专利名称：基于氯高铁血红素衍生物的抗微生物剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物有机化学领域，并涉及新颖的抗微生物剂和氯高铁血红素衍生物组合物的开发以及新颖的氯高铁血红素衍生物的生产。
背景技术：
已知人类和动物的许多危险疾病是由微生物(诸如细菌和微真菌)造成。细菌会造成流行病，诸如霍乱、伤寒、副伤寒、瘟疫、白喉、土拉菌病、布鲁杆菌病、以及肺结核、败血症(血液中毒)、麻风、梅毒和其它流行病。在动物中，细菌会造成马鼻疽、炭疽、肺结核和其它疾病。真菌病主要影响皮肤和粘膜，具体实例是角膜霉菌病、小孢子菌病(miciOsporum)、发癣菌病和隐球菌病。与微生物斗争的策略包括施用抗微生物剂，诸如抗细菌剂(包括抗生素)和抗真菌剂。但是，许多已知的药剂具有缺点，诸如毒性、对蛋白水解酶的敏感性、溶血效应和抗微生物活性范围不足。具体地，细菌会迅速地形成对已知抗微生物剂(主要是抗生素)的抗性。在该背景下，不会造成抗性的新颖的无毒的且生物相容的抗微生物剂的搜寻具有极大利益。已知氯高铁血红素具有针对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抗微生物活性[Y· Nitzan, H. Ladan, S. Gozansky 和 Z. Malik, “Characterization of HeminAntibacterial Action on Staphylococcus aureus,，，FEMS Microbiol. Lett. ,1987,Vol. 48 (3)，第401-406页]。但是，氯高铁血红素作为抗细菌剂的应用，受到它的水不溶性、溶血活性和短期抗细菌效应的阻碍。为了设计生物活性衍生物，已经尝试通过用氨基酸和肽进行缀合来修饰氯高铁血红素。作为通过制备对应的酰胺来修饰氯高铁血红素的羧基的结果，已经制备和表征了通式⑴的化合物，其中RjPR2相同地或不同地是-OH或氨基酸或肽部分，且其中札和民不可同时是_0H。
权利要求
1.通式(I)化合物或其异构体或异构体混合物或者其药学上可接受的盐作为抗微生物剂的应用，
2.根据权利要求I所述的应用，其中所述抗微生物剂是抗细菌剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述抗细菌剂对革兰氏阳性的葡萄球菌属、芽孢杆菌属、肠球菌属和/或微球菌属细菌属有活性。
4.根据权利要求3所述的应用，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和藤黄微球菌种。
5.根据权利要求3所述的应用，其中所述细菌是金黄色葡萄球菌209P、粪肠球菌BKM B-871、藤黄微球菌BKM Ac-2230、金黄色葡萄球菌No. 25923ATCC、金黄色葡萄球菌No. 100KC、表皮葡萄球菌No. 533、幾肠球菌No. 559或屎肠球菌No. 569株。
6.根据权利要求I所述的应用，其中所述抗微生物剂是抗真菌剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述抗真菌剂对念珠菌属和/或隐球菌属微真菌属有活性。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述微真菌是新型隐球菌或白色念珠菌。
9.根据权利要求6所述的应用，其中所述微真菌是白色念珠菌No.927或新型隐球菌No. 3465 株。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的应用，其中在通式(I)化合物中 R1 和 R2 中的任一个是-OH，且另一个是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中 X = Trp 或 Phe 或Tyr (短杆菌妝 D)、-N5-环-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短杆菌妝 S)、-Arg-Gly-Asp-OH或-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH ； 或 R1 和 R2 各自是-NHCH2CH20H、-GlyOMe, -NHCH (CH2OH) CH2OH、-NHCH2CH (OH)CH2OH> -Glu (ArgOMe) -ArgOMe、-HA 或-Arg-ArgOMe, 其中HA是组胺部分一HN_CH2 —CH2
11.一种抗微生物剂，它是通式(I)的氯高铁血红素衍生物
12.根据权利要求11所述的抗微生物剂，它是抗细菌剂。
13.根据权利要求12所述的抗微生物剂，它对革兰氏阳性的葡萄球菌属、芽孢杆菌属、肠球菌属和/或微球菌属细菌属有活性。
14.根据权利要求13所述的抗微生物剂，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和藤黄微球菌物种。
15.根据权利要求13所述的抗微生物剂，其中所述细菌是金黄色葡萄球菌209P、粪肠球菌BKM B-871、藤黄微球菌BKM Ac-2230、金黄色葡萄球菌No. 25923ATCC、金黄色葡萄球菌No. 100KC、表皮葡萄球菌No. 533、幾肠球菌No. 559或屎肠球菌No. 569株。
16.根据权利要求11所述的抗微生物剂，它是抗真菌剂。
17.根据权利要求16所述的抗微生物剂，它对念珠菌属和/或隐球菌属微真菌属有活性。
18.根据权利要求17所述的抗微生物剂，其中所述微真菌是新型隐球菌或白色念珠菌。
19.根据权利要求17所述的抗微生物剂，其中所述微真菌是白色念珠菌No.927或新型隐球菌No. 3465株。
20.根据权利要求11-19中任一项所述的抗微生物剂，其中在通式(I)化合物中， R1 和 R2 中的任一个是-OH，且另一个是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中 X = Trp 或 Phe 或Tyr (短杆菌妝 D)、-N5-环-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短杆菌妝 S)、-Arg-Gly-Asp-OH或-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH ； 或 R1 和 R2 各自是-NHCH2CH20H、-GlyOMe, -NHCH (CH2OH) CH2OH、-NHCH2CH (OH)CH2OH> -Glu (ArgOMe) -ArgOMe、-HA 或-Arg-ArgOMe, 其中HA是组胺部分一
21.一种具有抗微生物活性的药物组合物，它包含式(I)化合物或其异构体或异构体混合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分，所述活性成分配制在药学上可接受的载体或赋形剂中，
22.根据权利要求21所述的药物组合物，它是抗细菌剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，它对革兰氏阳性的葡萄球菌属、芽孢杆菌属、肠球菌属和/或微球菌属细菌属有活性。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和藤黄微球菌物种。
25.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述细菌是金黄色葡萄球菌209P、粪肠球菌BKM B-871、藤黄微球菌BKM Ac-2230、金黄色葡萄球菌No. 25923ATCC、金黄色葡萄球菌No. 100KC、表皮葡萄球菌No. 533或幾肠球菌No. 559或屎肠球菌No. 569株。
26.根据权利要求21所述的药物组合物，它是抗真菌剂。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，它对念珠菌属和/或隐球菌属微真菌属有活性。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述微真菌是新型隐球菌或白色念珠菌。
29.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述微真菌是白色念珠菌No.927或新型隐球菌No. 3465株。
30.根据权利要求21-29中任一项所述的药物组合物，其中在通式(I)化合物中， R1 和 R2 中的任一个是-0H，且另一个是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中 X = Trp 或 Phe 或Tyr (短杆菌妝 D)、-N5-环-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短杆菌妝 S)、-Arg-Gly-Asp-OH或-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH ；或 R1 和 R2 各自是-NHCH2CH20H、-GlyOMe (XV)、-NHCH (CH2OH) CH2OH, -NHCH2CH (OH) CH2OH,-Glu (ArgOMe)-ArgOMe(XVIII)、-HA 或-Arg-ArgOMe, 其中HA是组胺部分一HN_CH2 —CH2
31.一种用于治疗或预防由细菌或微真菌造成的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用根据权利要求11-20中任一项所述的试剂或根据权利要求21-30中任一项所述的药物组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病是由细菌造成的疾病。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述细菌是革兰氏阳性的葡萄球菌属、芽孢杆菌属、肠球菌属或微球菌属。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和藤黄微球菌物种。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述细菌是金黄色葡萄球菌209P、粪肠球菌BKM B-871、藤黄微球菌BKM Ac-2230、金黄色葡萄球菌No. 25923ATCC、金黄色葡萄球菌No. 100KC、表皮葡萄球菌No. 533、幾肠球菌No. 559或屎肠球菌No. 569株。
36.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病是由微真菌造成的疾病。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述微真菌是念珠菌属或隐球菌属。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述微真菌是新型隐球菌或白色念珠菌。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述微真菌是白色念珠菌No.927或新型隐球菌No. 3465 株。
40.根据权利要求31-39中任一项所述的方法，其中在通式(I)化合物中， R1 和 R2 中的任一个是-OH，且另一个是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中 X = Trp 或 Phe 或Tyr (短杆菌妝 D)、-N5-环-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短杆菌妝 S)、-Arg-Gly-Asp-OH或-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH ； 或 R1 和 R2 各自是-NHCH2CH20H、-GlyOMe, -NHCH (CH2OH) CH2OH、-NHCH2CH (OH)CH2OH> -Glu (ArgOMe) -ArgOMe、-HA 或-Arg-ArgOMe, 其中HA是组胺部分
41.一种杀菌的和/或消毒的组合物，其包含如在权利要求I中要求保护的通式(I)化合物。
42.根据权利要求41所述的杀菌的和/或消毒的组合物，其包含如在权利要求10中要求保护的通式(I)化合物。
43.通式(I)的氯高铁血红素衍生物或其异构体或异构体混合物，或者其药学上可接受的盐
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R1和R2之一是-0H，且另一个是-Arg-Gly-Asp-OH，或其异构体或异构体混合物或者其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中R1和R2之一是-0H，且另一个是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中X = Trp、Phe或Tyr (短杆菌肽D),或其异构体或异构体混合物或者其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中R1和R2之一是-0H，且另一个是-Ns-环-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短杆菌肽S)，或其异构体或异构体混合物或者其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求43所述的化合物，其中R1= R2 = -NHCH2CH2OH,或者其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求43所述的化合物,其中R1= R2 = -GlyOMe,或者其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求43所述的化合物，其中R1= R2 = -NHCH(CH2OH) CH2OH,或者其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求43所述的化合物，其中R1= R2 = -NHCH2CH(OH) CH2OH,或者其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求43所述的化合物,其中R1=民=-Glu (ArgOMe)-ArgOMe,或者其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求43所述的化合物,其中R1= R2 = -HA,或者其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求43所述的化合物，其中R1和R2之一是-0H，且另一个是-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH,或其异构体或异构体混合物或者其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求43所述的化合物,其中R1= R2 = -Arg-ArgOMe,或者其药学上可接受的盐。
55.一种用于生产在权利要求43-54的任一项中要求保护的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使在羧基处被活化的氯高铁血红素衍生物与氨基组分反应。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述活化的氯高铁血红素衍生物是氯高铁血红素6，7- 二 -N-氧基琥珀酰亚胺酯或氯高铁血红素6 (7)-单-N-氧基-5-降冰片烯-2，3- 二甲酰亚胺酯，且所述溶剂是N，N- 二甲基甲酰胺。
57.根据权利要求55所述的方法，其中使用焦碳酸二叔丁酯来活化氯高铁血红素的羧基之一，该方法在有吡啶存在下在N，N-二甲基甲酰胺中进行。
全文摘要
本发明涉及新颖的基于通式(I)的氯高铁血红素衍生物的抗微生物剂(包括抗细菌剂和抗真菌剂)和组合物，也涉及新颖的氯高铁血红素衍生物的生产。基于氯高铁血红素衍生物的抗细菌剂的优点是它们的生物相容性、生物可降解性、对危害人类的抗性细菌和广泛传播的微真菌的高度有效性以及没有毒性和副作用。
文档编号A61K38/42GK102906110SQ201080048604
公开日2013年1月30日 申请日期2010年9月8日 优先权日2009年9月10日
发明者V·E·尼伯尔辛, G·A·哲尔塔基纳 申请人:制药有限责任公司