专利名称：护肝颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗脂肪肝综合征药物领域，具体为用于治疗动物脂肪肝综合征的护 肝颗粒及其制备方法。
背景技术：
脂肪肝综合征(FLS-Fatty Liver Syndrome)是一种多发于肉用仔禽及产蛋禽，主 要由于能量摄入过高而某些微量营养成分不足或不平衡，造成机体内代谢机能紊乱，而导 致肝脏脂肪过度沉积及出血症状、死亡率增高的脂类代谢性疾病。其典型的特征是病鸡体 重增大，肝肿大、多脂和易碎，产蛋鸡和肉鸡均发病。中兽医治疗脂肪肝主要以化痰祛湿、活血化瘀、疏肝解郁、健脾消导为主，同时辅 以清热解毒、利胆化积、补肾养肝等方法。现代药理研究表明泽泻、山楂、何首乌等具有降 脂抑脂作用，茵陈、柴胡、黄芩等具有保肝利胆作用，均可用于脂肪肝的治疗。但目前脂肪肝 仍以预防、减少或避免致病因素为主。虽然中药治疗脂肪肝疗效确切的报道较多，但尚无治 疗脂肪肝综合征中兽药制剂的批准和上市。《中国药典》收载的护肝片，具有“疏肝理气，健脾消食”之功效，药理研究表明具有 保肝、促进胆汁分泌、抗感染作用，在人药临床上用于肝炎、脂肪肝及药物性肝损伤，价格低 廉、无毒副作用。方中柴胡具有抑制肝纤维增生，防止肝硬变，降低胆固醇、甘油三酯作用； 茵陈可增加胆汁分泌，使胆酸增加、胆固醇减少，并参与胆汁酸、胆红素、类脂和某些有毒物 质的代谢；五味子含有的联苯辛烯类化合物，可减轻中毒性肝损伤的物质代谢障碍，减轻肝 细胞脂肪变性；板蓝根、猪胆粉、绿豆粉等都具有清热解毒、凉血作用。护肝片的临床应用、药理作用、工艺制法、质量控制等已经有一定的基础，将其改 剂型制成护肝颗粒，可有效减少新产品开发风险，快速丰富动保产品；而将其用于鸡脂肪 肝综合征的治疗，可填补兽药临床用药空白。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种用于治疗动物肝胆病的肝胆乐颗粒及其 制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。本发明的目的是这样实现的，其组分及重量配比如下柴胡400-500份，茵陈400-500份，五味子200-300份，板蓝根400-500份，猪胆粉 10-50 份，绿豆 100-200 份。本发明最佳重量配比如下柴胡434. 7份，茵陈434. 7份，五味子233. 3份，板蓝根434. 7份，猪胆粉27. 8份， 绿豆177. 8份。柴胡具有抑制肝纤维增生，防止肝硬变，降低胆固醇、甘油三酯作用；茵陈可增加 胆汁分泌，使胆酸增加、胆固醇减少，并参与胆汁酸、胆红素、类脂和某些有毒物质的代谢; 五味子含有的联苯辛烯类化合物，可减轻中毒性肝损伤的物质代谢障碍，减轻肝细胞脂肪变性；板蓝根、猪胆粉、绿豆粉等都具有清热解毒、凉血作用。上述护肝颗粒的制备方法包括以下步骤将柴胡，茵陈，板蓝根，绿豆4味药混合均勻，加水煎煮两次，每次2小时，合并煎 液，滤过，温度保持60°C减压浓缩至相对密度为1. 25 1. 30g/ml的浸膏，备用；五味子份， 粉碎成粗粉，用75%乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并 提取液，回收乙醇，温度保持60°C减压浓缩至相对密度为1. 25 1. 30g/ml的浸膏；浸膏合 并，粉碎，加入猪胆粉和适量辅料，制颗粒，即得。本发明为棕色至棕黄色颗粒；味苦，疏肝理气，健脾消食，用于鸡脂肪肝综合症，每 升水用本品3. 0 4. 5g混饮，或每千克饲料添加本品6. 0 9. Og混饲。本发明的临床试验、药理毒理研究结果如下(1)人工造模临床试验选取1日龄健康海兰褐蛋公雏350只，随机分成7组，每组50只。A组为健康对 照组，B为模型对照组，C组为护肝颗粒预防组，D、E、F为护肝颗粒低、中、高剂量3个治疗 组(组间剂量差异为50%)，G组为氯化胆碱治疗组。所有试验鸡饲喂在标准鸡舍，按免疫 程序正常免疫，其余处理按表1进行。试验过程中详细观察并记录每组鸡的临床表现、发病 及死亡情况。对死亡鸡及时进行剖检，详细观察脏腑器官病理形态学变化。以高脂日粮加 丙基硫氧嘧啶饲喂1周后，B、D、E、F、G组部分试验鸡逐渐出现临床症状，随着试验的继续 症状日趋明显，至第14日龄时显症率达70%。具体表现为精神沉郁，不愿活动，甚者站立不 稳，喜聚堆而卧，有的出现单侧瘫痪，食欲下降，鸡冠、肉髯发白，腹部大而下垂，并出现少数 鸡只死亡(表2)。经服用护肝颗粒预防的C组没有表现明显的临床症状，试验全程死亡1 只鸡。D、E、F、G组发病后采用护肝颗粒和氯化胆碱治疗，并停止饲喂高脂日粮加丙基硫氧 嘧啶，使试验鸡停止死亡，临床症状迅速缓解、减轻并最终消失。各组鸡死亡情况见表2。表1 试验鸡处理时间与方法组别处理时间与方法A (健康对照组)始终饲喂基础曰粮，常规饮水。B (模型对照组)第1 2周龄饲喂高脂日粮，第3 6周龄饲喂基 础曰粮。C (中药预防组)第1 2周龄词喂高脂日粮+每IL水添加4.5g护肝 颗粒，第3 6周龄饲喂基础日粮。D (中药低剂量治 疗组)第1 2周龄饲喂高脂日粮，第3周龄饲喂基础日 粮+每IL饮水3.0g护肝颗粒，第4 6周龄饲喂 基础日粮。E (中药中剂量治 疗组)第1 2周龄饲喂高脂日粮，第3周龄饲喂基础日 粮+每IL饮水4.5g护肝颗粒，第4 6周龄饲喂
基础日粮。F (中药高剂量治 疗组)第I 2周龄词喂高脂日粮，第3周龄饲喂基础日 粮+每IL饮水6.0g护肝颗粒，第4 6周龄饲喂 基础曰粮。G (氯化胆碱治疗 组)第1 2周龄饲喂高脂日粮，第3周龄饲喂基础日 粮+每IL饮水0.6g氯化胆碱，第4 6周龄饲喂 基础曰粮。表2 试验期间各组鸡死亡情况(只)
组别ABC DEFG
1 2周龄030 3434
3 6周龄041 1000
死亡总数0714434
病死率(％)0142 8868 由试验结果可知，在鸡的日粮中添加高脂和丙基硫氧嘧啶，连续2周可成功造成 鸡脂肪肝综合征病理模型；在每IL饮水中加入4. 5g护肝颗粒对高脂日粮所致的鸡脂肪肝 综合征具有预防作用；在饮水中加入护肝颗粒对高脂日粮所致的鸡脂肪肝综合征具治疗作
5用；其中(每IL饮水4. 5g)、高(每IL饮水6. Og)剂量疗效较好，可将每IL饮水4. 5g作 为临床推荐剂量，连续饲喂7天；饲喂护肝颗粒的各剂量组均未出现明显的不良反应。(2)自然病例临床试验吉林省广超牧业有限公司笼养的9800只海兰褐父母代种鸡，饲料为本公司自配， 按该品种标准饲养管理及预防接种，18周龄见蛋，该期成活率93. 82%,24周龄达产蛋高峰 期，平均体重1. 64kg，将该批鸡高峰饲料比往常提前了近IOd给与，并较前增加了每周增量 比例。自300日龄左右，该批鸡出现产蛋率逐日下降，两周内由93%下降至86%左右，且有 继续下降的趋势；每天3 4只鸡死亡。鸡群绝大多数个体除表现采食时间延长外，看不 出更多明显的临床症状，少数鸡精神稍差，出现黄绿或水样粪便，鸡冠、肉髯颜色变淡。试验药品为护肝颗粒，由江西中成中药原料有限公司2008年10月17日生产， 批号20081017 ；成分柴胡、茵陈、板兰根、五味子、猪胆汁粉、绿豆；规格100g/包；对照 药品为氯化胆碱，由天津足力畜禽制药有限公司2009年2月6日生产，批号津饲预字 (2005)011106 ；生产许可证号饲预(2005)0891含量50%。将试验鸡按固定笼舍随机分成 2组，每组约4900只；A组为中药治疗组，在每IL饮水中加入4. 5g护肝颗粒自由饮服，连续 给药7d ；B组为氯化胆碱治疗组，每IL饮水加入0. 6g氯化胆碱，连续给药7d。试验观察期 28d。进行临床表现、产蛋情况、血液检查、肝脏指数与肝脏脂肪含量等指标的记录。表3为 血清甘油三酯(TG)含量变化(mmol/L)，表4为试验鸡肝脏脂肪含量变化(单位％ )。 表3 血清总胆固醇(TC)含量含量变化(mmol/L)
组OWIW2W3W4W别A11.25士1.369.03±0.497.75±0.88ow5.8^b0.48ow4.16±0.46owB11.24±1.089.56±0.658.56±0.87ow6.649±0.76ow5.95±0.47°w表4 试验鸡肝脏脂肪含量变化(单位％ )
组别治疗前治疗后 A28.12±2.1414.79±1.12^B28.08土2.5115.63 士 1.14s"由试验结果可知，在每IL饮水中加入4. 5g护肝颗粒护肝颗粒自由饮服，连续给药 7d，对鸡脂肪肝综合征有较好疗效，在产蛋率和甘油三酯等指标上，护肝颗粒还略优于氯化 胆碱；在每IL饮水中加入4. 5g护肝颗粒，连用7d对自然发病的鸡脂肪肝综合征具有较好 的治疗效果，可将该剂量作为临床推荐剂量；使用该剂量护肝颗粒饮水，连用7d是安全的。(3)药效学研究
护肝颗粒对脂肪肝模型大鼠的保护作用通过高脂饲料制造大鼠脂肪肝模型，评 价护肝颗粒对脂肪肝模型大鼠的护肝作用。试验结果表明，护肝颗粒可调节高脂模型的血 脂，提高肝脏抗氧化能力，降低肝脏系数，说明护肝颗粒具有一定的保护肝功能作用。护肝颗粒对小鼠功能性消化不良的影响作用通过小鼠功能性消化不良模型试 验，评价其对消化系统的影响作用。试验结果表明，护肝颗粒可促进功能性消化不良小鼠的 胃排空，说明护肝颗粒具有促消化作用。综上述试验表明护肝颗粒有保护肝功能、促消化作用。(4)急性毒性研究护肝颗粒未能测出LD50。小鼠灌胃最大给药量为430. 2g生药/kg体重，相当于家 兔禽(或禽)临床日用量(0.45g生药/kg)的956倍，7天后仍健康活泼，无一死亡，7天后 处死，尸检肉眼未见内脏器官有异常改变。说明此药动物临床用量安全。(5)长期毒性研究将大鼠80只，随机分四组，每组20只。大剂量灌胃给予护肝颗粒药物43. 02g生 药/kg(相当于临床鸡用剂量的96倍)，中剂量组给予护肝颗粒药物21. 51g生药/kg(相 当于临床鸡用剂量的48倍)，小剂量组给予护肝颗粒药物4. 302g生药/kg(相当于临床鸡 用剂量的9.6倍)，给药容积为lml/100g体重，每天1次，对照组给予等容积生理盐水。连 续给药1个月，每日观察一般状况，给药1个月后，每组取10只动物进行血液学、血液生化 学和主要脏器病理学检查。剩余动物停止给药，观察2周，再进行血液学、血液生化学和主 要脏器病理学检查。试验结果表明，各组大鼠在给药期间和恢复期内，大鼠一般情况和行为 活动、粪便等均无异常变化。各给药组动物血液学、血液生化学和主要脏器病理学检查与对 照组比较，均无明显变化。连续大鼠灌胃给药1个月并停药2周，未见大鼠死亡，也未见明 显毒性反应，说明护肝颗粒的安全性大。有益效果本发明制作的护肝颗粒工艺控制简单，生物利用度高，药效好，疗效快，成本低。
图1为两组鸡产蛋率变化趋势图；
具体实施例方式本发明的最好实施方式是按照整体的，分别的方案，分别实施，下面通过实施例对 本发明进行具体描述实施例1 取柴胡400份，茵陈400份，五味子250份，板蓝根450份，猪胆粉30份，绿豆150 份，并按下述工艺步骤及工艺参数制备将柴胡400份，茵陈400份，板蓝根450份，绿豆150 份4味药混合均勻，加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，温度保持55°C减压浓缩至 相对密度为1.26g/ml的浸膏，备用；五味子250份，粉碎成粗粉，用70%乙醇回流提取三 次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，回收乙醇，温度保持55°C减 压浓缩至相对密度为1. 25g/ml的浸膏；浸膏合并，加入猪胆粉30份和适量辅料，制颗粒，即 得。实施例2 取柴胡434. 7份，茵陈434. 7份，五味子233. 3份，板蓝根434. 7份，猪胆粉27. 8份，绿豆177. 8份；并按下述工艺步骤及工艺参数制备将柴胡434. 7份，茵陈434. 7份，板 蓝根434. 7份，绿豆177. 8份4味药混合均勻，加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过， 温度保持55°C减压浓缩至相对密度为1.26g/ml的浸膏，备用；五味子233. 3份，粉碎成粗 粉，用70 %乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液， 回收乙醇，温度保持55°C减压浓缩至相对密度为1. 25g/ml的浸膏；浸膏合并，加入猪胆粉 27. 8份和适量辅料，制颗粒，即得。1.饲养患脂肪肝综合征的鸡30只，将制取的护肝颗粒混饮用水，每IL水加入 4. Og护肝颗粒，饲养7天，27只雏鸡痊愈。2.饲养患脂肪肝综合征的鸡30只，将制取的护肝颗粒与饲料混合，每Ikg饲料加 入8. Og护肝颗粒，饲养7天，28只雏鸡痊愈。以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征及本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
权利要求
护肝颗粒，其特征在于，其主要成分组成，并按重量份数计为，原料组成如下柴胡400 500份，茵陈400 500份，五味子200 300份，板蓝根400 500份，猪胆粉10 50份，绿豆100 200份。
2.根据权利要求1所述的护肝颗粒，其特征在于，最佳重量配比如下柴胡434.7份， 茵陈434. 7份，五味子233. 3份，板蓝根434. 7份，猪胆粉27. 8份，绿豆177. 8份。
3.根据权利要求1所述的护肝颗粒，其特征在于，所述的护肝颗粒为颗粒剂。
4.护肝颗粒的制备方法，其特征在于，包括下述步骤将柴胡，茵陈，板蓝根，绿豆4味 药混合均勻，加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，温度保持60°C减压浓缩至相对密 度为1. 25 1. 30g/ml的浸膏，备用；五味子200-300份，粉碎成粗粉，用75 %乙醇回流提 取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，回收乙醇，温度保持60°C 减压浓缩至相对密度为1. 25 1. 30g/ml的浸膏；浸膏合并，粉碎，加入猪胆粉混合。
5.根据权利要求4所述的护肝颗粒的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤将粉剂 加入辅料适量，用常规工艺制成颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了护肝颗粒及其制备方法，主要组分组成，并按重量份数计为，原料组成如下柴胡400-500份，茵陈400-500份，五味子200-300份，板蓝根400-500份，猪胆粉10-50份，绿豆100-200份。将柴胡，茵陈，板蓝根，绿豆4味药混合均匀，加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，温度保持60℃减压浓缩至相对密度为1.25～1.30g/ml的浸膏，备用；五味子粉碎成粗粉，用75％乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，回收乙醇，温度保持60℃减压浓缩至相对密度为1.25～1.30g/ml的浸膏；浸膏合并，粉碎，加入猪胆粉和适量辅料，制颗粒，即得。本发明制作的护肝颗粒工艺控制简单，生物利用度高，药效好，疗效快，成本低。
文档编号A61K36/57GK101933974SQ201010249830
公开日2011年1月5日 申请日期2010年8月10日 优先权日2010年8月10日
发明者付宁静, 徐晓曦, 徐桃枝, 杨彦平 申请人:江西中成中药原料有限公司