专利名称：γ-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种Y-亚麻酸经脂肪乳静脉注射液及其制造方法，制 成Y-亚麻酸经脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。 该Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液用于治疗心脏病、血管障碍、高血压、糖尿病、肥胖症、月 经前期综合症以及良性乳腺疾病、老年性痴呆等病症。
背景技术：
Y-亚麻酸(Gamma -Linolenic acid，GLA)，通用名异亚麻酸，维生素F，学名全顺6， 9，12-十八碳三烯酸(Gamma- 6，9，12，-octadecatrienoic acid)，属于 ω-6 类多不饱和 脂肪酸，Y-亚麻酸分子中存在三个共轭双键，所以有非常强的还原性。Y-亚麻酸与花生四烯酸则可以通过亚油酸脱氢后合成，Y-亚麻酸虽有重要的 生理活性，但不是必需脂肪酸，人体内可转化合成。在天然油脂中，根据多不饱和脂肪酸甲基端距最近的双键碳原子数的不同将不饱 和脂肪酸分为3个系列以油酸为主的ω-9系列；以亚油酸、Y-亚麻酸、花生四烯酸为主 的ω-6系列；以α -亚麻酸、EPA、DHA为主的ω-3系列，这3个系列的脂肪酸在体内不能 相互转化。α-亚麻酸属于ω-3系列，Y-亚麻酸属于ω —6系列，同属亚麻酸的α -亚麻 酸与Y -亚麻酸都是十八碳三烯酸，二者属同分异构体，差异仅在于其中一个双键的位置 不同。二者化学结构存在差异，导致两者在体内的代谢以及生理功能存在差异。Y-亚麻酸的生物资源主要有植物资源和微生物资源两部分。植物资源中 Y -亚麻酸主要分布于高等植物柳叶菜科(Onagraceae)、紫草科(Boraginaceae)、玄参科 (Sccrophulariaceae) ^l^liflfL^ (Saxifragaceae)等。Y-亚麻酸最初是从月见草中发现的，月见草中含有率在23 30%之间，Y-亚麻酸 含量为89TlO%之间。黑加仑(Ribes nigrum L.)油中含有Y-亚麻酸11%左右；我国特产 的华山松(PinusArmandiFranch)种子含油量为51. 2%, Y -亚麻酸含量为37. 93%，在我国 青藏及邻近地区分布的微孔草(Microula Sikkimensis Hemsli)含油量40%_50%，γ-亚麻 酸 8.1%，玻璃苣(Borago. Offieinalis)中 γ -亚麻酸为 21% 25%。Y-亚麻酸的微生物资源主要是指微藻和真菌，微藻是海洋中多不饱和脂肪酸的 原始生产者，日本的Onacls Cement公司生物研究所和东京农业技术大学生物工程系联合 对新鲜海水中的兰丝藻(Spirulina platensis)和小球藻(Chlorella)进行光照培养获得 Y-亚麻酸，其含量分别为总脂肪酸含量的26. 25%和10%。人们也已经发现了一系列产 Y-亚麻酸油脂的菌类，包括被孢霉属、根霉属、小克银汉霉属等。Y _亚麻酸是组成人体各组织生物膜的结构材料，也是合成前列腺素的前体。作为 人体内代谢所需的不饱和脂肪酸，成年人每日需要量约为36mg / kg。如摄入量不足，或体内转化不够，可导致体内机能的紊乱，引起某些疾病，如糖尿病、高血脂等。Y-亚麻酸的主要生理作用
1.有明显的降血脂、降血压作用，其降血脂作用较亚油酸更显著；
2.抗炎消炎作用，能防治过敏性皮炎；
3.具有明显的减弱过氧化损伤的作用；
4.预防老年性痴呆；
5.用于化妆品则能改善皮肤的干燥现象，产生润滑舒适的作用；
6.对月经前期综合症有一定疗效。医学上Y-亚麻酸主要用于治疗心脏病、血管障碍、高血压、糖尿病、肥胖症、月经 前期综合症以及良性乳腺疾病、老年性痴呆等病症。所以从中不难看出，补充Y-亚麻酸，不是简单地补充能量，更重要的是补充人体 内所需生命物质，以维护人体代谢平衡，预防和治疗疾病。本发明的目的是提供一种以Y-亚麻酸为主要成分的脂肪乳静脉注射液及制造 方法，其Y-亚麻酸含量>90%以上。用于预防和治疗因Y-亚麻酸必需脂肪酸的缺乏而引 起的疾病。所以从中不难看出，补充Y-亚麻酸，不是简单地补充能量，更重要的是补充人体 内必需生命物质，以维护人体代谢平衡，预防和治疗疾病。本发明的目的是提供一种Y -亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及制造方法，该制剂主 要有效成份是Y-亚麻酸，其含量>90%以上，用于预防和治疗心脏病、血管障碍、高血压、糖 尿病、肥胖症、月经前期综合症以及良性乳腺疾病、老年性痴呆等病症。
发明内容
本发明目的是提供一种Y“亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及制造方法。Y-亚麻酸来源于柳叶菜科月见草属月见草(Oenothera biennis)的种子月见草 籽；华山松(PinusArmandiFranch)种子；微孔草(Microula Sikkimensis Hemsli)籽；玻 璃苣(Borago. Offieinalis)籽，微藻和真菌如螺旋藻(Spirulina)又名蓝藻，经冷、热压 榨提取、或传统溶剂萃取、或超临界C02萃取后精制成油状的油脂，
该油脂用皂化法从中提取制备不饱和脂酸和饱和脂肪酸混合物，经高压色谱法、硝酸 银络合法、尿素合包法，脂肪酶富集法，真空分子蒸馏法等方法，分离纯化得Y -亚麻酸，其 Y-亚麻酸含量>90%以上。所得高含量的、_亚麻酸，再经与甲醇，乙醇，乙二醇，或丙二醇，或甘油(丙三醇) 进行酯化，分别制得Y-亚麻酸甲酯，Y-亚麻酸乙酯、Y-亚麻酸乙二酯，Y-亚麻酸丙二 酯、Y-亚麻酸甘油三酯。Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液所用的Y-亚麻酸酯，为Y-亚麻酸甲酯，Y-亚 麻酸乙酯、Y-亚麻酸乙二酯，Y-亚麻酸丙二酯、Y-亚麻酸甘油三酯的一种或是几种。γ -亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液的制备是以上述Y -亚麻酸酯，与乳化剂，无菌纯 水经过高压均质技术乳化后，将Y-亚麻酸酯制成乳糜微滴，制成的Y-亚麻酸酯脂肪乳静 脉注射液，以亚微粒形式，以直接的和便捷的新途径，通过肠外静脉注射，经静脉注射进入血液循环，直接被机体或细胞所消化利用，防止和纠正机体必需脂肪酸的缺乏，快速纠正人 体代谢平衡，预防和治疗因Y-亚麻酸必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液配方为每IOOOml脂肪乳静脉注射液含有 Y -亚麻酸酯5-50%,乳化液1. 0-15. 0%，等渗调节剂1. 0-5. 0%，抗氧剂0. 01-0. 5%，稳定剂 0. 1-10%, PH调节剂调脂肪乳剂PH为6. 5-8. 5，其余为无菌纯水。所用Y-亚麻酸酯，其含量在90%以上的
Y“亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液制备工艺流程是
a)在氮气保护下，将Y-亚麻酸酯加热至70-90°C，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油 相液；
b)将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相
液；
c)在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；
d)用少量的pH调节剂，调节初乳液的pH至6.5-8. 5 ；
e)用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳 的粒度小于2微米。其平均粒径范围是20-500纳米；
f)将均质后的脂肪乳液经过0.22-0. 8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净 环境下，定量灌入输液包装容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮气后密封；
g)将包装的脂肪乳制品置于输液灭菌器内，110-121°C高压湿热灭菌15-30分钟、FO 值10-16分钟即得最终Y -亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液产品。
具体实施例方式
以下通过具体的实施案例说明本发明，但本发明不完全限定在实例中。实施例一、
配方精制、_亚麻酸乙酯200g，药用卵磷脂12g，药用甘油21g，药用维生素E0. 5g，氢 氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。1、制备油相液取配方量的精制Y-亚麻酸乙酯、药用卵磷脂和药用维生素E，在 氮气保护下，加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的药用甘油和注射用水搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化液在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节pH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH7. 4，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、过滤灌装将脂肪乳液经0.6 μ m孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶(袋) 中，充氮，密封；
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121°C灭菌30分 钟，FO值15分钟。即得最终Y-亚麻酸乙酯脂肪乳静脉注射液产品。实施例二、
配方Y-亚麻酸丙二酯200g，药用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，药用甘油20g，羟丙 基-β -环状糊精2g，羟丙基甲基纤维素3g，醋酸钠稀液适量，注射用水加至IOOOml。1、制备油相液取配方量的药用Y-亚麻酸丙二酯，加入药用卵磷脂、泊洛沙姆， 在氮气保护下，加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的羟丙基环状糊精、羟丙基甲基纤维素加入注射用水 搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节ρΗ在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、无菌过滤灌装在无菌环境条件下操作，将乳液经0.22 μ m孔径的微孔滤膜过滤后， 灌入250ml非PVC软袋中，充氮，密封，即得最终Y -亚麻酸丙二酯脂肪乳静脉注射液产品。
实施例三、
配方Y -亚麻酸甘油三酯200g，药用卵磷脂13g，药用甘油18g，羟丙基-β -环状糊精 5g，氢氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。 1、制备油相液取配方量的药用精制Y-亚麻酸甘油三酯和药用卵磷脂，在氮气 保护下，加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的羟丙基-β-环状糊精加入注射用水搅拌溶解后，再加入 药用甘油搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节ρΗ在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、过滤灌装将乳液经0.6μπι孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶中，充氮，密
封，
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121°C灭菌30分 钟，FO值15分钟。即得最终Y-亚麻酸甘油三酯脂肪乳静脉注射液产品。
权利要求
γ 亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征是该配方为每1000mlγ 亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液含有精制γ 亚麻酸酯5 50%，乳化剂1.0 15.0%，等渗调节剂1.0 5.0%、抗氧剂0.01 0.5%、稳定剂0.1 10%、pH调节剂调脂肪乳液pH至6.5 8.5，其余为无菌纯水。
2.根据权利要求1所述的Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的Y-亚 麻酸酯来源于(a)柳叶菜科月见草属月见草(Oenotherabiennis)的种子月见草籽；华山松 (PinusArmandiFranch)种子；微孔草(Microula Sikkimensis Hemsli)籽；玻璃苣 (Borago. Offieinalis)籽；微藻和真菌如螺旋藻(Spirulina)又名蓝藻，经冷、热压榨提 取、或传统溶剂萃取、或超临界C02萃取后精制成油状的油脂；(b)该油脂用皂化法从中提取制备不饱和脂酸和饱和脂肪酸混合物，经高压色谱法、硝 酸银络合法、尿素合包法，脂肪酶富集法，真空分子蒸馏法等方法，分离纯化得Y -亚麻酸， 其Y-亚麻酸含量>90%以上；(c)所得高纯度的Y-亚麻酸再经与甲醇，乙醇、乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)进行酯 化，得Y-亚麻酸甲酯，Y-亚麻酸乙酯、Y-亚麻酸乙二酯，Y-亚麻酸丙二酯、Y-亚麻酸 甘油三酯；(d)Y -亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液所用Y -亚麻酸甲酯，Y -亚麻酸乙酯、Y -亚麻酸 乙二酯，Y-亚麻酸丙二酯、Y-亚麻酸甘油三酯的一种或是几种。
3.根据权利要求1所述的Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的乳化剂 是精制卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油 醚中的一种或是几种。
4.根据权利要求1所述的Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的等渗调 节剂是甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或是几种。
5.根据权利要求1所述的Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的抗氧剂 是维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、依地酸二钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的稳定剂 是羟丙基-β -环状糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、低聚代羟丙基纤 维素中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的PH调节 剂是盐酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐中的一种或几种混合液 体，调节亚麻油脂肪乳静脉注射液ρΗ范围在6. 5-8. 5。
8.根据权利要求1所述的Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的制备工 艺是(a)在氮气保护下，将精制Y-亚麻酸酯加热至70-9(TC，搅拌加入乳化剂直至溶解形 成油相液；(b)将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；(c)在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；(d)用少量的ρΗ调节剂，调节初乳液的ρΗ至6.5-8. 5 ；(e)用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳 液的粒度小于2微米，其平均粒径范围是20-500纳米；(f)将均质后的脂肪乳液经过0.22-0. 8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净 环境中，定量灌入输液包装容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮气后密封；(g)将包装密封的脂肪乳液制品置于输液灭菌器内，110-121°C高压湿热灭菌15-30分钟、FO值10-16分钟即得最终Y -亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液产品。
9.根据权利要求1所述的Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于应用于医疗领 域，是用于治疗心脏病、血管障碍、高血压、糖尿病、肥胖症、月经前期综合症以及良性乳腺 疾病、老年性痴呆等多种疾病的预防、治疗和营养补充的应用。
10.根据权利要求1所述的Y-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于制成Y-亚麻 酸酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。
全文摘要
本发明提供一种γ-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，由γ-亚麻酸酯、卵磷脂、甘油、无菌纯水，抗氧剂、稳定剂及pH调节剂等原料，在氮气保护下，将其混合，强烈搅拌，高速剪切成初乳液，然后高压均质机乳化，微孔膜滤器过滤，灌装、密封、灭菌即得γ-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液。所用γ-亚麻酸酯为γ-亚麻酸甲酯，γ-亚麻酸乙酯，γ-亚麻酸乙二酯，γ-亚麻酸丙二酯，γ-亚麻酸甘油三酯，其γ-亚麻酸的含量>90%以上。该γ-亚麻酸酯脂肪乳静脉注射液用于医疗和健康领域，可供肠外静脉注射给药，或供肠内管饲或口服给药，作为营养性和治疗性用药。
文档编号A61P9/12GK101978949SQ201010545130
公开日2011年2月23日 申请日期2010年11月16日 优先权日2010年11月16日
发明者王京南, 王孝荣 申请人:王京南