专利名称：人参总皂苷初级渗透泵片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种渗透泵控释制剂，是以人参总皂苷为原料制备而成的控释制剂， 具体是初级渗透泵片，属于医药领域。
背景技术：
口服渗透泵制剂是利用渗透压原理制成的能均勻恒速地释放药物的制剂，是迄今 为止口服控释制剂中最为理想的一种。其释药速率可比通过扩散控释屏障释药(如骨架 释药系统)高几个数量级，并且恒释特征更加明显，其优点有①可提供大剂量的药物；② 可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率或程序；③释药 速率恒定，且与环境(如PH、搅拌、进食状况等)无关，体内外相关性好，个体差异小；④可 用于调节血药水平，尤适于治疗指数低，半衰期短的药物；⑤可按不同速率同时控释多种药 物；⑥减少服药次数，提高患者顺应性；⑦减轻刺激和不良反应；⑧同一处方和工艺可适合 于多种不同的药物。目前渗透泵制剂主要用于半衰期短或需要频繁给药，或治疗窗窄的药物，以及治 疗心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病的药物。制剂要求主药的用量不超过 0. 5g ；具有适宜的溶解性，溶解度过大和过小的药物，半衰期过短(小于Ih)或半衰期过长 (大于24h)的药物，均不适宜制成渗透泵控释制剂。中药人参Panax ginseng C. A. Mey.药用历史悠久，是临床应用最多的中药之一， 药物作用确凿、有效。(2)有关人参的化学成分、药理作用等基础研究较多，已证明人参皂 苷(ginsenoside)是人参中最主要的活性成分，能代表人参绝大部分药效。人参总皂苷的 提取、分离、纯化方法成熟，已有市售原料，且有效剂量较小。现代大量试验研究表明，人参 的主要有效组分人参总皂苷在抗衰老和治疗老年性痴呆(老年性痴呆简称AD)方面有确切 疗效。目前，以人参总皂苷为有效组分的普通制剂主要有片剂、注射剂、颗粒剂、胶囊剂、 口服液等，须频繁给药，并且容易出现“峰谷”现象，临床应用诸多不便；不良反应较多，可对 神经系统、心血管系统、消化系统等产生较严重的副作用，甚至出现死亡，还可引起过敏反 应、电解质紊乱、戒离反应、视物不清等副反应。另由于人参总皂苷中皂苷类成分复杂，各种 皂苷类成分适应症不同、释药时间不同，人参总皂苷制剂的释药时间具有不确定性。目前尚无有效的剂型克服“峰谷”现象、不良反应多等缺陷，便于临床使用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种人参总皂苷初级渗透泵片，以克服人参总 皂苷普通制剂临床用药出现的“峰谷”问题。
本发明提供了一种人参总皂苷渗透泵控释制剂，它是由人参总皂苷为原料，加入 渗透压活性物质、控释包衣辅料制备而成的制剂，其中每制剂单位含有人参总皂苷以人参 皂苷Re计，60mg 150mg，释药时间0 12小时。本发明制剂所用人参总皂苷以人参皂苷Re计含量>80%，本发明所述人参总皂 苷为市售人参总皂苷产品、市售总人参总皂苷产品是以人参各用药部位提取而得皂苷提取 物为活性成分制备而得的控释制剂，提取物可由根、茎、叶等用药部位提取、纯化，优选人参 茎叶总皂苷提取物。其中，根据试验测定释放率结果，本发明控释制剂在6 8小时左右开始平稳释放 药物，控制血药浓度在较长时间内处于较稳定的状态，避免出现“峰谷”现象。每制剂单位含有人参总皂苷以人参皂苷Re计，为80mg ；其中本发明所述制剂单位 是指单位服用剂量，如片剂每片、胶囊剂每粒、口服液每IOml等等，该制剂单位是人服用剂 量的直接反映。由于人参总皂苷临床服用的日剂量小，仅为75 150mg，控释制剂每制剂单 位含药量是基于临床普通的日剂量为75 150mg来设计，控释制剂每日给药两次，每制剂 单位的人参总皂苷含量为80mg。本发明渗透泵控释制剂是含有下述重量配比的原料及辅料制备而成的制剂原料配比分为片心或囊心处方和包衣液处方两部分(1)片心或囊心各组分重量配比人参总皂苷1 2份、渗透压活性物质1/3 2/3 份、加入常规制备片剂或胶囊剂的辅料制备成片心或囊心；(2)包衣液组分乙基纤维素或醋酸纤维素CA中的一种或两种混合，增塑剂，致孔 剂，溶剂。其中，人参总皂苷含量以人参皂苷Re计> 80%，渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、 蔗糖、甘露醇其中一种或多种；增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯DBP、邻苯二甲酸二乙酯DEP、柠 檬酸三乙酯TEC、PEG类、甘油、丙二醇中的一种或多种；致孔剂为PEG类、PVP、蔗糖、盐类中 的一类或多类；溶剂是丙酮、异丙醇、乙醇、氯仿或醋酸甲酯等有机溶剂中的一种或多种。增塑剂的选择是由于低温时，醋酸纤维素膜容易脆裂，故需要加入；致孔剂用于控 制释药速度；包衣溶剂能使包衣材料具有较好的溶解性，使包衣材料均勻分散在制剂表面。本发明渗透泵控释制剂是微孔渗透泵片、双层渗透泵片(推拉渗透泵片)、初级 渗透泵片、渗透泵胶囊。其中，本发明控释制剂的包衣膜的厚度为2. 5 5% w/w，其中衣膜厚度以衣膜增
重率表示。本发明提供了一种制备渗透泵控释制剂的方法，主要步骤为制粒、制备片心或胶 囊、包衣、打孔。具体步骤如下(1)制备片心或囊心取人参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混勻后制成颗 粒，压制成片或装胶囊；(2)配制包衣溶液；(3)包衣工艺将片心或囊心置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增重至厚 度为2. 5 5%，即得本发明渗透泵控释制剂。本发明初级渗透泵片是由下述重量配比的原料制备而成原料配比分为片心处方和包衣处方两部分
(1)片心各组分重量人参总皂苷1 2份、渗透压活性物质1/3 2/3份、乳糖、淀粉以重量配比1 2 0. 5 1混合用以调节片重、滑石粉重量百分比为3 4% ；其中，人参总皂苷含量>80%，渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中 一种或多种；(2)包衣液各组分用量控释包衣辅料2% CA/PEG400 (3 4 1)丙酮溶液；其中包衣处方的用量不局限为上述用量，可依据上述辅料使用量比例扩大或缩 小。本发明初级渗透泵片的制备方法，包括如下步骤(1)片心制备称取下述重量配比的原料及辅料人参总皂苷75 150g、乳糖 210 250g、淀粉100 136g、氯化钠25 41g、5% PVP乙醇液适量、滑石粉2 4%，混合 制粒、整粒、压片，得片心；(2)包衣溶液的配制=CA和PEG400的比例为3 4 1 ；(3)包衣工艺选用滚转包衣法，采用既定的包衣工艺参数对片心进行包衣，取人 参总皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化钠，混勻后制成颗粒，压制成片，置于包衣锅中，在滚动 下喷入包衣液，衣膜增重至厚度为2% 5%，在含药层一侧正中打一直径0. 54um的释药 孔，即得。初级渗透泵片的工艺简单，可用于一般药物，药物口服后胃肠道的水分通过半透 膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，膜内的渗透压较高，由于膜内外存在大的渗 透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片 芯的药物溶尽；双层渗透泵片工艺复杂，可以用于水溶性差的药物，药室以一柔性聚合物膜 隔成两个室，上面的室内含有药物。遇水后形成溶液或混悬液，下面为盐类或膨胀剂，片外 再包以半透膜，在靠片剂上面一室的片面上打一释药小孔。水分子渗透进入下层后物料溶 解膨胀产生压力。推动隔膜将上层药液顶出小孔；微孔渗透泵片工艺简单，用于水溶性较好 的药物，通过选择适宜的致孔剂、助渗剂等，并控制包衣膜的厚度、释药孔的大小和数目，使 药物均勻地从释药小孔中流出；控释胶囊工艺简单，可以用于刺激性较大或者有特殊气味 的药物；根据临床的需要可以选择不同的制剂应用。根据试验研究所得，因为影响渗透泵制剂释药速率和时间的因素复杂多样，并有 交叉作用，通过一般的理论逻辑研究是不可推知的。而且本发明原料、辅料、原辅料的用量 选择及制备步骤与工艺参数的选择通过现有控释制剂的报道是无法直接推导而来的，是需 要经过大量的试验筛选结合理论分析而来的。目前，影响控释衣膜均勻性的主要因素有包衣锅的转速、包衣材料的种类和浓度 及用量、包衣温度、素片的圆整度等(张兆旺，范碧亭主编.中药药剂学[M]上海上海科学 技术出版社，2002 :427 429)，因为因素较多，衣膜均勻性不易控制。本发明渗透泵控释片 剂解决了现有渗透泵技术控释衣膜均勻性不易控制的缺陷通过选择本发明中包衣液的处 方，以及对包衣制备工艺参数进行筛选，筛选结果如下包衣锅内温度35 40°C、包衣液的 浓度2%、包衣液流速2ml/min、雾化压力为0. 6kg/cm2、包衣锅转速20r/min、包衣锅倾斜角 45°。另由于人参总皂苷易溶于水，制成的渗透泵片可能会发生“突释”现象，达不到控 释的目的，故在本发明渗透泵控释制剂中加入阻滞剂来减缓其释放。所用阻滞剂是CMC-Na HPMC(重量配比1 1)，在制粒时加入。
本发明还提供了该渗透泵控释制剂在制备抗衰老、治疗气虚的药物中的用途。本 发明渗透泵控释制剂主要应用于气虚引起的心悸，气短，疲乏无力，纳呆等症等，还可用于 日常保健，达到延缓衰老、强身健体的作用。根据人参总皂苷渗透泵制剂的释药行为研究表 明溶出方法、桨叶转速及溶出介质的pH在3. 5 7. 6的范围内对人参总皂苷渗透泵制剂 的释药行为无显著性影响，而这些因素与体内环境因素有一定相关性。而人参总皂苷中皂 苷类成分复杂，各种皂苷类成分释药时间不同，所针对的适应症不同，因此不同的适应症释 药时间不同。本发明制剂是将人参总皂苷研制成渗透泵控释给药系统，其中的人参总皂苷能恒 速地释放到作用器官而发挥治疗作用，其释药速度和体内吸收恒定，有效血药浓度波动小， 并能维持较长时间，不但可减少服药次数，而且可以避免普通制剂频繁给药出现的“峰谷” 现象，从而避免副作用的发生，使安全性和有效性提高。将人参总皂苷开发成新型给药系统 的老年痴呆疾病治疗药物，其毒副作用较化学药品小，且具有多成分、多靶点的综合疗效， 适合发病机理复杂的AD，可为临床提供服药次数少，安全性和有效性高的，治疗老年痴呆的 中药新制剂。
图1初级渗透泵片片心释放速度。图2初级渗透片不同包衣膜释放结果。图3初级渗透片不同孔径释放结果。
具体实施例方式实施例1本发明初级渗透泵片的制备片心处方(直接采用第一类微孔渗透泵片的片心处方)人参茎叶总皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化钠33g、滑石粉3%，共制 1000 片。包衣液处方2% CA/PEG4000(4 1)丙酮溶液。在含药层一侧正中打一直径 0. 54um的释药孔。选用滚转包衣法，采用既定的包衣工艺参数对片心进行包衣，取人参总皂苷提取 物、乳糖、淀粉和氯化钠，混勻后制成颗粒，压制成片，置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液， 衣膜增重至厚度为5%，在含药层一侧正中打一直径0. 54um的释药孔，即得。以下通过本发明人参总皂苷渗透泵控释制剂的体外释药行为试验证明其有益效^ ο试验例1本发明人参总皂苷初级渗透泵片处方的研究最终片心处方(直接采用第一类微孔渗透泵片的片心处方)人参茎叶总皂苷提取物100g、乳糖235g、淀粉118g、氯化钠33g、滑石粉3%。(共 制1000片)最终包衣液处方2% CA/PEG4000 (4 1)丙酮溶液。在含药层一侧正中打一直径0. 54um的释药孔。
初级渗透泵片的相关试验工艺考察3. 1片剂制备工艺由于选择的是中药有效部位提取物人参总皂苷，要在人体内 持续达到有效治疗浓度，再结合口服渗透泵片的载药量和人参皂甘日服有效剂量，因此将 药片做成0. 5克，每片含药量不得低于lOOmg，一日两片。3. 2片芯的制备选择成熟的片芯工艺，促渗透剂NaCl、稀释剂乳糖，药物人参总 皂甘。选择合适的辅料后和药物一起过20目筛，加入90%的乙醇适量后制软材，过20目 筛，然后过18目筛整粒，于60°C干燥12小时，加入适量的滑石粉，过120目筛除去细小颗 粒，压片，偏重控制在0. 48克左右，保留适量素片。
3. 3片重差异的考察取供试品20片，精密称定总重量，求其平均重量，自分别精 密称定每片的重量，与平均偏重相比较，根据05版药典规定，超出限定的不得多于两片，并 且不得有一片超出限度一倍，0. 3g以上得片剂，重量差异限度为士5%。3. 4片芯的考察片芯组成Nacl 药物20% 淀粉乳糖=1 2 (70% )滑石粉3%。选定包衣溶液用滚转法包衣，分别增重至一定比例，测定体外溶出度，在实验过程 中发现，淀粉由于淀粉不溶解于水中，在溶出杯中可见大量不溶性的物质沉积在杯底。结果 如图1，R = 0. 974。结论用这种片芯可以达到比较好的释药效果，而且没有明显的释药时 致，但总释药量不高。3. 5包衣膜增重考察常用的是CA丙酮溶液为包衣液，加入PEG4000作为增塑剂， 用单因数方法考包衣膜的厚度，选择厚度分别为2%、2%、4%、5%，包衣膜的厚度以片重增 重量作为量化指标。本发明制剂选择CA和PEG4000的比例为4 1，总量为2%，药物释放 效果较好，12h药物释放后包衣膜能保持完好的形态。释放结果见图2 增重2. 2%:R = 0. 966、增重 2. 8%:R = 0. 960、增重4. 1%:R = 0. 971、增重4. 9% R = O. 968。结论当包衣膜增重到2%时释放较好，释药能够超过80%，当增重到超过3%时 释放明显减小。所以选择增重2%作为处方包衣膜增重。3. 6打孔工艺考察包衣后的药片于40°C干燥12小时，因孔径大小对体外释放度 的影响都较大，以体外释放度为指标，用单因数方法对其考察，找出临界孔径，即药物能够 释放的最小孔径和药物已渗透泵的压力差为推动力将药物推出的最大孔径，确定一个最佳 释药孔径。当孔径大小在300-600um时，释药孔径大小对药物体外释放速率无明显的影响。 当孔径为250um时药物的释放速率明显减小，此时药库内的流体静压不可忽略，而使膜内 外的压差减小，水渗透过膜的推动力减小，因而其渗透过膜的速率减小，药物释放速率也相 应地减小。
水平~~ Γ~2 Γ~3 ΓΙ
孔径大小(mm) 0Γ2 04 O 0Γ7释放结果见图3 孔径 0. 26mm R = O. 951 ；孔径 0. 46mm R = O. 947 ；孔径 0. 54mm R = O. 995 ；孔径 0. 68mm R = O. 982。
结论释药孔径从0. 26mm到0. 68mm,体外释放度没有明显变化，由于此批样品，包 衣膜增重在3. 77%，所以释药量不大。
3. 7结果上述处方做成单室打孔的初级渗透泵片当包衣膜增重2%时，释药效过 最好，孔径从0. 26mm到0. 68mm，释药效果没有明显差别，但不能达到恒速释放的要求，分析 原因可能是片芯处方需要调整。
权利要求
人参总皂苷初级渗透泵片，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成原料配比分为片心处方和包衣处方两部分(1)片心各组分重量人参总皂苷1～2份、渗透压活性物质1/3～2/3份、乳糖、淀粉以重量配比1～2∶0.5～1混合、滑石粉重量百分比为3～4％；其中，人参总皂苷含量≥80％，渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一种或多种；(2)包衣液各组分用量控释包衣辅料2％CA/PEG400的丙酮溶液，其中，CA与PEG400体积比为3～4∶1。
2.人参总皂苷初级渗透泵片的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)片心制备称取下述重量配比的原料及辅料人参总皂苷75 150g、乳糖210 250g、淀粉100 136g、氯化钠25 41g、5% PVP乙醇液适量、滑石粉2 4%，混合制粒、 整粒、压片，得片心；(2)包衣溶液的配制2%CA/PEG400的丙酮溶液，其中，CA与PEG400体积比为3 4:1;(3)包衣工艺选用滚转包衣法，将片心置于包衣锅中，在滚动下喷入包衣液，衣膜增 重至厚度为2% 5%，在含药层一侧正中打一直径0. 54um的释药孔，即可。
3.根据权利要求2所述的人参总皂苷初级渗透泵片的制备方法，其特征在于在制粒 时加入阻滞剂，其中CMC-Na与HPMC的重量配比为1:1。
全文摘要
本发明涉及医药领域，具体是人参总皂苷初级渗透泵片，它是由下述重量配比的原料制备而成分为片心和包衣两部分(1)片心人参总皂苷1～2份、渗透压活性物质1/3～2/3份、乳糖、淀粉以重量配比1～2∶0.5～1混合、滑石粉重量百分比为3～4％；其中，人参总皂苷含量≥80％，渗透活性物质是氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一种或多种；(2)包衣液控释包衣辅料2％CA/PEG400的丙酮溶液，其中，CA与PEG400体积比为3～4∶1。本发明制剂中人参总皂苷能恒速释放到作用器官而发挥作用，释药速度和体内吸收恒定，有效血药浓度波动小，维持时间长，服药次数少，避免出现“峰谷”现象，提高安全性和有效性。
文档编号A61P39/06GK101862363SQ20101030137
公开日2010年10月20日 申请日期2006年9月28日 优先权日2006年9月28日
发明者万丽, 向永臣, 尹蓉莉, 李宵屹, 杜素鹃, 杨宗锟, 王文苹, 赖庆宽, 钟玲 申请人:成都中医药大学