专利名称：Dpa酯脂肪乳静脉注射液及制造方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种DPA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，制成DPA (二十二碳五烯酸)酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服 给药。该DPA酯脂肪乳静脉注射液用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作 用、健脑、保护视力、抗癌等，对II型糖尿病，类风湿性关节炎，牛皮癣，哮喘病，溃疡性肠 炎等有较好治疗作用。
背景技术：
DPA (Docosapentaenicaicid)，全名二十二碳五烯酸，学名二十二碳-7，10，13，16， 19-五烯酸(全顺22 5 Δ 7c, 10c, 13c, 16c, 19c 二十二碳五烯酸)是一种重要的长链多不饱 和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，简称PUFA)，属于ω-3系列(一种具有22个碳 原子和5个双键的直链脂肪酸，分子结构式中第一个双键位于-COOH基团反侧的第三个键 上)，主要存在于海洋哺乳动物的油脂中。DPA是人体健康必需却又普遍缺乏，急需补充的一种必需营养素，是人体自身不能 合成但又不可缺少的重要营养素，因此称为人体必需脂肪酸。虽然亚麻酸在人体内可以转 化为DPA，但此反应在人体中的速度很慢且转化量很少，远远不能满足人体对DPA的需要， 因此必须从食物中直接补充。生理功能
DPA具有调节血脂、软化血管，降低血液粘度，改善视力、促进生长发育和提高人体免疫 功能等作用。人的一生只有哺乳期可以产生出DPA，哺乳期结束后，DPA就会在人体中消失不 见，并且是再也不会自动生成。鳕鱼肝油中富含DPA，所以适量补充鳕鱼肝油，可提高BB的 免疫能力。DPA也被称为血管清道夫，能清除血液中的胆固醇(低密度)防止因胆固醇过多而 积聚于血管壁，造成动脉粥样硬化，其调节血脂的功能比有血管清道夫之称的EPA还要强 很多倍。更适合于血脂偏高的中老年人。是人脑组织的神经细胞的主要组成成分，只有人类初乳中才有的长链不饱和脂肪 酸。特别是对婴幼儿的生长至关重要，婴儿失去母乳就失去了 DPA，就是失去了视力发育和 神经系统、大脑的形成。记忆力的增强的必需品。所以适当的添加DPA，会使您的小宝贝更 聪明、更伶俐、更健康。DPA在人乳和海豹油、鳕鱼肝中含量高，鱼油及各种食物中较为缺乏，研究发现， DPA与DHA有相似的功能，如抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、健脑、 保护视力、抗癌等。但DPA的效用比EPA高出10-20倍，可以促进和提高人体的免疫能力。 DPA与DHA起协同作用，对II型糖尿病，类风湿性关节炎，牛皮癣，哮喘病，溃疡性肠炎等有较好治疗作用。中国卫生部批准的文号注明的保健功能有两项降血脂，改善记忆。DPA是和人体生命活动具有重要相关性的一种脂肪酸。在海豹体内含量最多，现 在市场上所买的各种DPA保健产品中，大多数都是与DHA混合性产品，很少有单纯的产品供应。不难看出，补充DPA，不是简单地补充能量，更重要的是补充人体内必需生命物质， 以维护人体代谢平衡，预防和治疗疾病。本发明的目的是提供一种DPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法，该制剂主要有效 成份是DPA，其含量>90%以上，，具有防止血管硬化和心脏血管栓塞、降低高血压及胆固醇 等作用，用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、健脑、保护视力、抗癌、 II型糖尿病，类风湿性关节炎，牛皮癣，哮喘病，溃疡性肠炎等疾病的预防和治疗。
发明内容
本发明目的是提供一种DPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法。DPA主要存在于海洋哺乳动物的油脂中，如如海狗、海豹、海狮、海象等，以海豹 中的含量最多；海洋哺乳动物的脂肪经过冷、热压榨提取、或传统溶剂萃取、或超临界C02 萃取后的油酯；也可由深海植物片断在生物反应中进行工业化规模的培养后，分离提纯而 得油酯。DPA的分离制备方法目前，实验室和实际生产中应用的和分离方法有低温分级 法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、超临界气体萃取法、脂酶法及高效液相色谱 法等方法，分离纯化得DPA，其DPA含量>90%以上。所得高纯度的DPA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)进行酯化，得 DPA甲酯，DPA乙酯、DPA乙二酯，DPA丙二酯、DPA甘油三酯。DPA酯脂肪乳静脉注射液所用DPA酯，可用DPA甲酯，DPA乙酯、DPA乙二酯，DPA丙 二酯、DPA甘油三酯的一种或是几种。DPA酯脂肪乳静脉注射液的制备是以上述DPA酯，与乳化剂，无菌纯水经过高压均 质技术乳化后，将DPA酯制成乳糜微滴，制成的DPA酯脂肪乳静脉注射液，以亚微粒形式， 以直接的和便捷的新途径，通过肠外静脉注射，经静脉注射进入血液循环，直接被机体或细 胞所消化利用，防止和纠正机体必需脂肪酸的缺乏，快速纠正人体代谢平衡，预防和治疗因 DPA必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。DPA酯脂肪乳静脉注射液配方为每IOOOml脂肪乳静脉注射液含有DPA酯5_50%， 乳化液1. 0-15. 0%，等渗调节剂1. 0-5. 0%，抗氧剂0. 01-0. 5%，稳定剂0. 1_10%，ρΗ调节剂调 脂肪乳剂PH为6. 5-8. 5，其余为无菌纯水。所用DPA酯，其含量均在90%以上。DPA酯脂肪乳静脉注射液制备工艺流程是
a)在氮气保护下，将DPA酯加热至70-90°C，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；
b)将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相
液；
c)在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；d)用少量的pH调节剂，调节初乳液的pH至6.5-8. 5 ；
e)用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳 的粒度小于2微米。其平均粒径范围是20-500纳米；
f)将均质后的脂肪乳液经过0.22-0. 8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净 环境下，定量灌入输液包装容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮气后密封；
g)将包装的脂肪乳制品置于输液灭菌器内，110-121°C高压湿热灭菌15-30分钟、FO 值10-16分钟即得最终DPA酯脂肪乳静脉注射液产品。
具体实施例方式
以下通过具体的实施案例说明本发明，但本发明不完全限定在实例中。实施例一、
配方精制DPA乙酯200g，药用卵磷脂12g，药用甘油21g，药用维生素E0. 5g，氢氧化钠 稀液适量，注射用水加至1000ml。1、制备油相液取配方量的药用DPA乙酯、药用卵磷脂和药用维生素E，在氮气保 护下，加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的药用甘油和注射用水搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化液在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节pH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH7. 4，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、过滤灌装将脂肪乳液经0.6 μ m孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶(袋) 中，充氮，密封；
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121°C灭菌30分 钟，FO值15分钟。即得最终DPA乙酯脂肪乳静脉注射液产品。
实施例二、
配方DPA甘油三酯200g，药用卵磷脂13g，药用甘油18g，羟丙基-β -环状糊精5g，氢 氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。 1、制备油相液取配方量的药用DPA甘油三酯和药用卵磷脂，在氮气保护下，加 热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的羟丙基-β-环状糊精加入注射用水搅拌溶解后，再加入 药用甘油搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节pH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、过滤灌装将乳液经0.6μπι孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶中，充氮，密封，
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121°C灭菌30分 钟，FO值15分钟。即得最终DPA甘油三酯脂肪乳静脉注射液产品。
实施例三、
配方DPA乙二酯200g，药用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，药用甘油20g，羟丙基-β -环状 糊精2g，羟丙基甲基纤维素3g，醋酸钠稀液适量，注射用水加至1000ml。
1、制备油相液取配方量的药用DPA乙二酯，加入药用卵磷脂、泊洛沙姆，在氮气 保护下，加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的羟丙基环状糊精、羟丙基甲基纤维素加入注射用水 搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节ρΗ在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、无菌过滤灌装在无菌环境条件下操作，将乳液经0.22 μ m孔径的微孔滤膜过滤后， 灌入250ml非PVC软袋中，充氮，密封，即得最终DPA乙二酯脂肪乳静脉注射液产品。
权利要求
DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征是该配方为每1000mlDPA酯脂肪乳静脉注射液含有精制DPA(二十二碳五烯酸)酯5 50%，乳化剂1.0 15.0%，等渗调节剂1.0 5.0%、抗氧剂0.01 0.5%、稳定剂0.1 10%、pH调节剂调脂肪乳液pH至6.5 8.5，其余为无菌纯水。
2.根据权利要求1所述的DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的DPA来源于(a)海洋哺乳动物的油脂中，如如海狗、海豹、海狮、海象等的脂肪经过冷、热压榨提 取、或传统溶剂萃取、或超临界C02萃取后的油酯；也可来源于深海植物生物培养后，提取 分离而得油酯；(b)DPA纯化分离方法可采取低温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、 超临界气体萃取法、脂酶法及高效液相色谱法等方法，分离纯化得DPA，其DPA含量>90%以 上；(c)所得高纯度的DPA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)进行酯化，得 DPA甲酯，DPA乙酯、DPA乙二酯，DPA丙二酯、DPA甘油三酯；(d)DPA酯脂肪乳静脉注射液所用DPA酯，可用DPA甲酯，DPA乙酯、DPA乙二酯，DPA丙 二酯、DPA甘油三酯的一种或是几种。
3.根据权利要求1所述的DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的乳化剂是精制 卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的 一种或是几种。
4.根据权利要求1所述的DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的等渗调节剂是 甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或是几种。
5.根据权利要求1所述的DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的抗氧剂是维生 素E、维生素C、亚硫酸氢钠、依地酸二钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的稳定剂是羟丙 基-β -环状糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、低聚代羟丙基纤维素中 的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的ρΗ调节剂是盐 酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐中的一种或几种混合液体，调 节DPA酯脂肪乳静脉注射液ρΗ范围在6. 5-8. 5。
8.根据权利要求1所述的DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的制备工艺是(a)在氮气保护下，将精制DPA酯加热至70-90°C，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；(b)将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；(c)在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；(d)用少量的ρΗ调节剂，调节初乳液的ρΗ至6.5-8. 5 ；(e)用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳 液的粒度小于2微米，其平均粒径范围是20-500纳米；(f)将均质后的脂肪乳液经过0.22-0. 8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净 环境中，定量灌入输液包装容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮气后密封；(g)将包装密封的脂肪乳液制品置于输液灭菌器内，110-121°C高压湿热灭菌15-30分钟、FO值10-16分钟即得最终DPA酯脂肪乳静脉注射液产品。
9.根据权利要求1所述的DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于应用于医疗领域，是 用于防止血管硬化和心脏血管栓塞、降低高血压及胆固醇等作用，用于抗凝血、抑制血栓形 成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、健脑、保护视力、抗癌、II型糖尿病，类风湿性关节炎， 牛皮癣，哮喘病，溃疡性肠炎等疾病的预防和治疗。
10.根据权利要求1所述的DPA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于制成DPA酯脂肪乳静 脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。
全文摘要
本发明提供一种DPA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，由DPA(二十二碳五烯酸)酯、卵磷脂、甘油、无菌纯水，抗氧剂、稳定剂及pH调节剂等原料，在氮气保护下，将其混合，强烈搅拌，高速剪切成初乳液，然后高压均质机乳化，微孔膜滤器过滤，灌装、密封、灭菌即得DPA酯脂肪乳静脉注射液。所用DPA酯为DPA甲酯，DPA乙酯，DPA乙二酯，DPA丙二酯，DPA甘油三酯，其DPA的含量>90%以上。该DPA酯脂肪乳静脉注射液用于医疗和健康领域，可供肠外静脉注射给药，或供肠内管饲或口服给药，作为营养性和治疗性用药。
文档编号A61P9/10GK101978951SQ20101054515
公开日2011年2月23日 申请日期2010年11月16日 优先权日2010年11月16日
发明者王京南, 王孝荣 申请人:王京南