专利名称：一种治疗原发性高血压的中药组合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药领域，尤其是涉及一种治疗原发性高血压的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
以代谢综合征为代表的现代文明病，与一些现代的生活方式、习惯等密切相关。是 2型糖尿病和心血管疾病的高危因素，早期诊断和早期干预代谢综合征，有助于2型糖尿病和心血管疾病的防治。代谢综合征的定义以中心性肥胖为核心，合并血压、血糖、甘油三酯升高和/或 HDL-C降低。其中有关中心性肥胖采纳腰围作为诊断指标。高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病，可分为原发性高血压和继发性高血压两大类，绝大多数高血压病因不明，称为原发性高血压，占总高血压的95%以上，在不足5%的患者中，血压升高是某些疾病的一种临床表现，本身在明确而独立的病因，称为继发性高血压。在高血压防治中，存在着“三高”、“三低” 现象，三高是高血压的发病率高、增长率高、危害性高，在我国高血压的高危害是中风，其次是心梗、肾损害；三低是高血压的知晓率低、治疗率低、控制率低。04年公布普查显示，高血压的知晓率为30. 3%、治疗率7%、控制率6. 1%。说明人们对高血压和高血压的危害性认识严重不足。目前市场上的抗代谢综合征引起的原发性高血压中成药不多，现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗原发性高血压的中药组合物。本发明的另一目的在于提供所述中药组合物的制备方法。本发明的组合物，由下述重量份的原料加工制成酒大黄3-12份姜黄连7. 5-30份决明子15-60份钩藤15-60份茺蔚子15-60份夏枯草22. 5-90份地龙15-60份红曲3-12份本发明的组合物，优选是由下述重量份的原料加工制成酒大黄5-7份姜黄连10-20份决明子20_40份钩藤20-40份茺蔚子20-40份夏枯草40_50份地龙20-40份红曲5-7份本发明的组合物，特别优选的是由下述重量份的原料加工制成酒大黄6份姜黄连15份决明子30份钩藤30份茺蔚子30份夏枯草45份
地龙30份红曲6份以上组成中，重量是以生药计算的，份为重量份，若以克为单位，以上组成可制成药物制剂5-50个制剂单位，所述制剂单位指，制成的成品药物制剂，如制成固体制剂5-50 单位，口服液5-50ml等。以上组成可制成1-6次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成18片，每次服用剂量可以是3-18片，共可服用1-6次。如作为颗粒剂，制成6袋，每次服用1-2袋，共可服用3-6次。以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过300%，药效不变。以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。本发明的中药组合物，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。本发明的中药组合物中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是 0. 1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每衣寸。本发明的中药组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、 薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸齐 、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴齐U、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、
丹剂、膏剂等。本发明的中药组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充齐U、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂， 或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基
5纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉齐U、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本发明的中药组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、 麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性齐IJ、聚乙二醇、环糊精、β -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次 1-20剂，如1-20袋或粒或片。优选的本发明组合物的制备方法如下酒大黄、决明子、姜黄连、茺蔚子和钩藤加5-10倍50-95%乙醇加热至沸腾后，提取0. 5-lh，过滤，药渣加5-10倍50-95%乙醇加热至沸腾后，提取0. 5_lh，过滤，药渣弃去， 将两次提取液合并，得到上清液1。夏枯草、地龙和红曲加5-10倍水浸泡0. 5-lh，加热至沸腾后，提取l_3h，过滤，药渣加5-10倍水煎煮l_3h，过滤，药渣弃去，将两次提取液合并，60 65 °C减压浓缩至D60 =1.05-1. 10，得浓缩液，冷却至室温后，加80-95%乙醇醇沉，边加边搅拌，至上清液含醇 60-70%，静置12-Mh，滤过，沉淀弃去，得到上清液2。将上清液1和上清液2混合均勻，60 65 °C减压浓缩至干。以上工艺得到的活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂组合物。本发明最优选的制备方法在实施例中。通过以下实验进一步说明本发明的药物组合物的治疗效果。本实验是针对中药复方剂进行的动物药效研究，采用的动物模型是自发高血压大鼠模型，给药途径为口服灌胃，主要的观测指标是平均动脉压(MBP)。平均动脉压(MBP)=心输出量(CO) X总外周血管阻力(PR)。实验部分主要包括四种中药制剂降血压的量效、时效研究。一、材料和方法(一 )实验材料1、受试物包括四种中药制剂(CT-1，CT-5，ZF_7，ZY_1)，由天津天士力研究院中药所提供。阳性药采用厄贝沙坦(厄贝沙坦片，法国生产，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司分装。分装批号0906193.产品批号1797.生产日期2009. 02)。2、实验动物采用自发高血压大鼠(SHR)，对照组采用京都Wistar Kyoto大鼠 (WKY) 0购自北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号SCXK(京)2006-0009。3、仪器美国Kent公司的无创血压仪(C0DA 2)。(二)实验方法1.实验分组共六组模型组、阳性药组，A、B、C、D四个给药组。各组均为SHR大鼠，每组6-8只。2.剂量设计各品种给药剂量均按照生药量计算，得到如下的每日给药剂量。表1剂量设计
组别样品编号每曰给生药量每曰给药粉量每曰给药给药体积
A__CTM__39. 68g/kg__3. Og/kg__2 __lml/lOOg
BCT-5~~39.68g/kg ^ 3.6g/kg2 次lml/100g_
CZF-7~~39.68g/kg ^ 2. Og/kg2 次lml/100g_
DZY-I~~39.68g/kg 一 2.8g/kg2 次lml/100g_
阳性会f 厄贝沙『 15. 5mg/kg —_ 1次lml/105^_
模型组I自来水 Ilml/lOOg3、时效实验动物到达实验室后，预饲养一周，测定基础血压(基础血压需要测定 1-2周，确保动物已经适应仪器，测到的血压为真值)。按照基础血压随机分组。分组后禁食，灌胃给药，连续测定给药后0h、iau24h的动物血压。动物检测后，次日开始进行长期给药实验。4、长期实验方案动物做完单次给药实验后，次日开始长期实验，每日灌胃给药， 连续给药一个月。期间每周测定血压一次。且掌握好时间，保证动物基本在同一个时间测定，避免日间自身血压波动的影响。由于动物较多，要保证每只动物给药后检测的时间点一致(由于每日两次给药，下午检测的动物在上午就给第一次药，拉开给药间隔时间。上午检测的动物，测完后再给第一次药。保证动物在被测前没有经过激烈的挣扎)。给药一个月后停止给药，观察停药后恢复期内，血压的波动情况，每周检测两次，持续2-3周(视具体血压情况)。(三)观察指标1、主要观察指标血压，包括收缩压、舒张压、平均动脉压。2、其他体重、心率、血液生化。二、实验结果1、时效实验根据实验结果，在单次给药后，各给药组的血压均有一定下降趋势。但和模型组比较均没有显著性降低。心率未发现明显变化。结果见表2、3、4、5表2单次给药后平均动脉压时效实验。mean 士 SD
权利要求
1.一种治疗原发性高血压的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述组合物由以下重量份的原料药经过加工制成酒大黄3-12份姜黄连7. 5-30份决明子15-60份钩藤15-60份茺蔚子15-60份夏枯草22. 5-90份地龙15-60份红曲3-12份， 所述制备方法包括以下步骤酒大黄、决明子、姜黄连、茺蔚子和钩藤加5-10倍50-95%乙醇加热至沸腾后，提取 0. 5-lh，过滤，药渣加5-10倍50-95%乙醇加热至沸腾后，提取0. 5_lh，过滤，药渣弃去，将两次提取液合并，得到上清液1 ；夏枯草、地龙和红曲加5-10倍水浸泡0. 5-lh,加热至沸腾后，提取l_3h，过滤，药渣加5-10倍水煎煮l_3h，过滤，药渣弃去，将两次提取液合并，60 65°C减压浓缩至D60 =1. 05-1. 10，得浓缩液，冷却至室温后，加80-95%乙醇醇沉，边加边搅拌，至上清液含醇 60-70%，静置12-Mh，滤过，沉淀弃去，得到上清液2 ；将上清液1和上清液2混合均勻，60 65°C减压浓缩至干；以上工艺得到的活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述组合物由以下重量份的原料药经过加工制成酒大黄5-7份姜黄连10-20份决明子20-40份钩藤20-40份茺蔚子20-40份夏枯草40-50份地龙20-40份红曲5-7份。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述组合物由以下重量份的原料药经过加工制成酒大黄6份姜黄连15份决明子30份钩藤30份茺蔚子30份夏枯草45份地龙30份红曲6份。
4.根据权利要求1-3所述任意一种制备方法，其中所述组合物含有药物可接受的载体。
5.根据权利要求4所述任意一种制备方法，其中所述组合物是任何可药用的剂型。
6.根据权利要求5所述任意一种制备方法，其中所述组合物是口服剂型。
7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤酒大黄、决明子、姜黄连、茺蔚子和钩藤加8倍70%乙醇加热至沸腾后，提取lh，过滤， 药渣加8倍70%乙醇加热至沸腾后，提取lh，过滤，药渣弃去，将两次提取液合并，得到上清液1 ；夏枯草、地龙和红曲加8倍水浸泡0. 5h,加热至沸腾后，提取lh，过滤，药渣加7倍水煎煮lh，过滤，药渣弃去，将两次提取液合并，60 65°C减压浓缩至D60 = 1. 05-1. 10，得浓缩液，冷却至室温后，加95%乙醇醇沉，边加边搅拌，至上清液含醇70%，静置12h，滤过，沉淀弃去，得到上清液2;将上清液1和上清液2混合均勻，60 65°C减压浓缩至干；以上得到的药物活性物质，该活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成。
全文摘要
本发明涉及一种治疗原发性高血压的中药组合物的制备方法，所述组合物制备方法包括以下步骤酒大黄、决明子、姜黄连、茺蔚子和钩藤加乙醇加热至沸腾后，提取，过滤，药渣加乙醇加热至沸腾后，提取，过滤，药渣弃去，将两次提取液合并，得到上清液1。夏枯草、地龙和红曲加水浸泡，加热至沸腾后，提取，过滤，药渣加水煎煮，过滤，药渣弃去，将次提取液合并，浓缩，得浓缩液，冷却至室温后，加乙醇醇沉，边加边搅拌，静置，滤过，沉淀弃去，得到上清液2。将上清液1和上清液2混合均匀减压浓缩至干。
文档编号A61P9/12GK102475779SQ20101056432
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月29日 优先权日2010年11月29日
发明者仝小林, 周水平, 宋兆辉, 张兰兰, 朱永宏, 李欣欣, 蔡楠, 马晓慧 申请人:天津天士力制药股份有限公司