专利名称：一种用于2型糖尿病及并发症预防和治疗的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含二甲双胍和一种中药提取物的药物组合物，本发明还涉及此药物组合物的药剂学应用，以及在治疗糖尿病及防治糖尿病并发症方面的应用。本发明属于医药技术领域。
背景技术：
糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。自1980年我国开展第一次糖尿病流行病学调查至今，糖尿病患病率已由当时的不足增加到10%左右，成为继肿瘤、心血管病后的第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。我国糖尿病流行状况的特点之一是以2型糖尿病为主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其他类型糖尿病占0.7%。2型糖尿病以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足，至以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，其短期目标是控制血糖，长期目标是预防相关并发症。糖尿病若久治不愈，病情控制不好容易发生急、慢性并发症，波及全身各个器官、 组织，危害极大。糖尿病急性并发症有低血糖、糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、糖尿病乳酸酸中毒。糖尿病慢性并发症主要是大血管及微血管病变，其中心血管疾病、 肾病、糖尿病足、糖尿病眼病、多种感染微、循环障碍等是糖尿病的常见并发症，严重威胁着糖尿病患者的生命安全。有关调查数据显示在糖尿病患者中，并发心脑血管病的几率是 26%，外周神经疾病的几率是17.8%，眼部疾病是14.8%，肾脏病的几率是10.6%。心脑血管病是2型糖尿病最主要的并发症和合并症，“2型糖尿病是冠心病的等危症”已在国内外达成广泛的共识。糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy, DCM)是糖尿病患者的主要心脏并发症之一，发病率高，危害性大。糖尿病心肌病是糖尿病引起心脏微血管病变和心肌代谢紊乱所致的心肌广泛局灶性坏死，出现亚临床的新功能异常，最终进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者甚至猝死。糖尿病心肌病的发生机制有心肌细胞代谢紊乱、心肌细胞钙运转缺陷、心肌间质纤维化、冠状动脉微血管病变和心脏自主神经病变等。糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN)是糖尿病在神经系统发生的多种病变的总称，临床上最常累及的有股神经、坐骨神经、桡神经、尺神经、腓肠神经及股外侧皮神经等。其发病机理近年普遍认为与多种因素有关，如代谢紊乱、血管障碍及神经营养因子减少等，尤以微血管病变及组织缺氧为主要发病机制。有研究表明，高血糖可致血黏度及凝血因子增高，红细胞变形能力减低和血小板功能亢进，使血流失畅而影响微循环灌注。本病发病程度与血糖的控制密切相关。糖尿病眼病是当今人类致盲的主要原因，分为糖尿病视网膜病变(DR)和非视网膜眼部并发症。DR是最常见的严重糖尿病眼病，常造成视力减退或失明。DR的病理改变与多元醇代谢通路激活、蛋白激酶C(PKC)活性的增加、终末糖化产物(AGE)增加、氨基己糖 (己糖胺)途径激活等有害糖代谢途径激活，血管内皮细胞生长因子(VEGF)、胰岛素样生长
3因子21(IGF21)、血小板生长因子(PDGF)等新生血管生成的相关细胞因子异常以及高血糖记忆等相关。糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见而难治的微血管并发症，也是糖尿病致死的重要原因之一。早期多出现肾血流动力学异常，造成糖尿病性蛋白尿，病情持续发展，最终导致肾小球硬化，肾功能不全。其基本病理特征为肾小球基底膜均勻肥厚伴有肾小球系膜细胞间质增加、肾小球囊和肾小球系膜细胞呈结节性肥厚及渗透性增加。DN发生与高血糖密切相关，血糖控制不佳可加速糖尿病肾病的发生发展，高血糖及糖基化终产物生成增多后引起系膜细胞增生，细胞外基质增多，系膜扩张，肾小球基底增厚等。双胍类药物可改善外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，减少肠道对葡萄糖的吸收，抑制肝脏糖原异生，增加外周组织利用葡萄糖，因此特别适用于肥胖的2型糖尿病患者。双胍类药物包括苯乙双胍、二甲双胍和丁双胍。苯乙双胍因其乳酸酸中毒发生率较高， 在欧美国家已停止使用，我国已趋于淘汰。丁双胍国内极少应用。而二甲双胍已经成为应用最广泛的降糖药物之一。盐酸二甲双胍具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍不刺激胰岛素分泌，主要作用于胰岛外周组织，增加外周组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的摄取和利用，抑制肠壁对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖。它还可抑制肝糖元旦产生和输出，利于控制空腹血糖。盐酸二甲双胍是超重或肥胖的2型糖尿病患者的首选药物，而且被美国食品和药品管理局和欧盟批准用于治疗青少年2型糖尿病。盐酸二甲双胍的不良反应有胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、 腹胀、消化不良、胃灼热，以及头晕、头痛、流感样症状、味觉异常、肌肉疼痛、低血压、心悸、 潮红、寒战、胸部不适、皮疹、乏力、疲倦等。罕见贫血、血管炎和肺炎。虽然化学药物的降糖效果明显，但目前尚无根治糖尿病的药物，而糖尿病久治不愈易诱发多种并发症。近年来多项研究表明，中药在控制血糖及防治糖尿病并发症的出现及加重方面具有积极的作用。临床采用化学药物与中药结合治疗，一方面可以迅速起效，另一方面可减少化学药物的用量，降低其的副作用，而且在防治糖尿病并发症方面往往能够取得更加良好的效果。肉桂为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥树皮，最早记载源于《神农本草经》，其性味辛、甘、大热，归肾、脾、心、肝经。在我国至少有2000年的药用史，有补火助阳、引火归源、散寒止痛等功效，多产于我国云南、广西、广东、福建等省。肉桂是我国卫生部公布的药食兼用的植物材料，既在民间作为食用香料广泛使用，又在中医临床上作为药品使用。肉桂所含化学成分有肉桂油、多酚、有机酸、鞣质、多糖、肉桂苷、桂皮苷、留体、木质素等。国外一些科学家经过大量的实验和研究发现肉桂提取物治疗糖尿病的效果显著， 在小鼠和人体身上均取得了成功，而且国外患者多用肉桂粉或者肉桂提取物作为辅助降糖药物服用，取得很好的效果。多项试验结果表明中药肉桂在降血糖的同时还能降低血脂，提示肉桂对糖尿病及其并发症的防治具有一定的作用，其药理学机制主要有以下几种形式 1.通过保护、刺激胰岛B细胞而增加血清胰岛素的含量；2.增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；3.清除自由基，抗脂质过氧化；4.促进胰岛素分泌，增加血清胰岛素的含量。本发明将治疗剂量的盐酸二甲双胍和肉桂提取物按一定比例制备成复方药物组合物，经过药理学研究表明，该药物组合物降糖效果明显，对糖尿病并发症如糖尿病心肌病、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等有明显的防治作用。并且在研究过程中发现，这种药物组合可有效减少盐酸二甲双胍的用量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二甲双胍和中药提取物的药物组合物。本发明的药物组合物通过如下步骤实现以重量计，盐酸二甲双胍40-95份，肉桂提取物5-60份，分别过60 120目筛，混合均勻。其中中药提取物为肉桂提取物，其多酚含量不低于30%，原花青素含量不低于 15%。优选多酚含量不低于50%，原花青素不低于25%。本发明的一个目的在于提供上述药物组合物在制备治疗2型糖尿病和防治糖尿病并发症方面的药物中的用途。可将上述组合物与药学上可接受的辅料混合制备成临床上可接受的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液体制剂、水丸、滴丸和缓释制剂。上述糖尿病并发症包括糖尿病心血管病、糖尿病周围神经病变、糖尿病眼病、糖尿病肾病。
具体实施例方式药理作用研究本发明药用组合物的主要药效学研究证实了其具有降糖作用，对糖尿病并发症如糖尿病心肌病、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等有明显的防治作用。本发明的实验研究中肉桂提取物多酚含量为55. 62%,原花青素含量为38. 25%。1.盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物的降糖作用复制糖尿病大鼠模型健康SD大鼠随机选取10只编号作为正常对照组(I)，其余为模型组。模型组给予高热量饲料4周后，一次性腹腔注射小剂量35mg/kg链脲佐菌素 (STZ，用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH4. 0)配制成2%浓度溶液)，48h后形成2型糖尿病模型。正常对照组常规饲料喂养，仅注射柠檬酸_柠檬酸钠缓冲液。将糖尿病大鼠编号后随机分为6组，每组10只，分别编号为II、III、IV、V、VI、VII。 给予不同剂量的格列齐特、肉桂提取物以及组合物，给药时间固定为每天上午9:00，连续4 周。禁食IOh后测定尾尖血糖。表1的实验结果表明盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物具有明显的降糖作用，比单独使用更有效，并且通过和肉桂提取物联合使用，可以降低盐酸二甲双胍的用量。表1盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物及单用的降糖作用(i±S)
权利要求
1.一种用于治疗糖尿病及糖尿病并发症的药物组合物，其特征在于其包含有效剂量的盐酸二甲双胍和一种中药提取物。
2.根据权利要求书1所述的中药提取物，其特征在于选用肉桂提取物，其多酚含量不低于30%，原花青素含量不低于15%。优选多酚含量不低于50%，原花青素含量不低于 25%。
3.根据权利要求书1所述的药物组合物，其特征在于其包含40-98重量份盐酸二甲双胍，2-60重量份中药提取物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于和任选一种或多种可药用赋形剂， 可制备成临床上可接受的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液体制剂、水丸、滴丸和缓释制剂。
5.根据权利要求1、4所述的药物组合物及其制剂，其特征在于用于治疗2型糖尿病及防治糖尿病并发症，包括糖尿病心血管病、糖尿病病足、糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于治疗糖尿病及防治糖尿病并发症的药物组合物及其药剂学应用。本发明的药物组合物由一种化学药物和一种中药提取物组成，具体的说，由盐酸二甲双胍和肉桂提取物组成。本发明的药物组合物治疗糖尿病的效果良好，有效控制糖尿病并发症的发生，不良反应低，比单纯使用化学药物更安全可靠，并且可以降低盐酸二甲双胍的用量。
文档编号A61P27/02GK102266388SQ20111020273
公开日2011年12月7日 申请日期2011年7月20日 优先权日2011年7月20日
发明者李化淋, 李霄, 王伟平, 王红霞 申请人:天津市聚星康华医药科技有限公司