专利名称：以氨基酸或寡肽为连接子的大分子-长春碱偶合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物兼容性大分子通过氨基酸或寡肽与长春碱类药物形成的偶合物及其非毒性药学上可接受的盐，其中的长春碱类药物为长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾和长春氟宁。
背景技术：
长春碱类药物是临床上最常用的抗肿瘤药物，包括长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindestine)、长春瑞宾(vinorelbine)和长春氟宁 (vinflimine)。长春碱类药物的化学结构如下所示
权利要求
1.式I所示的偶合物或其药学可接受的盐
2.权利要求1的偶合物或其药学可接受的盐，其中所述的生物兼容性大分子选自聚乙二醇(在本文可缩写为PEG)、聚谷氨酸(在本文可缩写为PGA)、及其衍生物。
3.权利要求1-2任一项所述偶合物或其药学可接受的盐，其中所述生物兼容性大分子的分子量为 5000-200000、或为 5000-100000、或为 5000-80000、或为 5000-60000、或为 5000-20000 ；或者，所述生物兼容性大分子的分子量为5000-200000、或为10000-200000、 或为 15000-200000、或为 20000-150000、或为 20000-100000、或为 25000-80000、 或为30000-60000 ；或者，所述生物兼容性大分子的分子量为5000-200000、或为 5000-8000、或为 8000-10000、或为 10000-15000、或为 15000-20000、或为 20000-25000, 或为 25000-30000、或为 30000-50000、或为 50000-80000、或为 80000-120000、或为 120000-200000。
4.权利要求1-3任一项所述偶合物或其药学可接受的盐，其特征在于以下任一项或多项i)所述的生物兼容性大分子是聚乙二醇，并且η为1。ii)所述的生物兼容性大分子还可以是下式Pi所示的聚乙二醇衍生物，也就是说其在式I中可以以下面的Pl基团部分体现Pl = -CH2CH2O- (CH2CH2O) X-CH3,其中，χ为110-4500的整数；进一步的，χ为110-4000的整数、或为110-3500的整数、 或为110-3000的整数、或为110-2500的整数、或为110-2000的整数、或为110-1500的整数、或为110-1000的整数、或为110-800的整数、或为110-500的整数；iii)所述的生物兼容性大分子还可以是下式P2所示的聚乙二醇衍生物，也就是说其在式I中可以以下面的P2基团部分体现
5.权利要求1-4任一项所述偶合物或其药学可接受的盐，其特征在于以下任一项或多项i)所述的生物兼容性大分子是聚谷氨酸，并且η为10-50的整数。在一个实施方案中，所述的生物兼容性大分子是聚谷氨酸，并且η为15-45的整数、或为20-40的整数、或为 25-35的整数。在一个实施方案中，所述的生物兼容性大分子是聚谷氨酸，并且η为10-20 的整数、或为20-30的整数、或为30-40的整数、或为40-50的整数。ii)所述的m为1-5的整数、或为1-4的整数、或为1-3的整数、或为1或2。在一个实施方案中，所述的m为1、或2、或3、或4、或5。
6.权利要求1-5任一项所述偶合物或其药学可接受的盐，其特征在于以下任一项或多项i)所述的Vin代表长春碱类药物分子的长春碱环部分；进一步的，所述的长春碱类药物选自长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindestine)、长春瑞宾(vinorelbine)禾口长春氟宁(vinflunine)；ii)式I中所示的长春碱类药物选自长春碱(vinblastine)、长春新碱 (vincristine)、长春地辛(vindestine)、长春瑞宾(vinorelbine)、禾口长春氟宁 (vinflunine)；iii)用于连接长春碱类药物与生物兼容性大分子的氨基酸选自甘氨酸、(L)-丙氨酸、(L)-亮氨酸、(L)-异亮氨酸、(L)-缬氨酸、(L)-脯氨酸、(L)-苯丙氨酸、(L)-甲硫氨酸、或(L)-谷氨酰胺;iv)用于连接长春碱类药物与生物兼容性大分子的寡肽由选自以下的氨基酸组成甘氨酸、(L)-丙氨酸、(L)-亮氨酸、(L)-异亮氨酸、(L)-缬氨酸、(L)-脯氨酸、(L)-苯丙氨酸、(L)-甲硫氨酸、或(L)-谷氨酰胺。
7.制备权利要求1-6任一项所述偶合物或其药学可接受的盐的方法，其包括以下步骤i)使长春碱、长春新碱、长春瑞宾或长春氟宁在卤化氢(例如氯化氢，例如饱和氯化氢)的溶液(例如非水溶液，例如在甲醇中的溶液，例如在无水甲醇中的溶液)中醇解，脱去C-4位乙酰基，得到去乙酰化衍生物衍生物； )使长春碱、长春新碱、长春瑞宾或长春氟宁C-4位去乙酰化衍生物或者长春地辛分子中的C-4的羟基通过氨基酸与聚谷氨酸偶联；iii)以及任选的使以上所得偶合物形成药学可接受的盐。或者，其包括说明书第二方面所述的步骤。
8.—种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-6所述的偶合物或其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-6任一项所述的偶合物或其药学可接受的盐或者本发明权利要求8所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的药物中的用途。
10.在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的权利要求1-6任一项所述的偶合物或其药学可接受的盐或者权利要求8所述药物组合物。
全文摘要
本发明涉及以氨基酸或寡肽为连接子的大分子-长春碱偶合物。具体地，本发明涉及式I所示的偶合物或其药学可接受的盐其为生物兼容性大分子通过氨基酸或寡肽与长春碱类药物形成的偶合物，其中各符号如说明书所述。本发明还涉及所述偶合物或其药学可接受的盐的方法、包含它们的药物组合物、它们用于治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的药物中的用途。本发明发现利用长春碱类药物C-4的羟基或C-4位去乙酰化衍生物的C-4的羟基作为交联基团，通过氨基酸或寡肽与大分子偶联，可以获得具有新颖特征的长春碱类药物的有效偶合物。
文档编号A61K31/475GK102188716SQ201010123179
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月9日 优先权日2010年3月9日
发明者仲伯华, 何新华, 史卫国, 张振清, 张爱红, 王永广, 谢剑炜 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所