专利名称：阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术：
随着人口老龄化进程在世界范围内快速进展，心脑血管疾病发病率迅速提高。目前，心血管病、脑血管病及恶性肿瘤已成为威胁人类健康和生命的三大病症。世界卫生组织报告1986 1988年35个国家每10万人口心肌梗死(Myocardial infarction, MCI)年死亡率，在瑞典和爱尔兰最高，男性分别为253. 4和2362 ；女性分别为 154. 7和143. 6。1990年公布的11个国家资料中，30 69岁MCI死亡率以北爱尔兰最高， 芬兰次之，日本最低；在美国尽管MCI死亡率较30年前下降了 40%，但仍居美国死因之首， 美国每年约有80万人发生MCI，45万人再梗死。与发达国家相比，我国仍属MCI低发区，但八十年代以来，我国MCI发病率和死亡率呈逐年上升趋势，据1984年报告，MCI死亡率城市36. 9/10万，农村15. 6/10万；北京28所医院年收住院的急性MCI病例数，1991年与1972 年相比为2. 47倍；上海10所医院的病例数，1989年为1970年的3. 84倍。心脑血管病已成为发达国家人口死亡的主要原因，在我国亦是呈现死亡率逐年增高的趋势。日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓(尤其是动脉血栓)形成过程中均起重要作用，因而抗血小板药物的临床应用目前多限于心血管系统疾病方面，如缺血性心脏病及血栓性疾病等。阿司匹林(Aspirin，简称A)具有抗血小板活性，可抑制血小板的释放(如肾上腺素、胶原、凝血酶等引起的释放)和聚集反应(第二相聚集)。在体内能延长出血时间，减少血栓的形成。其抗血小板作用机制在于使血小板的环氧酶(即PG合成酶)乙酰化，从而抑制了环内过氧化物的形成，TXA2 (血栓素A2,即在TXA2合成酶的作用下由PGG2和PGH2所生成，具有强烈的诱导血小板作用)的生成也减少。另外，它还可以使血小板膜蛋白乙酰化， 并抑制血小板膜酶，这也有助于抑制血小板功能。一般临床剂量的A可达到30 50umoL/L血浆浓度，此浓度在管内即可抑制血小板的聚集。口服0. 3 0. 6g后对环氧酶的抑制作用达24小时之久，其后虽然血浆中水杨酸(简称SA)盐已消失，但其抑制作用可长达2 7天，这种独特的长效抑制作用是因为A 的不可逆的乙酰化作用所致。这并不意味着只需每2 3天服用1次即可维持其抗血小板作用，因为循环的血小板每日约有10%更新，而且它们不受前1天服用的阿司匹林的影响， 所以仍需每天服用。长期服用，未见血小板耐受现象。A对环氧酶的抑制作用也可影响血管壁合成PGI2,这就使PGI2在抗血小板聚集作用方面受到削弱，这可能是其预防心肌梗死效果不甚明显的原因。但也有研究结果指出在严重硬化的冠状动脉几乎没有产生PGI2的细胞，因此它抑制TXA2的生成仍是其主要作用。 另外，有研究表明血小板环氧酶对它的敏感性比血管合成PGI2的环氧酶者高，故低浓度时主要阻断血小板TXA2的产生，如每日口服180mg A就能使血小板TXA2合成的酶99%受到抑制；而高剂量时则TXA2及PGI2的生成均受影响。A 口服后，吸收迅速、完全，服药后1 2小时血药达峰值，吸收后分布于各组织，A 的蛋白结合率低，但水解后的SA盐蛋白结合率为65 90% ；A的T1/2为15 20分钟，本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快分解为SA盐，SA盐的Τ1/2为2 3小时，然后在肝脏代谢，代谢物主要为水杨尿酸和葡糖醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸，经肾排出。可用于预防心、脑血管疾病的发作及人工心脏瓣膜、动脉漏或其它手术后的血栓形成。临床研究发现在男性病人预防中风的效果似较女性病人为好，这可能与女性的血小板环氧酶对A的耐受性较高有关。可用于预防短暂性脑缺血和中风，每日口服量0.08 0.325g。用于缺血性心脏病，预防心肌梗死，减少心律失常的发生率和死亡率，但其剂量及评价不一，尚在进一步研究中。有报告，与双嘧达莫合用效果好一些。在预防瓣膜性心脏病发生全身性动脉栓塞方面，单独应用A无效，但与双嘧达莫合用，可加强双嘧达莫的效果；A和双嘧达莫之间无明显的相互作用，同时服用这两个药物，其药动学行为不发生改变。双嘧达莫(Dipyridamole，简称D)具有抗血栓形成及扩张冠脉作用。它可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。高浓度时(50ug/ml)可抑制血小板的释放反应。其作用机制可能在于抑制血小板中磷酸二酯酶的活性，也有可能是通过增强内源性PGI2而发生作用，因此它只有在人体内存在PGI2时才有效；而当PGI2缺乏或应用了过大剂量的A则无效。 具有抗血栓形成作用。对出血时间无影响。D 口服后迅速吸收，75分钟后，血药浓度达峰值，进入体内在肝内与葡糖醛酸结合，排入胆汁，进入小肠后，再吸收入血，作用时间较持久，血药浓度波动较大，血中T1/2为 2 3小时，本品与血浆蛋白高度结合，在肝内代谢为葡糖醛酸，经肾排出。用于血栓栓塞性疾病及缺血性心脏病。单独应用疗效不及与A合用者。单独应用时，每日口服3次，每次25 IOOmg ；与A合用时其剂量可减少至每日100 200mg。在胃液中，A、D化学性质稳定。A普通制剂在胃肠道内局部浓度高，对胃肠道的刺激大；D半衰期较短，普通片Q5mg)每天需给药3 4次，每次需给药4 6片，给药频繁， 血药浓度波动大，产生峰谷现象；D在碱性和中性环境中溶解度差，影响吸收，造成生物利用度低。阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊(商品名为AGGREN0X，规格双嘧达莫200mg、阿司匹林25mg)是由Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals制造的处方药，适用于因血栓形成引起暂时性脑缺血发作或完全缺血性中风的病人，降低中风危险。于1998年5月被英国药物管理局批准上市，于1999年4月被FDA推荐上市。AGGREN0X是用于口服给药的胶囊剂， 胶囊内由阿司匹林的糖包衣片和双嘧达莫的缓释微丸组成。该方法复杂，且需相应的专用设备。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其用药次数少，药物半衰期长，血药浓度波动程度小，对胃肠道刺激小，生物利用度高。本发明同时提供了一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的制备方法，科学合理、 简单易行。
本发明所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其胶囊中装有下列重量组成的药物
阿司匹林25份双嘧达莫200份亲水性骨架材料10-70份发泡剂4-10 份疏水性轻质辅料80-140份其中 所述亲水性骨架材料为HPMCE5(1、HPMCK4m, HPMCK15m和HPMCKicicim中的一种或两种及其两种以上任意比例混合的混合物，优选HPMCK4m和HPMCK15m的混合物，两者的重量比为 4 3。所述发泡剂为碳酸钙、碳酸镁或碳酸氢钠，优选碳酸钙。所述疏水性轻质辅料为十八醇、硬脂酸或单硬脂酸甘油酯，优选十八醇。本发明所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的制备方法如下(1)将疏水性轻质辅料置于容器中，65°C水浴熔融；(2)将双嘧达莫、亲水性胶体骨架材料、发泡剂，均粉碎成100目细粉，混合均勻， 置盛疏水性轻质辅料的容器中，60 80°C水浴加热，制软材，20目网制粒，冷却；(3)加入阿司匹林60目细粉，混勻，18目筛整粒，装胶囊。本发明中阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的质量控制方法如下包括采用HPLC法测定阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的含量、释放度及SA的量和采用直接观察法检测阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的漂浮性。1、含量测定参照《中国药典2000年版二部》附录VD，采用高效液相色谱法进行测定。色谱条件与系统适用性试验，色谱柱ZORBAX SB-C18 4. 6X250mm 5 μ m，流动相(1.5%高氯酸+1.5%三乙胺)甲醇=47 53 (V V)，流速1. OmL/min，检测波长 280nm,柱温40°C，进样量20 μ L，理论塔板数以A计不低于1500，A峰、SA峰、D峰分离度
符合要求。测定法取本品20粒，除去囊壳，精密称定，研细，精密称取此细粉适量(约相当于 A25mg)于IOOmL量瓶中，用甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇勻，用0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，精密量取续滤液5mL于50mL量瓶中，用甲酸甲醇液稀释至刻度，摇勻。量取 10 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图，另精密称取A对照品约25mg，D约200mg于IOOmL量瓶中，用1 %甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇勻，精密量取5mL于50mL量瓶中，用1 %甲酸甲醇液稀释至刻度，摇勻，同法操作，按外标法以峰面积计算，即得。2、释放度测定AD胃内漂浮胶囊选择0. ImoL/L HCL溶液为释放介质，根据《中国药典2000年版二部》附录有关缓控释制剂的指导原则，采用《中国药典2000年版二部》附录溶出度测定方法第一法(篮法)的装置，转速为100转/分。对照品溶液的配制精密称取SA对照品约30mg于50mL量瓶中，用1 %的甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度。精密称取A对照品约25mg、D对照品约200mg，置50mL量瓶中， 精密加入上述SA溶液2mL，用的甲酸甲醇液溶解并稀释至刻度；精密量取5ml于IOOmL 的量瓶中，用甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度。以37士0. 5°C 0. ImoL/L HCL溶液900mL为释放介质，转速为100转/分，依法操作，经1、2、3、4、6小时，分别取溶出液5ml，并同时分别补加相同温度、体积的0. ImoL/L HCL 溶液，用0. 45 μ m的微孔滤膜滤过，取续滤液10 μ L，照含量测定项下的色谱条件分别测定； 同法测定对照品溶液，按下述公式计算每片释放度(％ )。D 的释放度的计算公式为Χ900/(1000Χ200) Χ100% ；Alfe =D对照品的峰面积^样样品中D的峰面积A标=D对照品的重量(mg)；A的释放度的计算公式为[A2样W2标/A2标+1. 034A水样W水标/ (25A水标)]X 900/ (1000X25) X 100% ；A2fe =A对照品的峰面积；A2样样品中A的峰面积；W2标=A对照品的重量(mg) ；A水标SA对照品的峰面积；W水标SA对照品的重量(mg) ’A水样:样品中SA的峰面积；1. 304 :A与 SA的分子量之比。3、游离SA的检查测定波长选在305nm处，其它同含量测定项下。SA贮备液精密称取SA对照品约30mg于50mL量瓶中，用的甲酸甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇勻。对照液的配制精密量取SA贮备液2mL于50mL量瓶中，用10A的甲酸甲醇溶液稀释至刻度，摇勻，精密量取2mL于50mL量瓶中，用1 %的甲酸甲醇溶液稀释至刻度，摇勻。供试品液取含量测定项下的样品溶液。测定法精密量取对照液及供试品溶液各10 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算游离SA的含量，以A计计算游离SA的量。4、漂浮性的检查取胃内漂浮胶囊，以37士0. 50C 0. ImoL/LHCL溶液为溶剂，观察胃漂浮胶囊的漂浮作用和漂浮作用时间。本发明根据流体动力学平衡原理设计，采用HPMC作为亲水凝胶，采用十八醇作为轻质辅料，采用CaCO3作为发泡剂，将阿司匹林、双嘧达莫制成胃内漂浮胶囊，口服给药后， 药物按照设计要求释放吸收进入体内；与普通制剂相比，血药浓度波动程度小，可避免由于血药浓度过高引起的毒副作用；血药浓度能较长时间维持在有效治疗范围之内，给药次数由原来的每日3 4次减少到每日2次；AD胃内漂浮胶囊在胃液中漂浮、缓慢释放，可避免因为A局部浓度高，引起胃肠刺激；可避免因为D在水或碱性溶液中溶解度差，影响吸收，造成生物利用度低。利用HPLC法测定AD胃内漂浮胶囊的含量、释放度及SA的量，辅料不干扰测定，线性关系良好，精密度和回收率满足分析要求，该方法简便、快速准确、重复性好、操作性强， 满足AD胃内漂浮胶囊的测定需要；采用直接观察法检测AD胃内漂浮胶囊的漂浮性，该方法直观、准确、易于操作，是一种可以推广的实用方法。同时本发明制备方法科学合理，简单易行，方便操作，重现性好，质量可控，可广泛推广应用于工业化生产，对于推动胃内漂浮制剂的发展具有重要意义。制备的胶囊产品，用药次数少，药物半衰期长，血药浓度波动程度小，对胃肠道刺激小，生物利用度高。
图1、不同亲水性骨架材料的AD胃内漂浮胶囊的释放度曲线图。图2、HPMCK15m不同量时的AD胃内漂浮胶囊的释放度曲线图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明。 实施例1AD胃内漂浮胶囊的组分筛选 1、组分选择1.1、疏水性轻质辅料的筛选组分组成如下 DIOOg A12. 5g疏水性轻质辅料12 M%采用几种疏水性轻质辅料组方，进行对比试验，结果见表1，由结果知，十八醇为较
理想的疏水性轻质辅料。 表1三种疏水性轻质辅料的溶解情况及漂浮情况
权利要求
1. 一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于胶囊中装有下列重量组成的药物
2.根据权利要求1所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述亲水性骨架材料为HPMCE5(1、HPMCK4m, HPMCK15m和HPMCKicicim中的一种或两种及其两种以上任意比例混合的混合物。
3.根据权利要求2所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述亲水性骨架材料为HPMCK4m和HPMCK15m的混合物，两者的重量比为4 3。
4.根据权利要求1所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述发泡剂为碳酸钙、碳酸镁或碳酸氢钠。
5.根据权利要求4所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述发泡剂为碳酸钙。
6.根据权利要求1所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述疏水性轻质辅料为十八醇、硬脂酸或单硬脂酸甘油酯。
7.根据权利要求6所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，其特征在于所述疏水性轻质辅料为十八醇。
8.—种权利要求1所述的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊的制备方法，其特征在于(1)将疏水性轻质辅料置于容器中，65°C水浴熔融；(2)将双嘧达莫、亲水性胶体骨架材料、发泡剂，均粉碎成100目细粉，混合均勻，置盛疏水性轻质辅料的容器中，60 80°C水浴加热，制软材，20目网制粒，冷却；(3)加入阿司匹林60目细粉，混勻，18目筛整粒，装胶囊。阿司匹林双嘧达莫25份 200份 10-70份 4-10 份 80 140份。亲水性骨架材料发泡剂疏水性轻质辅料
全文摘要
本发明涉及一种阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊及其制备方法，属于药物技术领域，胶囊中装有下列重量组成的药物阿司匹林25份、双嘧达莫200份、亲水性骨架材料10～70份、发泡剂4～10份、疏水性轻质辅料80～140份，胶囊采用湿法制粒灌装制备而成，科学合理、简单易行，获得的阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮胶囊，用药次数少，药物半衰期长，血药浓度波动程度小，对胃肠道刺激小，生物利用度高。
文档编号A61K31/616GK102319251SQ20111020157
公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月19日 优先权日2011年7月19日
发明者巩健, 张军 申请人:淄博职业学院