量，按药剂学允许的硫酸头孢匹罗剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，可按常法制成药剂学允许的硫酸头孢匹罗组合药物的冻干针剂或喷雾剂。由于硫酸头孢匹罗的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服硫酸头孢匹罗不吸收，所以不能制成其口服制剂。稳定性试验在20°C_22°C温度下，硫酸头孢匹罗存放360天，测定硫酸头孢匹罗含量，计算含量降低率。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感2染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用硫酸头孢匹罗对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求硫酸头孢匹罗组合药物，其特征是，由如下药效成分重量配比组成硫酸头孢匹罗500-2000利多卡因100-200硫普罗宁50-120甘草酸单铵200-5002.制备权利要求1所述的硫酸头孢匹罗组合药物，其特征是本发明的制备工艺下如本发明工艺在无菌、18°C至20°C、按国家GMP规范实施。(1).用硫酸头孢匹罗重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把硫酸头孢匹罗、利多卡因、硫普罗宁、甘草酸单铵溶解完全，制得硫酸头孢匹罗组合药物药液；(2).把第1步制备的硫酸头孢匹罗组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%盐酸液液调pH值4.0-6.0；(3).把第3步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；(4).把第4步制备的硫酸头孢匹罗组合药物药液测定硫酸头孢匹罗的含量，制成药剂学允许的硫酸头孢匹罗组合药物的剂型。3.根据权利要求1和2所述硫酸头孢匹罗组合药物，其特征是，所述组硫酸头孢匹罗组合药物的药剂学允许的剂型为冻干针剂和喷雾剂。4.权利要求1和2所述硫酸头孢匹罗组合药物，其特征是，主要用于治疗肺炎和流感。全文摘要本发明的硫酸头孢匹罗组合药物，除去现用技术的硫酸头孢匹罗药物热及过敏反应及其对肝损害、注射疼痛、注射产生静脉炎等不良反应。本发明的硫酸头孢匹罗组合药物使用安全，质量稳定，疗效可靠。本发明的制备工艺节能环保，无污染。文档编号A61K31/704GK101822686SQ201010103848公开日2010年9月8日申请日期2010年2月2日优先权日2010年2月2日发明者蔡海德,邓学峰申请人:邓学峰