专利名称：涂有呈网状或岛状的低结晶羟磷灰石的植入体以及其涂覆方法
技术领域：
本发明涉及用具有生物可吸收性的低结晶羟磷灰石涂覆广泛用作移植材料的钛植入体表面的方法，以及利用所述方法涂覆的植入体。
背景技术：
近年来，羟磷灰石已经广泛用作能够代替例如骨骼或牙齿等硬组织的人造生物材料。羟磷灰石是一种在化学上和晶体学上与构成人 体骨骼和牙齿的矿物组分相同的材料。当移植到人体中时，羟磷灰石呈现出与周围细胞的高度生物相容性，并且在接合区处迅速与骨骼直接形成化学键。由钙离子、磷酸根离子和羟基离子构成的纯羟磷灰石晶体是一种化学计量晶体，具有杆状结构，并且具有高结晶度。另一方面，从骨骼或钙化软骨分离的生物晶体是具有低结晶度的非化学计量的羟磷灰石[参见埃利奥特J.c. (Elliott J.C.)，憐灰石和其它正憐酸韩的结构和化学性质(Structure and Chemistry of the Apatitesand Other Calcium Orthophosphates),无机化学研究第 18 期(Studies in InorganicChemistry 18),阿姆斯特丹(Amsterdam):爱思唯尔出版社(Elsevier),第 111-190 页(1994)]。钛因物理性质类似于人类骨骼以及具有优良的机械强度而广泛用作植入材料。此夕卜，钛还因为在体内不会引起任何发炎性反应或其它免疫反应而广泛用作生物金属。为了使应用于工业中的钛具有生物活性，钛将经历多种表面改性，例如喷砂、酸蚀刻等(参见多篇专利文献，包含韩国专利申请案第98-23075号)。然而，与例如羟磷灰石等陶瓷材料相比较，钛不利地呈现弱生物相容性，并且当其在人体内长期驻留时会经历金属离子的溶解，最终导致在体内形成无机物质。出于这些原因，近来已经开发出通过用羟磷灰石薄膜涂覆钛来获得具有优良机械强度和生物相容性的适用于代替生物硬组织的生物材料的多种方法。涂覆陶瓷从而赋予钛表面生物活性的常规代表性方法可包含等离子体喷雾法、溅镀法、离子植入法、离子束沉积法及类似方法。为了形成羟磷灰石的结晶学性质类似于生物晶体的结晶膜，已经采取了使用磷酸钙溶液或模拟体液的各种方法。上述方法中最常用的等离子体喷雾法具有几个缺点，例如因瞬时暴露于10，OOO0C或更高的高温而导致涂层不均匀，以及难以获得厚度小于约10微米的涂层。此外，这种方法还具有生物反应性极低的问题，因为涂覆在钛表面上的羟磷灰石会因结晶度极高而在体内发生分解或难以被破骨细胞去除。另外，已知这种方法也涉及同时形成具有不同相的磷酸钙或氢氧化钙作为副产物[参见H.-G.帕夫(H.-G. Pfaff)等人，“生物陶瓷”中HA 涂层的性质(Properties of HA-Coatings in' Bioceramics')，第 6卷.，P.都彻尼(P. Ducheyne)和D.克里斯安森(D. Christiansen)编辑,第419-424页,布特沃斯_海尼曼有限公司(Butterworth-Heinemann Ltd.) (1993)]。一般说来,人体骨骼会经历称为骨重建(Bone Remodeling)的一系列过程，在这些过程中，老骨骼从骨架去除，并添加新骨骼。高结晶度羟磷灰石涂膜不参与骨骼的重建过程。因此，羟磷灰石仍作为涂膜长期保留在人体内。甚至在产生功能性骨骼后，这种涂膜仍存在并分解成具有不同相的副产物，致使涂膜从表面剥离，最终导致植入体的分离。为此，需要开发低结晶羟磷灰石，其能够通过在体内被破骨细胞吸收来参与骨骼的重建过程，由此来克服具有高结晶度的常规羟磷灰石涂层的问题。此外，溅镀法或粒子植入法除需要高价设备来达到这一目的外，还具有各种问题，例如形状复杂、在不规则部件上形成的涂层均匀性较差，以及植入体在人体中会因剥离现象而分离。另一方面，存在一种使用磷酸钙溶液或模拟体液的方法，这是一种湿式涂覆方法。各种类型磷酸钙的制备或涂覆都是从磷酸钙离子溶液为原料。这些磷酸钙化合物可通过在多种条件下将钙离子和磷酸根离子混合于水溶液中来制备。就这一点来说，已知化合物的类型和形式主要受离子浓度、Ca/P比率和pH条件影响[参见津下彩子(Ayako Oyane)，
小昭和夫(Kazuo Onuma),矢岛正雄(Tadashi Kokubo)和伊藤敦南(Atsuo Ito)物理化学杂志 B(J. Phys. Chem. B) 1999，103，8230-8235，埃利奥特 J. C. (Elliott J. C.)，磷灰石和其它正憐酸的结构和化学性质(Structure and Chemistry of the Apatites and OtherCalcium Orthophosphates),无机化学石开究(Studies in Inorganic Chemistry)第 18 期，阿姆斯特丹(Amsterdam):爱思唯尔出版社(Elsevier),第111-190页(1994)]。上文例示的涂覆方法涉及复杂的步骤或需要长的涂覆时间。一般说来，磷酸钙的过饱和溶液会因自发沉淀而很难保持恒定的浓度[参见H.B.文(H.B.Wen)等人，生物医学材料研究杂志(J. Biomed. Mater. Res.) 41，227-236 (1998)]。此外，在保持约37°C的限制性条件下进行的方法会视表面条件而耗费较长时间，约一个月或更长时间。为了解决这些问题，已经开发出通过降低工艺温度并应用磷酸根离子缓冲系统抑制磷酸钙晶体在过饱和溶液中沉淀，由此用磷酸钙涂覆植入体的方法。然而，这些方法还需要使用酸来制造钙离子溶液和磷酸根离子溶液，并且需要通过在低温下与碱溶液混合来调整PH值(氢离子浓度)以抑制磷酸钙沉淀。此外，这些方法也不能克服复杂且较长的工艺时间的缺陷(金允曼(Kim Hyun-Man)等人的韩国专利申请案第1999-38528号和金希永(Kim Se-Won)等人的韩国专利申请案第2000-51923号，二者都受让于奥斯泰克有限公司(Oscotec Inc.))，因为其需要例如纯化(通过多孔过滤或离心)来去除在混合钙离子溶液与磷酸根离子溶液之初所产生的非晶形磷酸钙。根据温度和pH值，使用湿法得到的磷酸钙化合物具有不同的平衡相。具体说来，在40°C或更低温度下，磷酸钙在pH 7或更高pH值下具有平衡相非晶形(Ca3(PO4) *nH20 ；n = 3 到 4. 5)或非化学计量的轻磷灰石(Ca1Q_x(HPO4)x(PO4)6_x nH20 ;x = 0 到 I,n = 0到2);在pH 6到pH 7下具有平衡相憐酸八I丐(octacalcium phosphate, OCP ；Ca8H2 (PO4) 3 5H20);且在pH 6或更低pH值下具有平衡相磷酸二钙(dicalciumphosphate, DCP ；CaHPO4)、二水合憐酸二隹丐(dicalcium phosphate dihydrous, DCPD ；CaHPO4 * *2H20)等。根据常规湿法得到的磷酸钙涂层是基于磷酸钙溶解度的改变，利用了磷酸钙溶解度随反应温度增加而降低的事实。因此，初始工艺应在2°C到5°C的较低温度下进行，并且很难在不升高温度的情况下获得磷酸钙涂膜和磷酸钙胶体溶液。此外，在通过升高反应温度获得磷酸钙胶体溶液和涂膜的过程期间，溶液的PH值一般停留在6. 0到6. 5的范围内。虽然尚未完全了解根据常规湿法得到的磷酸钙涂膜的精确平衡相，但根据温度与磷酸钙溶液PH值之间的相关性，其似乎为OCP。如上文所论述，常规湿法利用了磷酸钙溶解度对温度改变反应而出现的差异，并且具有需要控制温度和/或PH值、升高反应温度以及形成磷酸钙涂膜的复杂程序的限制。因此，本发明设想解决常规湿法所呈现的程序复杂性的问题。因而，本发明提供一种羟磷灰石涂覆方法，这种方法借助相对简单的低成本工艺，甚至无需控制温度和PH值或温度升高工艺，就能够得到优良的生产力。
发明内容
技术问题本发明的主要目的是克服上文所述的问题。本发 明已经发现一种涂有低结晶羟磷灰石的植入体，其可以长时间使用，而不会从新的骨骼分离，以致植入体可在体内被破骨细胞吸收，由此参与骨骼重建过程。因此，本发明克服了具有高结晶度的常规羟磷灰石涂层的缺陷。此外，与常规湿法相比较，根据本发明的低结晶羟磷灰石涂覆方法相对简单。这种涂覆方法还因不需要严格控制例如温度和/或PH值等反应条件以及升高反应温度即赋予优良的生物活性而具有经济效益。技术解决方案本发明提供一种用于涂覆植入体的方法，其中所述方法包含I)预处理钛或钛合金植入体的表面，2)将磷酸根离子溶液和钙离子溶液各自添加到经过预处理的钛或钛合金植入体中，以及3)将钛或钛合金植入体浸入并储存于磷酸钙溶液中，保持I小时或更长时间，其中由此得到的低结晶羟磷灰石薄膜呈网状或岛状形态，并且具有生物吸收性。有利作用根据本发明的植入体涂覆方法的益处在于通过植入体可在体内被破骨细胞吸收，由此参与骨骼重建过程来长时间使用，同时不会从新的骨骼分离。此外，根据本发明的植入体涂覆方法能够通过赋予钛植入体表面生物活性，使植入体骨骼组织与牙齿组织之间形成较强的界面结合，并促进骨传导性或骨生成，来增加植入体的成功率。而且，由于形成涂层的低结晶羟磷灰石具有生物可吸收性，致使由表面涂层剥离引起的植入体分离得以避免。根据本发明的植入体涂覆方法能够通过极为简单的低成本工艺以及必要时控制涂层的厚度和形态(例如薄涂层、厚涂层以及钛和涂层的共暴露表面)来制造优良的牙科用植入体。因此，根据所需用途，本发明可适用于多种生物材料领域，例如整形外科领域以及牙科领域。
从下文结合附图阐述的具体实施方式
，将更清楚地了解本发明的目的、特征和其它益处。
图I是未涂覆的钛植入体表面的扫描电子显微照片(scanning electronmicrograph)。图2是说明钛植入体表面上呈网状形态的低结晶羟磷灰石厚涂层的扫描电子显微照片。图3是说明钛植入体表面上呈网状和岛状形态的低结晶羟磷灰石薄涂层的扫描电子显微照片。图4是说明钛植入体表面上呈岛状形态的低结晶羟磷灰石涂层的扫描电子显微照片。图5是说明钛植入体表面上呈网状和岛状形态的低结晶羟磷灰石薄涂膜的透射电子显微照片。图6是比较在存在与不存在预处理情况下低结晶羟磷灰石的可涂覆性的扫描电子显微照片。图7是本发明的示意性工艺流程图。图8是通过高分辨率透射电子显微镜术(high-resolution transmissionelectron microscopy)观察的西格玛阿尔德里奇公司(Sigma Aldrich)的轻磷灰石与本发明的低结晶羟磷灰石涂覆表面之间晶格结构的比较照片。图9显示可从图6的晶格结构比较照片获得的从中心到个别原子的距离以及个别原子间角度的测量结果。图10显示在高分辨率透射电子显微镜下通过元素分析仪(elemental analyzer)测量涂覆在钛植入体上的低结晶羟磷灰石得到的结果。图11是比较14天中在RBM处理的钛基质与涂有低结晶羟磷灰石的植入体基质之间间充质干细胞分化成成骨细胞的程度的图。图12是分别比较14天和28天中在RBM处理的钛基质与涂有低结晶羟磷灰石的植入体基质之间间充质干细胞的钙化程度的图。图13是说明移植低结晶羟磷灰石后2周和6周涂膜的生物可吸收性的扫描电子显微照片。
具体实施例方式本发明涉及在机械性质优良的适用于植入体的钛表面上涂覆具有优良骨骼生长和骨传导性的羟磷灰石的植入体和方法。为此，本发明提供在15°C到30°C室温下，在低浓度磷酸钙水溶液中诱导钛植入体表面上网状或岛状低结晶羟磷灰石生长的技术。根据本发明的涂覆方法也适用于使用钛合金而非纯钛作为原料的植入体，或使用钛作为原料随后借助多种方法进行表面处理的植入体。虽然工艺时间可能与本发明实施例略有不同，但根据表面处理的类型，用羟磷灰石涂覆植入体表面技术所属领域的技术人员也可容易地控制反应时间。具体说来，本发明的植入体涂覆方法包含预处理钛或钛合金植入体的表面，将磷酸根离子溶液和钙离子溶液各自添加到经过预处理的钛或钛合金植入体中，以及
将钛或钛合金植入体浸入并储存于磷酸钙溶液中，保持I小时或更长时间。预处理步骤可以通过此项技术中多种常用方法进行，例如可再吸收性喷砂介质(Resorbable Blasting Media,RBM)方法,其中使用可再吸收性喷砂介质进行表面处理；大颗粒喷砂加酸蚀(Sand-blasted Large grit, and Acid etched, SLA)表面处理法，其中在进行铝喷砂后进行酸蚀刻；在300°C或更高温度下进行热处理；阳极处理；以及在酸或碱处理后进行表面热处理。当使用借助上述任何方法处理表面的钛或钛合金材料时，可以省略预处理步骤。此外，预处理步骤优选包含在蒸馏水、钙离子溶液、磷酸根离子溶液或磷酸钙溶液中对钛或钛合金植入体进行超声波处理，保持I分钟或更长时间。超声波处理也可以在进行了上述RBM、SLA或热处理等之后进行。在预处理步骤中，对于由上述钛或钛合金作为原料构成的植入体，可任选使用硝酸溶液去除植入体表面上残留的任何烃。硝酸溶液的浓度以体积比计优选为4%到60%。根据表面的亲水性和形态，可以省略硝酸清洁过程。在用硝酸清洁后，可以用蒸馏水洗涤表
面，以便去除表面上残留的硝酸。对于未经历硝酸清洁过程的表面，也可以省略蒸馏水洗涤。本说明书中提出的低浓度(约1.0毫摩尔/升到约10毫摩尔/升)钙离子溶液可通过将硝酸钙(例如Ca (NO3) 2或Ca (NO3) 2 **4H20等)或氯化钙(例如CaCl2或CaCl2 **2H20等)溶解于蒸馏水中的简单方法来制备。本申请案的低浓度(约I. 0毫摩尔/升到约10毫摩尔/升)磷酸根离子溶液可以通过将磷酸铵(例如(NH4)2HPO4等)或磷酸钠(例如Na2HPO4 或 Na2HPO4 2H20 或 Na2HPO4 7H20 等)或磷酸钾(例如 K2HPO4 或 K2HPO4 3H20等)溶解于蒸馏水中的简单方法来制备。将磷酸根离子溶液和钙离子溶液分别添加到植入体基质中。或者，在将其施用于植入体基质之前，混合这两种溶液以制备磷酸钙溶液，随后将磷酸钙溶液施用于植入体基质。优选将两种溶液各自添加到植入体基质。磷酸钙溶液的浓度在I. 0毫摩尔/升到10毫摩尔/升的范围内。此外，虽然植入体在低浓度磷酸钙溶液中的浸入时间为I小时或更长，但可以根据预定的表面状态和形态以及涂层厚度改变浸入时间。另外，浸入温度在约10°C到约35°C且优选在15°C到约30°C的范围内。浸入温度可保持恒定或升高。根据预定用途和目的，本领域技术人员可容易地选择浸入时间和浸入温度。将所制备的低浓度钙离子溶液和磷酸根离子溶液分别添加到钛植入体中，随后浸泡I小时或更长时间，并取出钛植入体,用蒸馏水短时间洗涤，由此可以在钛或钛合金植入体表面上涂覆呈网状或岛状形态的低结晶羟磷灰石。根据本发明的涂覆方法的优势在于，不需要控制磷酸钙溶液的pH值。不需要搅拌混合磷酸根离子溶液与钙离子溶液。本发明中提出的涂覆低结晶羟磷灰石的方法是基于充分利用以下现象磷酸钙溶液的溶解度在室温下降低，并且钙离子与磷酸根离子溶液混合的化学机制将引起磷酸根离子溶液中磷酸氢根(HPO42-)解离常数的改变，并因此会在钛植入体浸入磷酸钙溶液中期间连续产生非晶形或结晶磷酸钙。以下是磷酸根离子溶液的反应方案。 Na2H (PO4) 2 — 2Na.+H (PO4) 2
H(PO4)2" ^H' + (PO4)3- (Ka = IO-1166)磷酸根离子溶液中磷酸氢根离子的解离常数极低。因此，溶液中磷酸氢根离子解离形式的存在量极少。与利用磷酸钙的缓冲液或温度依赖性溶解度的常规方法不同，本发明利用了在钙离子溶液与磷酸根离子溶液的混合过程期间发生的磷酸氢根离子解离常数的改变。钙离子溶液添加到磷酸根离子溶液中会加速磷酸氢根离子的解离。虽然磷酸氢根离子的解离是连续发生的，并且在某种程度上可能视离子溶液的浓度或反应温度而变化，但磷酸氢根离子在进行反应后约I小时迅速发生解离，接着随时间推移，磷酸氢根离子的解离持续而缓慢地发生。因此，有可能在磷酸氢根离子迅速解离的位置获得呈网状形态的涂膜。当使所述工艺进行较长时间段(3小时或更长时间)时，有可能因磷酸氢根离子持续解离而获得低结晶羟磷灰石厚涂膜。低结晶羟磷灰石薄膜的厚度为约10纳米或更小。当增加浸入时间时，可以获得较厚的膜。
本发明中的预处理是赋予植入体表面活性，从而保证在磷酸钙溶液中使钛植入体表面获得均匀且高度粘附的磷酸钙晶体涂层的工艺。一般说来，室温下，磷酸钙晶体在磷酸钙溶液中的生产率极高。因此，如果未赋予钛植入体表面足够的活性，就不能在植入体上形成涂层和/或使植入体涂层的粘附强度大为降低。总的说来，需要对钛植入体表面进行预处理，以增加植入体表面上结晶磷酸钙的产生和生长。此外，预处理还使植入体表面上低结晶羟磷灰石的涂覆均匀性得到改进，并且明显改进可重复性和可再现性。本申请案中的预处理方法是如前文所述，优选通过在蒸馏水、钙离子溶液、磷酸根离子溶液或磷酸钙溶液中对钛或钛合金植入体进行超声波处理，保持I分钟或更长时间来进行。由根据本发明的涂覆方法制备的低结晶羟磷灰石具有特征性非化学计量，而且能够被生物吸收。此外，本发明涂有低结晶羟磷灰石的植入体具有共暴露网状或岛状涂层和植入体钛表面的双表面，由此骨生成能力因钛与细胞的粘附作用与羟磷灰石的骨传导作用之间的协同作用而得到改进。如本文所述，在磷酸钙溶液中呈网状或岛状形态的低结晶羟磷灰石涂层可根据羟磷灰石的浓度、温度和工艺时间而确定所需的厚度。涂层状态可以在扫描电子显微镜下确定。由于工艺简单，故可以对应于各种植入体领域以及牙齿中所需的应用，适当地控制低结晶羟磷灰石的涂覆程度。现将参考以下实例较为详细地描述本发明。提供的这些实例只用于说明本发明，而不应解释为限制本发明的范围和精神。实例I钛植入体的预处理将SLA(包括铝喷砂随后酸蚀刻的表面处理方法)处理过的植入体浸入12%硝酸(HNO3)溶液中，保持5分钟，随后进行超声波处理，并使用蒸馏水(H2O)去除植入体表面上残留的酸。12%硝酸溶液是通过将60%硝酸溶液与蒸馏水(H2O)按I : 4比率混合而制成。将通过在硝酸溶液中洗涤去除了表面杂质的植入体浸入蒸馏水中，随后超声波处理15分钟。实例2
制备低浓度钙离子溶液和磷酸根离子溶液磷酸钙溶液的制备是由制备高浓度200毫摩尔/升钙(Ca)离子溶液和磷酸根(PO4)离子溶液的步骤开始。通过将氯化钙(CaCl2)溶解于蒸馏水(H2O)中来制备高浓度钙离子溶液，且通过将磷酸氢钠(Na2HPO4)溶解于蒸馏水(H2O)中来制备高浓度磷酸根离子溶液。通过添加蒸馏水将高浓度200毫摩尔/升钙离子溶液和磷酸根离子溶液分别稀释到5毫摩尔/升。在与进行涂覆工艺相同的温度下储存5毫摩尔/升钙离子溶液和5毫摩尔/升磷酸根离子溶液。优选在进行涂覆工艺的恒温箱中储存钙离子溶液和磷酸根离子溶液。实例3低结晶羟磷灰石涂层按以下方式制备低结晶羟磷灰石涂层将在蒸馏水中经过最终预处理的植入体放
入反应容器中，向其中分别依序添加等体积的5毫摩尔/升低浓度磷酸根离子溶液和5毫摩尔/升钙离子溶液，并混合，由此制备出2. 5毫摩尔/升的磷酸钙溶液。在20°C恒温箱中，储存含有钛植入体和2. 5毫摩尔/升磷酸I丐溶液的反应容器60分钟。之后,从反应容器中取出钛植入体，用蒸馏水短时间洗涤，并干燥，由此形成网状涂层表面。图3的扫描电子显微照片显示了网状涂层表面以及低结晶羟磷灰石和钛的双表面。由图5的透射电子显微照片可以确定，呈网状形态的低结晶羟磷灰石涂层的厚度为10纳米或更低。为调整涂层厚度，可以在恒温箱中储存植入体180分钟或更长时间，以形成低结晶羟磷灰石厚涂层。当首先制备磷酸钙溶液，并在I到3分钟后，将经过预处理的植入体在反应容器中放置并储存60分钟时，也可以获得在外部同时存在钛和低结晶羟磷灰石的岛状涂层表面。表I
权利要求
1.ー种利用低结晶羟磷灰石涂覆钛或钛合金植入体的方法，其包括 预处理钛或钛合金植入体的表面， 将磷酸根离子溶液及钙离子溶液各自添加到所述经过预处理的钛或钛合金植入体中，以及 将所述钛或钛合金植入体浸入以及储存于所述磷酸钙溶液中，保持I小时或更长时间。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述预处理步骤包含在蒸馏水、钙离子溶液、磷酸根离子溶液或磷酸钙溶液中对所述钛或钛合金植入体进行超声波处理，保持I分钟或更长时间。
3.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述磷酸根离子溶液是通过将磷酸铵、磷酸钠或磷酸钾溶解于蒸馏水中来制备。
4.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述钙离子溶液是通过将硝酸钙或氯化钙溶解于蒸馏水中来制备。
5.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述将所述钛或钛合金植入体浸入以及储存于所述磷酸钙溶液中的步骤中的反应温度在15°C到30°C的范围内。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在干，所述预处理步骤选自由可再吸收性喷砂介质(RBM)处理、大颗粒喷砂加酸蚀(SLA)处理、在300°C或更高温度下热处理、阳极处理以及在酸或碱处理后进行热处理组成的群组。
7.根据权利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述磷酸钙溶液的浓度为I.O毫摩尔/升到10晕摩尔/升。
8.ー种钛或钛合金植入体，其涂有呈网状或岛状形态的低结晶羟磷灰石。
9.根据权利要求8所述的植入体，其特征在于，所述低结晶羟磷灰石具有生物可吸收性。
10.根据权利要求8或9所述的植入体，其特征在于，低结晶羟磷灰石薄膜的厚度为10纳米或更低。
11.ー种钛或钛合金植入体，其涂有呈薄膜形式的低结晶羟磷灰石。
全文摘要
本发明涉及用低结晶羟磷灰石涂覆广泛用作移植材料的钛植入体表面的方法，以及利用所述方法涂覆呈网状或岛状形态的低结晶羟磷灰石的植入体。根据本发明的涂覆方法包含下列步骤1)预处理钛或钛合金植入体的表面；2)将磷酸根离子溶液和钙离子溶液混合以制备磷酸钙离子溶液；以及3)将所述钛或钛合金植入体浸入并储存于所述磷酸钙离子溶液中。
文档编号A61C8/00GK102802557SQ201080026540
公开日2012年11月28日 申请日期2010年5月18日 优先权日2009年6月18日
发明者河景元, 崔圭钰 申请人:奥齿泰种植体股份有限公司