具有抗菌和抗病毒活性的氯高铁血红素之新衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)之氯高铁血红素的新衍生物并且涉及其生产以及作为抗菌剂和/或抗病毒剂的用途(包括在药物组合物的配制中)。基于氯高铁血红素衍生物之新的抗菌剂和抗病毒剂的优点包括其生物相容性和生物降解性及其对于对人有危险之抗性细菌和广泛传播病毒的高度有效性，以及无毒性。
【专利说明】具有抗菌和抗病毒活性的氯高铁血红素之新衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物有机化学领域并涉及新的氯高铁血红素(r e NI H H a )衍生物的获得以及抗菌剂和抗病毒剂及基于其的组合物的开发。
【背景技术】
[0002]已知人和动物中许多危险的疾病由细菌和病毒引起。细菌引起例如霍乱、伤寒症、副伤寒、瘟疫、白喉、土拉菌病、布氏菌病以及结核、败血症(血中毒)、麻风、梅毒等流行病。在动物中，细菌引起马鼻疽、炭疽、结核以及其他疾病。对抗微生物的策略包括抗菌剂(包括抗生素)的施用。然而，许多已知的药剂具有缺点，例如毒性、对蛋白水解酶的敏感性、溶血作用以及抗菌活性的不充足范围。抗性菌株的持续发展(即菌株对已知抗菌剂的抗性)是严重的问题。因此，此时例如，对许多内酰胺抗生素有抗性的耐甲氧西林葡萄球菌(Me T HUHJTJTHHP e 3 H C T e H T H ω HCTa<i)HJTOKOKK，MRSA)目前是最危险的。耐甲氧西林葡萄球菌在人中引起难以治疗的疾病，例如血液疾病和肺炎。其已经适应了甲氧西林、双氟沙星(A H φ JT ο K c a LI； H H a )和苯唑西林(OKcauHJiJiHHa)。所述病原体经常与医院感染(BHyTpHeoHLHHMHUe ΗΗφβΚΠ；ΗΗ)相关。每年超过18，000名美国患者由于耐甲氧西林葡萄球菌感染而死亡。
[0003]在这种情况下，寻找新的抗菌剂(包括对抗性菌株有活性的那些)仍是极为感兴趣的。
[0004]病毒也引起不同的疾病，例如流行性感冒、急性呼吸病毒感染、病毒性肝炎等。单纯疱疹病毒是已知最有代表性的疱疹病毒(疱疹病毒科)，因为它们几乎感染了每个人。存在两种类型的单纯疱疹病毒——HSV-1 ( 口腔疱疹)和HSV-2 (生殖器疱疹)。疱疹病毒可影响神经系统、眼睛和内脏器官。在美国，疱疹病毒是急性病毒性脑炎最普遍的原因。I型单纯疱疫病毒在超过95%的疱疫脑炎病例中是病原体。阿昔洛韦(auHKJ1BHp)是公知的针对疱疹病毒的药剂。然而，因为已经存在阿昔洛韦抗性的疱疹病毒毒株，所以对于新的抗疱疹剂的寻找仍然是目前的兴趣。
[0005]已知氯高铁血红素具有针对金黄色葡萄球菌(3 O JT O T H C T OR Oc τ a φ H Ji ο K ο K K a )的抗微生物活性[Y.Nitzan, H.Ladan, S.Gozansky 和Z.Malik, Characterizat1n of hemin antibacterial act1n on Staphylococcus aureus,FEMS Microb1l.Lett.，1987，Vol.48 (3)，pp.401-406]。然而氯高铁血红素作为抗菌剂的用途被其水不溶性、溶血活性以及短期抗菌作用所限制。
[0006]进行了努力以通过将氯高铁血红素与氨基酸、肽及其衍生物缀合以对其进行修饰来产生生物活性的衍生物。修饰氯高铁血红素的羧基基团来制备对应的酰胺产生了所研究的通式(I)化合物
[0007]
【权利要求】
1.通式⑴化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1和R2均为ArgNH2、GlyNH2,SerNH2,Glu (ArgNH2) ArgNH2、Glu (SerNH2) SerNH2 或 Glu (GlyNH2) GlyNH2、ArgSerNH2、SerArgNH2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1和R2均为SerOH、GlyOH或Glu(OH)OH>ArgSerOH、SerArgOH。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1和R2均为Glu(NHCH2CH2OH)NHCH2CH2OH,Glu (GlyOMe)GlyOMe、ArgSerOMe、SerArgOMe0
5.具有抗菌和/或抗病毒活性的药物组合物，其包含作为活性剂的根据权利要求1至4中任一项所述之式(I)化合物或其可药用盐。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其包含作为活性剂的根据权利要求2所述之式(I)化合物或其可药用盐。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其包含作为活性剂的根据权利要求3所述之式(I)化合物或其可药用盐。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其包含作为活性剂的根据权利要求4所述之式(I)化合物或其可药用盐。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的药物组合物，其对革兰氏阳性的葡萄球菌属(Staphylococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、微球菌属(Micrococcus)和/或埃希氏菌属(Escherichia)有活性。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其对革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、幾肠球菌(Enterococcus faecalis)、藤黄微球菌(MicrococcusIuteus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)物种有活性,或对革兰氏阴性的大肠杆菌(Escherichiacoli)有活性。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌209P、粪肠球菌BKM B-871、藤黄微球菌BKMAc_2230、金黄色葡萄球菌N0.25923ATCC、金黄色葡萄球菌N0.100KC、金黄色葡萄球菌N0.5MRSA、金黄色葡萄球菌N0.3797MRSA、表皮葡萄球菌N0.533、粪肠球菌N0.559、屎肠球菌N0.569或革兰氏阴性的大肠杆菌4300菌株。
12.根据权利要求5至8中任一项所述的药物组合物，其对疱疹病毒有活性。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其对I型和/或2型单纯疱疹病毒有活性。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其对I型单纯疱疹病毒EC毒株和2型单纯疱疹病毒G毒株(ATCC N0.VR-734)有活性。
15.具有抗菌和/或抗病毒活性的药物，所述药物为根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)氯高铁血红素衍生物或其可药用盐。
16.根据权利要求15所述的药物，其中所述药物为根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐。
17.根据权利要求15所述的药物，其中所述药物为根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐。
18.根据权利要求15 所述的药物，其中所述药物为根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的药物，其对革兰氏阳性的葡萄球菌属、肠球菌属、微球菌属和/或埃希氏菌属有活性。
20.根据权利要求19所述的药物,其对革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、藤黄微球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌物种或对革兰氏阴性的大肠杆菌有活性。
21.根据权利要求20所述的药物，其中所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌209P、粪肠球菌BKM B-871、藤黄微球菌BKM Ac-2230、金黄色葡萄球菌N0.25923ATCC、金黄色葡萄球菌N0.100KC、金黄色葡萄球菌N0.5MRSA、金黄色葡萄球菌N0.3797MRSA、表皮葡萄球菌N0.533、粪肠球菌N0.559、屎肠球菌N0.569或革兰氏阴性的大肠杆菌4300菌株。
22.根据权利要求15至18中任一项所述的药物，其对疱疹病毒有活性。
23.根据权利要求22所述的药物，其对I型和/或2型单纯疱疹病毒有活性。
24.根据权利要求22所述的药物，其对I型单纯疱疹病毒EC毒株和2型单纯疱疹病毒G 毒株(ATCC N0.VR-734)有活性。
25.用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)化合物的方法，其包括使羧基活化的氯高铁血红素衍生物与氨基组分反应。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述活化的氯高铁血红素衍生物为氯高铁血红素6，7-双-N-氧琥珀酰亚胺酯，并且溶剂为N，N- —甲基甲酰胺。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述活化的氯高铁血红素衍生物为氯高铁血红素6，7-双-N-氧琥珀酰亚胺酯，所述氨基组分为未保护的氨基酸或肽，并且使用包含多至10%的水和三乙胺的N，N- 二甲基甲酰胺作为溶剂。
28.用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)化合物的方法，其包括在TBTU偶联剂的存在下直接向与谷氨酸缀合的氯高铁血红素添加氨基酸和肽的衍生物，所述氨基酸和肽的衍生物二者均具有经保护的COOH基团。
29.二妝，其选自 HSerArgOMe、BocSer (Bzl) ArgOMe、BocSer (Bzl) ArgNH2、Z3ArgSerOMe、Z3ArgSerNH2 和 Z3ArgSerOH。
【文档编号】C07K14/795GK104039824SQ201280062451
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年11月15日 优先权日:2011年11月17日
【发明者】弗拉迪米尔·叶夫根尼耶维奇·涅博利辛, 加林娜·亚历山德罗芙娜·热尔图欣娜, 谢尔盖·亚历山德罗维奇·奥科罗琴科夫 申请人:制药有限责任公司