专利名称：一种紫锥菊的超微粉散剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于兽用药品领域，具体地说，涉及一种紫锥菊的超微粉散剂及其制备方 法和应用。
背景技术：
紫锥菊是闻名世界的免疫调节剂和免疫促进剂，同时具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、 治疗感冒和急慢性上呼吸到感染等功能。研究结果表明，其花及带花枝叶及根中含有大量 咖啡酸衍生物、烷基酰胺类、多糖类、生物碱类等物质，咖啡酸衍生物包括菊苣酸、绿原酸、 海胆苷、咖啡酒石酸和洋蓟苷等，其中菊苣酸为主要的生理活性成分。研究发现，紫锥菊可 促进T淋巴细胞和B淋巴细胞的产生，并增强其活性；增强巨噬细胞的吞噬功能，激活脾细 胞并提高其增殖率。紫锥菊在体外可抑制病毒的复制。有资料表明，紫锥菊对微生物感染 性的疾病能发挥其优良的生理效应，与抗生素联用，也能加速严重感染性疾病的痊愈；紫锥 菊能通过激活免疫来达到治疗病毒性感染的目的。与抗生素相比，紫锥菊在使用中不会产 生耐药性，无药物残留。紫锥菊在我国引种成功已多年，且研究结果表明，引种紫锥菊的遗 传性稳定，与原产地紫锥菊其主要成分为发生明显变化，因此引种紫锥菊可以作为免疫增 强剂使用，对我国的植物药开发和利用大有裨益。超微粉碎技术是20世纪70年代以后产生的一种物料加工新技术。该技术可将物 料粉碎为30 μ m以下的超细粉末，甚至可达到纳米级，具有加工无污染、保持物质的原有化 学性质、粉碎精度高，粉体造型好等特点。通过超微粉碎技术破坏紫锥菊的细胞壁，内服后 药材中的有效成分能够充分释放出来，表面积增大，有效成分的溶解度增加，药物用量少， 见效快，疗程短。较传统粉碎方法制成的散剂优势明显。目前，免疫抑制性疾病是造成动物死亡增加，淘汰增多，危害养殖业较为严重 的一类疾病，如鸡传染性囊病(IBD)、网状内内皮增生病病毒(REV)感染、马立克氏病 (MD)、白血病、鸡传染性贫血(CIA)和呼肠孤病毒(ReoV)的感染，猪繁殖-呼吸综合征 (PRRS)、猪圆环病毒病(PCVD)、猪支原体肺炎(MPS)、猪伪狂犬病(PR)、猪附红细胞体病 (Eperythrozoonosis)等，严重制约养殖业的健康发展，在疫苗免疫的同时使用植物免疫调 节剂或免疫增强剂能够有效控制这些疾病的发生，配合其他药物同时使用则可提高药物的 治疗效果，从而降低药物的使用量和动物性产品中药物残留量。传统工艺制成的紫锥菊散剂是将紫锥菊粉碎过24-80目筛得到的粗粉(粒径为 75-850 μ m)，存在药物有效成分释放慢，吸收效果差，生物利用度低，吸湿性强，容易结块等 缺点。
发明内容
本发明提供了 一种紫锥菊的超微粉散剂及其制备方法和应用，可以解决现有技术 存在的药物有效成分释放慢，吸收效果差，生物利用度低，吸湿性强，容易结块的问题。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现一种紫锥菊的超微粉散剂，所述超微粉散剂的重量百分比配方为紫锥菊药材 98. 0%-99. 9%，微粉硅胶 0. 1%-2. 0%。进一步地，所述紫锥菊超微粉散剂所用紫锥菊为紫花紫锥菊^bAiz7acea purpurea (L.) Moench.的茎、叶、花。一种紫锥菊的超微粉散剂的制备方法，包括如下步骤
(1)烘干将含水量<12%的紫锥菊在40-8(TC恒温烘干，使含水量在39Γ7% ；
(2)粗粉碎用植物粉碎机进行粗粉碎过50-80目筛获得粗粉；
(3)超微粉碎、混合、表面改性将紫锥菊粗粉与经冷冻干燥后温度达到0-20°C的空气 共同注入超微粉碎机，采用高压气流使细胞破壁后粉碎至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的 过程中，加入微粉硅胶进行改性；
(4)分装、杀菌按照普通散剂的制备方法，将上述紫锥菊超微粉末定量称重、分装、杀 菌处理，即得紫锥菊的超微粉散剂。本发明提供的制备方法制备得紫锥菊的超微粉散剂具有有效成分溶解和释放快， 吸收好，生物利用度高，抗吸湿效果好的优点，增强药物疗效，并应用于动物，提高动物免疫 功能。该方法制得的紫锥菊超微粉散剂分散均勻、粉体粒度小，可明显增加其有效成分 的溶出度，有利于达到速效的目的，增强药物疗效，且具有良好的抗吸潮、抗结块和流动性。进一步地，上述步骤(3)中紫锥菊的粉碎粒度优选范围5-30 μ m。进一步地，在上述步骤(3)超微粉碎、混合、表面改性中，采用以下方法(1)、(2)或 (3)中的一种加入微粉硅胶，所述微粉硅胶的加入量为0. 1%-2. 0% ；
(1)在超微粉碎的过程中加入微粉硅胶，粉碎的同时实现混合与表面包覆改性；
(2)在紫锥菊超微粉碎后，加入微粉硅胶，采用球磨机粉碎、过筛的方法实现混合与表 面包覆改性；
(3)在紫锥菊超微粉碎后，采用等量递增法将超微粉体、微粉硅胶加入混合机中混合， 实现表面包覆改性。紫锥菊的超微粉散剂在制备动物免疫增强剂及各种细菌性、病毒性疾病药物方面 的应用。主要用于提高动物免疫功能，适用于免疫功能低下动物，提高疫苗免疫效果，配合 其他药物治疗各种细菌性、病毒性疾病。紫锥菊的超微粉散剂的应用方法如下
(1)预防疾病混饲每IOOkg饲料，添加紫锥菊的超微粉散剂鸡100-200g ；猪 500-1000g，连用 10 天。(2)治疗疾病混饲每IOOkg饲料，添加紫锥菊的超微粉散剂鸡200-400g ；猪 1500-2500g，连用 5 天。(3)治疗疾病内服猪将9_20g药粉用适量开水浸泡20分钟后再添一定量的水 灌服。日服三次，3-5天为一个疗程。其他治疗药物按常规方法使用。下面结合试验方法来说明本发明制备方法的合理性。紫锥菊粗粉将紫锥菊药材粉碎过80目筛，得紫锥菊粗粉(粉体粒径小于 180 μm)；
紫锥菊超微粉按照上述发明内容所述方法制备而得。称取两种试验样品各50g，置于粉末流动性测定仪上测定样品休止角，平行测定3份样 品，每个样品测3次，取平均值。结果见图1 ；
试验结果显示，不同紫锥菊超微粉散剂间差异不显著(P>0. 05)，显著高于紫锥菊粗粉 的休止角(P<0. 05)，说明紫锥菊超微粉散剂较传统工艺制备得到的紫锥菊粗粉的流动性好。(2)体外溶出率测定
采用《中国药典》2005年版二部XC第三法，溶出介质为微波脱气15分钟的蒸馏水 (300ml)，温度为37 士0.5°C，转速为lOOrpm，精密称取试验样品3g均勻撒布在介质液面上， 当药物粉末接触溶液时开始计时，分别于10、20、40分钟取样5ml，按附注高效液相色谱法 测定，计算出溶出介质中累积菊苣酸含量，并推算溶出率，如图2所示。由图2可见，与普通紫锥菊散剂相比，三个检测时间段，紫锥菊超微粉在脱气蒸馏 水中溶出菊苣酸的量更多，说明紫锥菊超微粉散剂较传统散剂溶出更快。紫锥菊散剂中菊苣酸含量测定方法 色谱条件与系统适应性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱Z0RBAX Eclipse PlusC18 (4. 6 X 250 μ m, 5ym)；流动相甲醇:0. 03%磷酸(35 :65);流速:1.0ml/min ；柱温35°C;进样量:10μ 1 ；检 测波长327nm。理论塔板数按菊苣酸峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备精密称取菊苣酸对照品适量，加70%甲醇制成0. 128 mg / ml 的溶液，即得。供试品溶液的制备精密量取本品1ml，置IOOml容量瓶中，加30%甲醇溶液稀释 至刻度，摇勻，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得。测定方法分别依次精密吸取菊苣酸对照品初溶液、系列对照品溶液和供试品溶 液各10 μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。含量以每Iml浓缩液定容后的溶液中的菊苣酸毫 克数计。(3)吸湿性测定
将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25°C烘箱中恒温5 h，此时干燥器内 的相对湿度为75%。在已恒重的称量瓶底部放入厚约3 mm的药粉，准确称重后置于氯化钠 过饱和溶液的干燥器中(称量瓶盖打开)，于25°C的恒温箱中保存，定时取样称重，平行做 3份，按下式计算吸湿百分率，取均值结果见图3。由图3可见，添加微粉硅胶后，紫锥菊超微粉的吸湿率明显下降，且不易结块，较 传统紫锥菊散剂由明显的优势。与现有技术相比，本发明具有以下优点和积极效果
1、粉体粒度小，增加体外溶出度，提高用药效果，减少药材浪费；2、采用低温超微粉碎， 粉碎效率高，有效成分破坏少；3、加入微粉硅胶作为吸潮剂、抗结剂和助流剂，便于紫锥菊 超微粉的保存和使用。
图1是不同生产工艺制备得到的紫锥菊散剂的休止角测定结果比较；
5图2是不同生产工艺制备得到的紫锥菊散剂的在不同时间段菊苣酸的溶出情况比较； 图3是不同生产工艺制备得到的紫锥菊散剂的吸湿率测定结果比较。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明作进一步详细的说明。实施例1
先将含水量在重量百分含量< 12%的国内引种紫锥菊的地上部分在60°C恒温烘干，使 含水量在4%左右，用植物粉碎机进行粗粉碎过80目筛获得粗粉；然后将紫锥菊粗粉与经冷 冻干燥后温度达到10°C以下的空气共同注入超微粉碎机，采用高压气流使细胞破壁后粉碎 至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的过程中，加入重量百分含量为0. 5%微粉硅胶进行改性；定 量称重、分装，即得紫锥菊的超微粉散剂。本品为灰绿色至黄绿色粉末，按重量百分含量，紫锥菊原药材为99. 5%，微粉硅胶 为0. 5%。以菊苣酸为指标，经高效液相色谱法检测，本品的菊苣酸含量为0. 65%。实施例2
先将含水量在重量百分含量< 12%的国内引种紫锥菊的地上部分在60°C恒温烘干，使 含水量在5%左右，用植物粉碎机进行粗粉碎过80目筛获得粗粉；然后将紫锥菊粗粉与经冷 冻干燥后温度达到10°C以下的空气共同注入超微粉碎机，采用高压气流使细胞破壁后粉碎 至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的过程中，加入重量百分含量为1%微粉硅胶进行改性；定量 称重、分装，即得紫锥菊的超微粉散剂。本品为灰绿色至黄绿色粉末，按重量百分含量，紫锥菊原药材为99. 0%，微粉硅胶 为1. 0%。以菊苣酸为指标，经高效液相色谱法检测，本品的菊苣酸含量为0. 64%。实施例3
先将含水量在重量百分含量< 12%的国内引种紫锥菊的地上部分在60°C恒温烘干，使 含水量在4%左右，用植物粉碎机进行粗粉碎过80目筛获得粗粉；然后将紫锥菊粗粉与经冷 冻干燥后温度达到15°C以下的空气共同注入超微粉碎机，采用高压气流使细胞破壁后粉碎 至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的过程中，加入重量百分含量为2%微粉硅胶进行改性；定量 称重、分装，即得紫锥菊的超微粉散剂。本品为灰绿色至黄绿色粉末，按重量百分含量，紫锥菊原药材为99. 0%，微粉硅胶 为1. 0%。以菊苣酸为指标，经高效液相色谱法检测，本品的菊苣酸含量为0. 63%。以实施例1制备的紫锥菊超微粉散剂增强雏鸡免疫功能试验
Id仔鸡200只随机分为4个试验组，每组50只鸡，即紫锥菊组(0. 1%)、药物对照组(盐 酸左旋咪唑-黄芪多糖0. 1%)、疫苗对照组和空白对照组。从7d开始在饲料中添加药物，连 用10d，IOd时用鸡新城疫IV系疫苗滴鼻、点眼免疫。24d再次在饲料中添加药物，连用10d， 27d时用鸡新城疫I系疫苗双倍饮水免疫。分别于第17d、24d、31d、38d和45d，在以上各试验组中随机抽取10只鸡翼静脉采 血用IDEXX公司的鸡新城疫ELISA诊断试剂盒检测，先分离血清，其它操作按试剂盒说明进 行。在17d、31d、45d从每组随机抽取5只鸡，取法氏囊，脾脏及胸腺，用电子天平称取湿重， 计算免疫器官的指数，免疫器官重量mg/体重g=免疫器官指数。数据用平均数士标准差表示，用SPSS软件进行统计分析，HI抗体效价采用方差分析和LSD法多重比较，成活率用χ2检验。试验结果
抗体水平第17d、24d检测发现，新城疫抗体滴度出现大副下降，与疫苗的免疫效果 及雏鸡母源抗体的消失有关。随着第二次疫苗的接种，抗体水平出现小幅上升。在17d、31d， 紫锥菊组显著高于疫苗对照组和空白对照组沪<0.05)；第38d，紫锥菊组显著高于其余三 组(P < 0. 05) ’第45d，紫锥菊组显著高于药物对照组和空白对照组沪< 0. 05)。试验结 果表明，紫锥菊具有良好的提高疫苗免疫后的血清抗体滴度，详见表1。表1紫锥菊对肉鸡新城疫抗体滴度的影响(X士SE，n=10)
注1、A-紫锥菊组；B-药物对照组；C 疫苗对照组；D 空白对照组(下同)。同日龄各组相同小写字母表示差异不显著沪>0.05)；不同小写字母表示差异显 著 0°< 0. 05)，下同。脾指数在第17d、31d紫锥菊组的脾指数显著高于其余各组沪< 0. 05)；第45d， 紫锥菊组脾指数显著高于药物对照组和空白对照组(P < 0. 05)，而与疫苗对照组差异不显 著沪>0.05)，详见表2。试验结果表明，紫锥菊能提高新城疫疫苗免疫鸡脾指数。表2肉鸡脾指数测定结果(mg/g) (X士SE，n=10)
法氏囊指数第17d，紫锥菊组的法氏囊指数显著高于其余各组沪< 0. 05)；第 31d、45d，紫锥菊组的法氏囊指数与药物对照组、疫苗对照组差异不显著iP > 0. 05)，详见表3。 _表3肉鸡法氏囊指数测定结果(mg/g) (X士SE，n=10)
胸腺指数整个试验期内，紫锥菊组胸腺指数与药物对照组、疫苗对照组差异不显著 0° > 0. 05)，详见表 4。 表4肉鸡胸腺指数测定结果(mg/g) (X士 SE，n=10)
肉鸡体重试验结果见表5。结果表明，第42d，紫锥菊组肉鸡体重显著高于其余各组以上试验结果表明，米用本发明方法制备的紫锥菊超微粉散剂提高新城疫疫苗免疫效
果可靠。 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任
沪< 0.05)。试验结果表明，紫锥菊有一定的促进动物生长作用。
表5肉鸡体重测定结果(g)
何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等 效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所 作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
权利要求
一种紫锥菊的超微粉散剂，其特征在于所述超微粉散剂的重量百分比配方为紫锥菊药材98.0% 99.9%，微粉硅胶0.1% 2.0%。
2.根据权利要求1所述紫锥菊的超微粉散剂，其特征在于所述紫锥菊超微粉散剂所用 紫锥菊为紫花紫锥菊^bAiaacea(L. ) Moench.的茎、叶、花。
3.—种权利要求1所述的紫锥菊的超微粉散剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)烘干将含水量<12%的紫锥菊在40-8(TC恒温烘干，使含水量在39Γ7% ；(2)粗粉碎用植物粉碎机进行粗粉碎过50-80目筛获得粗粉；(3)超微粉碎、混合、表面改性将紫锥菊粗粉与经冷冻干燥后温度达到0-20°C的空气 共同注入超微粉碎机，采用高压气流使细胞破壁后粉碎至3-50 μ m ；在超微粉碎和混合的 过程中，加入微粉硅胶进行改性；(4)分装、杀菌按照普通散剂的制备方法，将上述紫锥菊超微粉末定量称重、分装、杀 菌处理，即得紫锥菊的超微粉散剂。
4.根据权利要求3所述紫锥菊的超微粉散剂的制备方法，其特征在于步骤(3)中紫锥 菊的粉碎粒度优选范围5-30 μ m。
5.根据权利要求3所述紫锥菊的超微粉散剂的制备方法，其特征在于在第(3)步超微 粉碎、混合、表面改性中，采用以下方法(1)、(2)或(3)中的一种加入微粉硅胶；(1)在超微粉碎的过程中加入微粉硅胶，粉碎的同时实现混合与表面包覆改性；(2)在紫锥菊超微粉碎后，加入微粉硅胶，采用球磨机粉碎、过筛的方法实现混合与表 面包覆改性；(3)在紫锥菊超微粉碎后，采用等量递增法将超微粉体、微粉硅胶加入混合机中混合， 实现表面包覆改性。
6.一种权利要求1所述紫锥菊的超微粉散剂在制备动物免疫增强剂及各种细菌性、病 毒性疾病药物方面的应用。
全文摘要
本发明提供了一种紫锥菊的超微粉散剂及其制备方法和应用，可以解决现有技术存在的药物有效成分释放慢，吸收效果差，生物利用度低，吸湿性强，容易结块的问题。该超微粉散剂含紫锥菊药材98.0%-99.9%，微粉硅胶0.1%-2.0%。该紫锥菊超微粉散剂的制备方法，包括粗粉碎、超微粉碎和混合及表面改性、分装和杀菌处理。本发明的制备方法制得紫锥菊的超微粉散剂具有有效成分溶解和释放快，吸收好，生物利用度高，抗吸湿效果好的优点，增强药物疗效，并应用于动物，提高动物免疫功能。
文档编号A61K36/28GK101926840SQ20101018558
公开日2010年12月29日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日
发明者庞云露, 王春元, 王艳玲, 贾德强, 郝智慧 申请人:青岛康地恩药业有限公司