专利名称：Dha酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种DHA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，制成DHA (二十二碳六烯酸)酯脂肪乳静脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服 给药。该DHA酯脂肪乳静脉注射液用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作 用、健脑、保护视力、抗癌等疾病的预防和治疗。
背景技术：
DHA (Docosahexaenoic acid，全名 二十二碳六烯酸，学名二十二碳 _4，7，10，13，16， 19-六烯酸(全顺22 :6A4c,7c, 10c, 13c, 16c, 19c 二十二碳六烯酸)是一种重要的长链多不 饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，简称PUFA)，属于ω-3系列(分子结构式中第 一个双键位于-COOH基团反侧的第三个键上，S卩ω-3系列)。人和其它哺乳动物只有Δ 4、 Δ 5、Δ 6及Δ 9去饱和酶，缺乏Δ 9以上的去饱和酶，因此无法自身合成DHA，必须由食 物来提供。DHA是人体健康必需却又普遍缺乏，急需补充的一种必需营养素。DHA的生理功能 抗凝血、抑制血栓形成
DHA能抑制血小板凝集，减少血栓素形成，从而预防心肌梗塞、脑梗塞的发生。血小板 合成的血栓素(ΤΧΑ2)具有促进血小板凝集和收缩血管的作用，血管内皮产生的前列腺素 (PGI2)具有抑制血小板凝集和舒张血管的作用，ΤΧΑ2和PGI2之间的平衡是调节血小板和 血管功能，促进血栓形成的关键。ΤΧΑ2和PGI2是以花生四烯酸(AA)为前体，通过磷酸化 酶的作用从细胞膜磷酸甘油酯中释放出来。DHA和EPA可竞争性抑制AA向ΤΧΑ2和PGI2 转化而生成ΤΧΑ3和PGI3，TXA3几乎没有生物活性，而PGI3与PGI2的生理功能和活性相 似，因而减少了血小板凝集并增加了血管舒张作用，使血栓形成减少。对血栓病患者，可使 患者的血小板存活时间延长，血小板计数减少，血小板因子的血浆水平下降，血浆中血 栓球蛋白降低，可阻止血小板与动脉壁相互作用，延缓血栓形成。降血脂、防动脉硬化
DHA可以降低血清中甘油三酯生成及从肝脏排出；降低低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、增加高密度脂蛋白，改变脂蛋白中脂肪酸的组成，从而增加其流动性；增加胆固醇的排 泄，抑制内源性胆固醇的合成。因此，可以预防和治疗动脉硬化，对高血压、心血管疾病有一 定的治疗作用，被人誉为“心血管疾病无可比拟的特效品”，是血管的“清道夫”。抗炎作用
调查发现，爱斯基摩人很少患气管炎、风湿性关节炎等慢性疾病，用EPA喂饲小鼠，其 实验性炎症的水肿程度降低。原因慢性反应物质SRSA是三种特异的白三烯，是变态反 应中的活性物质，在过敏性反应中调节支气管收缩和血管通透性。花生四烯酸促进白三烯 LTB4形成，LTB4有助炎作用；DHA和EPA可促进白三烯LTB5形成，它几乎无生理活性，从而 EPA具有抗炎作用。用ω-PUFA防治某些炎性疾病如类风湿性关节炎、带状泡疹及红斑、疤 疹、哮喘等已取得良好效果，是一种理想的功能性食品原料。
健脑作用
DHA是人脑的主要组成物质之一，占人脑脂质的10%左右，在一定程度上可以提高脑 的柔软性，抑制脑的老化。其在人脑中主要以磷脂的形式存在，存在于大脑的灰白质部，磷 脂对脑细胞的形成和构造起重要作用，如果缺少神经元的突起就不能维持，所形成的网状 组织易被破坏，大脑传递信息就不灵，也影响人的智力，记忆和思维能力。在脑细胞形成的 过程中，DHA有利于脑细胞突起的延伸和重新产生。在胎儿时期，从受精卵在母亲子宫内分 裂开始就需要DHA，因此，孕妇应摄入足量的DHA，以促进胎儿大脑的发育和脑细胞的增殖。 正常情况下，一位孕妇每天应摄入0. 5^1. 5 g DHA (普通人需要0. 5^1. 0 g)，特别是在胎儿 大脑发育最快的妊娠第4个月至婴儿出生后1岁末未发育完成这一重要时期，DHA的摄入 尤为重要。同样，幼、童及青少年也应该进补，他们正处于接受大量信息的学习阶段，这对脑 细胞是一种刺激，补充能保证脑细胞突触延长，使神经细胞之间联系加强，信息的传递更为 迅速，大脑功能增强，记忆力提高。此外也是老年人不可忽视的营养素，补充可以延缓大脑 萎缩，防止大脑功能衰退和老年性痴呆症发生。因而，有人称DHA为“脑黄金”。保护视力
在人体各组织细胞中，DHA含量最高的是眼睛的视网膜细胞，DHA能保护视网膜、改 善视力。一方面，DHA能使视网膜与大脑保持良好的联系，防止视力减退，改善视力；另一 方面，充足的DHA能防止视网膜血栓的产生，阻止脂质渗出，从而彻底改善视力，甚至复明。 DHA的含量减少，对光的敏感性就降低，视力则下降。抗癌作用
据文献报道英国专家发现并分离出导致癌症患者身体消瘦的一种物质。这种名叫卡奇 非克因子的物质类似荷尔蒙，这种蛋白质经血液到达人体内脂肪组织后，直接使脂肪组织 分解使人消瘦。而鱼油中的DHA和EPA可阻滞这种蛋白质因子的形成，使肿瘤患者消瘦过 程得到逆转，从而起到增强患者体质，进而起到抗肿瘤的作用。从中不难看出，补充DHA，不是简单地补充能量，更重要的是补充人体内必需生命 物质，以维护人体代谢平衡，预防和治疗疾病。本发明的目的是提供一种DHA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法，该制剂主要有效 成份是DHA，其含量>90%以上，用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、 健脑、保护视力、抗癌等疾病的预防和治疗。
发明内容
本发明目的是提供一种DHA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法。DHA 的来源
海洋鱼类是提取DHA的主要来源。海产鱼类特别是中上层鱼类的油脂中含有大量的 DHA，如鲔鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼的油中DHA的含量均在10%以上。海洋动物类如海狗、海豹、海狮、海象等海洋动物脂肪中含有大量的DHA。真菌类有许多低级的真菌中含有较多的DHA，其中藻状菌类的DHA含量尤为丰 富，是进行DHA商业性开发的潜在来源。比如高山被孢霉中的占其总脂肪酸的15%以上，而 破囊壶菌中的占总脂肪酸的含量可高达34%。产生DHA的真菌主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲(Class Chytridomycetes)、卵囊菌纲(ClassOomyceres)、霜霄目(OrderPeronosporales)、/K M |ξ[ (Ordersaprolegniales)> 结合菌 (ClassZygomycetes)> 虫 M 巨(Order Entomophthorales)等，特别是破囊弧菌Thraustochytriidae，已经报道有它的8个属30 多个菌种能够产DHA。海藻类许多研究证实，在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐藻 类等海藻中含有大量的DHA。到目前为止，已测定了上百个品种微藻的脂肪酸，其中某些种 类的海藻DHA含量可达30%以上。DHA的分离制备方法如何高效地从鱼油及其他海洋动植物中分离、浓缩DHA，是 脂肪酸开发应用中的难点和关键之一。目前，实验室和实际生产中应用的和分离方法有低 温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、超临界气体萃取法、脂酶法及高效液 相色谱法等方法，分离纯化得DHA，其DHA含量>90%以上。所得高纯度的DHA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)进行酯化，得 DHA甲酯，DHA乙酯、DHA乙二酯，DHA丙二酯、DHA甘油三酯。DHA酯脂肪乳静脉注射液所用DHA酯，可用DHA甲酯，DHA乙酯、DHA乙二酯，DHA丙 二酯、DHA甘油三酯的一种或是几种。DHA酯脂肪乳静脉注射液的制备是以上述DHA酯，与乳化剂，无菌纯水经过高压均 质技术乳化后，将DHA酯制成乳糜微滴，制成的DHA酯脂肪乳静脉注射液，以亚微粒形式， 以直接的和便捷的新途径，通过肠外静脉注射，经静脉注射进入血液循环，直接被机体或细 胞所消化利用，防止和纠正机体必需脂肪酸的缺乏，快速纠正人体代谢平衡，预防和治疗因 DHA必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。DHA酯脂肪乳静脉注射液配方为每IOOOml脂肪乳静脉注射液含有DHA酯5_50%， 乳化液1. 0-15. 0%，等渗调节剂1. 0-5. 0%，抗氧剂0. 01-0. 5%，稳定剂0. 1_10%，ρΗ调节剂调 脂肪乳剂PH为6. 5-8. 5，其余为无菌纯水。所用DHA酯，其含量均在90%以上。DHA酯脂肪乳静脉注射液制备工艺流程是
a)在氮气保护下，将DHA酯加热至70-90°C，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；
b)将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相
液；
c)在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；
d)用少量的pH调节剂，调节初乳液的pH至6.5-8. 5 ；
e)用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳 的粒度小于2微米。其平均粒径范围是20-500纳米；
f)将均质后的脂肪乳液经过0.22-0. 8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净 环境下，定量灌入输液包装容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮气后密封；
g)将包装的脂肪乳制品置于输液灭菌器内，110-121°C高压湿热灭菌15-30分钟、FO 值10-16分钟即得最终DHA酯脂肪乳静脉注射液产品。
具体实施例方式
以下通过具体的实施案例说明本发明，但本发明不完全限定在实例中。实施例一、
配方精制DHA乙酯200g，药用卵磷脂12g，药用甘油21g，药用维生素E0. 5g，氢氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。1、制备油相液取配方量的药用DHA乙酯、药用卵磷脂和药用维生素E，在氮气保护下，加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的药用甘油和注射用水搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化液在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节pH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH7. 4，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、过滤灌装将脂肪乳液经0.6 μ m孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶(袋) 中，充氮，密封；
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121°C灭菌30分 钟，FO值15分钟。即得最终DHA乙酯脂肪乳静脉注射液产品。
实施例二、
配方DHA甘油三酯200g，药用卵磷脂13g，药用甘油18g，羟丙基-β -环状糊精5g，氢 氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。1、制备油相液取配方量的药用DHA甘油三酯和药用卵磷脂，在氮气保护下，加 热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的羟丙基-β-环状糊精加入注射用水搅拌溶解后，再加入 药用甘油搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节pH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、过滤灌装将乳液经0.6μπι孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶中，充氮，密
封，
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121°C灭菌30分 钟，FO值15分钟。即得最终DHA甘油三酯脂肪乳静脉注射液产品。
实施例三、
配方DHA丙二酯200g，药用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，药用甘油20g，羟丙基-β -环状 糊精2g，羟丙基甲基纤维素3g，醋酸钠稀液适量，注射用水加至1000ml。1、制备油相液取配方量的药用DHA丙二酯，加入药用卵磷脂、泊洛沙姆，在氮气 保护下，加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的羟丙基环状糊精、羟丙基甲基纤维素加入注射用水 搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节pH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、无菌过滤灌装在无菌环境条件下操作，将乳液经0.22 μ m孔径的微孔滤膜过滤后， 灌入250ml非PVC软袋中，充氮，密封，即得最终DHA丙二酯脂肪乳静脉注射液产品。
权利要求
DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征是该配方为每1000mlDHA酯脂肪乳静脉注射液含有精制DHA(二十二碳六烯酸)酯5 50%，乳化剂1.0 15.0%，等渗调节剂1.0 5.0%、抗氧剂0.01 0.5%、稳定剂0.1 10%、pH调节剂调脂肪乳液pH至6.5 8.5，其余为无菌纯水。
2.根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的DHA来源于(a)海洋鱼类如鲔鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼等鱼提取DHA的主要来源；海洋动物类 如海狗、海豹、海狮、海象；真菌类主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲(Class Chytridomycetes)> 卵囊菌纲(ClassOomyceres)、霜霄目(OrderPeronosporales)、 /K M |ξ[ (Ordersaprolegniales)> 结合菌 (ClassZygomycetes)> 虫 M 巨(Order Entomophthorales)等，特别是破囊弧菌Thraustochytriidae，已经报道有它的8个属30 多个菌种能够产DHA ；海藻类在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐藻类 等海藻中含有大量的DHA ；上述来源经冷、热压榨提取、或传统溶剂萃取、或超临界C02萃取 后精制成油状的DHA油酯；(b)DHA纯化分离方法可采取低温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、 超临界气体萃取法、脂酶法及高效液相色谱法等方法，分离纯化得DHA，其DHA含量>90%以 上；(c)所得高纯度的DHA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)进行酯化，得 DHA甲酯，DHA乙酯、DHA乙二酯，DHA丙二酯、DHA甘油三酯；(d)DHA酯脂肪乳静脉注射液所用DHA酯，可用DHA甲酯，DHA乙酯、DHA乙二酯，DHA丙 二酯、DHA甘油三酯的一种或是几种。
3.根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的乳化剂是精制 卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的 一种或是几种。
4.根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的等渗调节剂是 甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或是几种。
5.根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的抗氧剂是维生 素E、维生素C、亚硫酸氢钠、依地酸二钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的稳定剂是羟丙 基-β -环状糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、低聚代羟丙基纤维素中 的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的PH调节剂是盐 酸、氢氧化钠、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐中的一种或几种混合液体，调 节DHA酯脂肪乳静脉注射液ρΗ范围在6. 5-8. 5。
8.根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于所述的制备工艺是(a)在氮气保护下，将精制DHA酯加热至70-90°C，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；(b)将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；(c)在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；(d)用少量的ρΗ调节剂，调节初乳液的ρΗ至6.5-8. 5 ；(e)用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳液的粒度小于2微米，其平均粒径范围是20-500纳米；(f)将均质后的脂肪乳液经过0.22-0. 8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净 环境中，定量灌入输液包装容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮气后密封；(g)将包装密封的脂肪乳液制品置于输液灭菌器内，110-121°C高压湿热灭菌15-30分钟、FO值10-16分钟即得最终DHA酯脂肪乳静脉注射液产品。
9.根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于应用于医疗领域，是用 于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防动脉硬化、抗炎作用、健脑、保护视力、抗癌等疾病的预 防、辅助治疗和营养补充中的应用。
10.根据权利要求1所述的DHA酯脂肪乳静脉注射液，其特征在于制成DHA酯脂肪乳静 脉注射液，供肠外经静脉注射给药；或供肠内经管饲或口服给药。
全文摘要
本发明提供一种DHA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，由DHA(二十二碳六烯酸)酯、卵磷脂、甘油、无菌纯水，抗氧剂、稳定剂及pH调节剂等原料，在氮气保护下，将其混合，强烈搅拌，高速剪切成初乳液，然后高压均质机乳化，微孔膜滤器过滤，灌装、密封、灭菌即得DHA酯脂肪乳静脉注射液。所用DHA酯为DHA甲酯，DHA乙酯，DHA乙二酯，DHA丙二酯，DHA甘油三酯，其DHA的含量>90%以上。该DHA酯脂肪乳静脉注射液用于医疗和健康领域，可供肠外静脉注射给药，或供肠内管饲或口服给药，作为营养性和治疗性用药。
文档编号A61J3/00GK101991535SQ20101054515
公开日2011年3月30日 申请日期2010年11月16日 优先权日2010年11月16日
发明者王京南, 王孝荣 申请人:王京南