专利名称：一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病及其并发症的新的药物组合物，属于医药领域。
背景技术：
糖尿病是一种内分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素相对或绝对不足而引起的糖类代谢紊 乱，引起糖、蛋白质、脂肪及继发的水、电解质代谢紊乱的病症。糖尿病在临床上分两种类 型胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)，非胰岛素依赖型糖尿病(即II型糖尿病)。其中，
n型糖尿病率很高，约占糖尿病发病人数的90%左右。糖尿病的危害主要来自并发症，其
发生率很高，导致了高致死率和高致残率。研究表明，糖尿病发病后10年有30% 40%
的患者至少会发生一种并发症。常见的糖尿病并发症有糖尿病引起的肾脏病变、眼睛病变、 神经系统病变、心血管病变、脂肪肝等。
世界卫生组织最近公布，1995年全球糖尿病患者仅3000万人左右，而到了 1997年己 增至1.35亿，据权威人士预测，到2010年将达到2.4亿，到2025年，将有3. 3亿人被诊 断为糖尿病，并且死亡率仅次于恶性肿瘤及心血管病，是危及人类生命健康的第三大疾病。
随着人民生活水平的提高，我国糖尿病患者的发生率和死亡率也在逐年剧增。从我国各 地区分布的调研结果来看，80年代我国糖尿病患者的发病率不足1%，到1997年已上升至 2.65%，而且近年来更以每年0.1%的速度迅速增长，已形成一个不容忽视的患病群体。目 前，我国已进入糖尿病爆发期，每天至少增加患者3000名。糖尿病及其并发症的治疗和预 防迫在眉睫。
米格列醇(Miglitol)是德国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖 药，是一种新的小肠a葡萄糖苷酶抑制剂。米格列醇的发现源于对由微生物发酵产生的野 尻霉素的研究，发现该原来作为抗沙门氏菌的抗生素具有较强的a-葡萄糖苷酶抑制作用， 成为第一个被发现的淀粉酶抑制剂。l一脱氧野尻霉素(l一deoxynojirimycin)由野尻霉素 还原而得，也可由多种链霉菌、芽孢杆菌和枯草杆菌产生，同样具有糖苷酶抑制作用。N— 取代一l一脱氧野尻霉素具有更好的降糖效果，米格列醇就是其中之一。米格列醇的结构与 葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖a —葡糖苷酶，减少单糖的代谢，降低在小肠 的吸收。肝素(Heparinum)为体内外均能延长凝血时间的抗凝血药。其抗凝血作用极为复杂， 对凝血过程的许多环节都有影响，其作用可通过几个方面①抑制凝血致活酶的形成及作用， 从而妨碍凝血酶原变为凝血酶；②在较高浓度时尚有抗凝血酶作用，使纤维蛋白原小能变为 纤维蛋白；③能阻止血小板的凝集和破坏等。目前，肝素主要用于防治各种原因引起的血栓 形成与栓塞，如心肌梗塞、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓、血管手术及各种原因引起 的弥散性血管内凝血症等。早期应用，以防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭；也可用于输血 时代替构櫞酸盐或体外循环时作为体外抗凝血药。另外，Anthology of Medicine, August 2003， Vol. 22,第四期《肝素钙对2型糖尿病的影响》讨论了肝素钙对II型糖尿病人的 辅助降糖作用，但并没有给出肝素钙与其他降糖药联合应用的具体实施方案。
尽管市面上口服降糖药种类繁多，但迄今为止，还没有哪种药物能够凭一己之力将II 型糖尿病患者的HbAlc水平长期保持在目标范围之内。由此可见，开发具有全新作用机制以 及较佳风险/益比的新型降糖药已经成为医药工作者们亟待解决的一项重要任务。
总之，现有的口服抗糖尿病药物存在着许多不足，结合糖尿病及其并发症的病理生理特 点，扩大思路寻找新类型的药物是糖尿病治疗的研究热点。
发明内容
为了增强降糖作用以及克服单独给药带来毒副作用，我们采用将两种不同作用机制的药 物制成复方制剂，扬长避短，发挥协同作用，同时减少负面作用。通过动物实验研究，我们 发现米格列醇联合肝素或低分子肝素或可药用盐治疗糖尿病及其并发症取得了很好的治疗 效果。
本发明提供了一种方便、安全、有效的治疗糖尿病及其并发症的口服药物组合物。该药 物组合物包含特定比例的米格列醇和肝素或低分子肝素或可药用盐，通过大量的制剂实验和
药效学试验，我们发现，米格列醇和肝素钠或低分子肝素钠的重量比为1: 0. 1 9时，本发 明具有较好的效果。其中，本发明的所有技术方案和实施例中涉及的肝素或其可药用盐的效
价均为179U/mg，低分子肝素或其可药用盐的效价为104.4U/mg。
本发明人将本复方制成胶囊、普通片剂、泡腾片、肠溶片、缓释片、胃漂浮片等剂型。 本发明所选用的辅料有淀粉、预胶化淀粉、淀粉浆、糊精、微晶纤维素、维生素E、羟丙 基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素 钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷 酮、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的部分或全部。
与现有技术相比，本发明的优势在于-1、 有协同作用，本发明的药物组合物有很强的降糖效果。肝素钠或低分子肝素钠与米 格列醇由不同的作用机制共同发挥降血糖作用。在抑制碳水化合物分解为葡萄糖，降低对葡 萄糖的摄取量，提高机体对已摄取的葡萄糖的利用，从而大大降低了血糖水平。在控制葡萄 糖的摄取和提高对葡萄糖的利用的双重作用下，降血糖效果显著提高，为广大患者和医生提 供了科学高效的联合用药，方便了患者。
2、 在有效降糖的同时可减少糖尿病的并发症。糖尿病肾病是威胁糖尿病患者的常见并 发症。我们通过动物试验证明了本发明对于降低尿微量白蛋白有很好的协同作用，肝素钠或 低分子肝素钠和米格列醇的复方制剂对于防治糖尿病肾病有很好的疗效。
3、 本发明的药物组合物经过药效学实验的证实，长期给药后取得了很好的降糖效果， 良好的降糖效果预示着，本发明的药物组合物对于糖尿病的预后必将产生积极的影响，对于 糖尿病患者的痊愈带来了希望。
肝素钠或低分子肝素钠与米格列醇复方在降低餐后血糖、空腹血糖、糖化血红蛋白 (HbAlc)水平、尿微量白蛋白水平方面的疗效最好。
具体实施例方式
实施例l
处方
肝素钠
米格列醇
微晶纤维素
8%羟丙基甲基纤维素溶液
低取代羟丙基纤维素
硬脂酸镁
10g
100g
250g
120g 5g
制备工艺肝素钠和米格列醇过100目筛，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目 筛，称取处方量的肝素钠、米格列醇与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入 8%羟丙基甲基纤维素溶液适量制粒，6(TC干燥，16目筛整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂 酸镁混匀，压片即得。
实施例2
肝素钠
450g米格列醇
微晶纤维素
PEG6。/。溶液
羧甲基纤维素钙
硬脂酸镁
制备工艺同实施例1 。
50g 600g 适量 255g 7. 5g
实施例3
低分子量肝素钠
米格列醇
预胶化淀粉
羧甲基纤维素钠1%溶液 肠溶包衣粉 羧甲基纤维素转 硬脂酸镁
20g
100g
400g
60g 4. 5g
制备工艺按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂(丸芯)，再用肠溶包衣粉包衣即可。
实施例4
低分子量肝素钙 米格列醇 预胶化淀粉 PEG6%溶液 羧甲基纤维素钙 硬脂酸镁 制备工艺同实施例3。
50g
訓g
550g
75g 5. 5g
实施例5
肝素钙 米格列醇 预胶化淀粉 甘露醇
300g 50g 300g 250g乳糖 200g 6%PVP的95%乙醇溶液 适量 微粉硅胶 17g
制备工艺将处方中的肝素钙、米格列醇、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖和微粉硅胶分别
过100目筛，混匀，加6%PVP的95%乙醇溶液适量制粒，6(TC烘干，18目筛整粒，胶囊充填 即可。
实施例6
肝素钠
米格列醇
微晶纤维素
羧甲基纤维素钙
乳糖
6%PVP的95%的乙醇溶液 微粉硅胶 制备工艺同实施例5。
200g
50g
250g
90g
250g
15g
实施例7
肝素钠
米格列醇
羧甲基纤维素钙
交联聚乙烯吡咯垸酮
微晶纤维素
10%的淀粉桨
硬脂酸镁
碳酸氢钠
枸橼酸
100g
50g
150g
150g
320g
10g 80g 500g
制备工艺按常规泡腾片的制备工艺制备成所需的泡腾片即可c
实施例8
肝素钠
5g米格列醇 50g
交联羧甲基淀粉钠 200g
微晶纤维素 120g 乙基纤维素 4g
维生素E 10g 硬脂酸镁 3.5g
制备工艺按缓释片的制备工艺制备成缓释片即可。
实施例9
低分子肝素钠 100g 米格列醇 25g 交联羧甲基淀粉钠 350g 微晶纤维素 150g 维生素E 15g 硬脂酸镁 4.5g
制备工艺将低分子肝素钠经过粉碎、过筛工序，与处方量的米格列醇和其他辅料混匀， 然后按常规片剂的制备工艺制备成所需片剂即可。
实施例10米格列醇肝素复方对糖尿病模型大鼠的影响 1动物模型的制备
体重160 180gSD大鼠，雌雄各半，鲁南制药实验动物中心繁殖，先喂以高脂高糖饲料 (蛋白选质5%、碳水化合物60%其中蔗糖为30%、脂肪32%其中炼猪油为30%) 4周后，大鼠 禁食18h。腹腔注射0. 6%链脲霉素(STZ) 30mg/kg, STZ溶于PH4. 0， 0. lmol/L柠檬酸-柠 檬酸钠缓冲液中，每次药量在lOmin内用完。空白组大鼠腹腔注射等体积柠檬酸-柠檬酸钠 缓冲液，正常饲养。5天后断尾取血测全血糖，以血糖值水平〉10.0mmol/L者为造模成功。 2分组与给药
将造模成功大鼠按照血糖水平随机分为如下各组
模型组相同体积的生理盐水
米格列醇组5mg/ (kg.d)米格列醇
肝素组2.5mg/ (kg.d)肝素钠
复方低剂量组2. 5mg/ (kg.d)米格列醇+1.25mg/ (kg. d)肝素钠复方中剂量组5mg/ (kg. d)米格列醇+2. 5mg/ (kg. d)肝素钠
复方高剂量组10mg/ (kg.d)米格列醇+5 mg/ (kg.d)肝素钠
每组8只，每天灌胃两次，灌胃前8小时禁食，灌胃后即刻给予饲料，连续10周。
3检测指标
3. 1血糖的测定
将造模成功大鼠随机分组后，按剂量灌胃给药，连续10周，正常饲养。所有大鼠分别 于治疗前和治疗后4周内每周取尾静脉血检测空腹血糖(FBG)、进食后2h血糖(PBG)。将 取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min (3000r/min)，取上清液，用 葡萄糖氧化酶法测全血糖。
实验结果无论是空腹血糖还是餐后2h血糖，复方低组与模型组比较都有显著性差异， 复方高组和复方中组与模型组比较有极显著差异。复方组与米格列醇组比较，在降低空腹血 糖方面有显著性差异，在降低餐后2h血糖方面只有复方低组没有显著性差异。复方组与肝 素组比较，在降低空腹血糖和餐后2h血糖方面都有显著性差异或极显著性差异。由此可以 说明，米格列醇肝素钠复方对于降低糖尿病大鼠的血糖有很好的协同作用。
表1米格列醇肝素钠对糖尿病大鼠空腹血糖和进食后2h血糖的影响
组别n空腹血糖(mmol/L) 治疗前 治疗后餐后2h血糖(mmol/L) 治疗前 治疗后模型组815.8±3. 715.6±4.018.9±5.318.1±5.0
米格列醇组816. 1±4.613. 2±2.918.8±3.714.0±3. 5
肝素组815.9±3.614. 5±5.118.9±4.416.1±4.2
复方低组815.6±4.38.9±1.9*#&19.1±5.012.8±2. 2*&
复方中组815.8±5.47. 8 ±2. 3*督18.6±4.011.0±1.7，
复方高组816.2±4.07.4±1.6"#&&19.0±4.89.8±1.9**#&
'与模型组比较，P<0.05;"与模型组比较，P<0.01;
"与米格列醇组比较，P<0.05;
4与肝素组比较，p<0.05;"与肝素组比较，P<0.01
3.2糖化血红蛋白(歸lc)的测定
末次给药后(分组，给药同血糖测定)禁食12h，乙醚麻醉，眼眶取血，按试剂盒内说 明书测定HbAlc。
实验结果复方低组与模型组相比有显著性差异，而复方中组、复方高组与模型组相比有极显著性差异。复方中组、高组与米格列醇组比较有显著性差异。与肝素组比较，各复方 剂量组均有显著性差异。说明米格列醇肝素钠复方对于降低HbAlc有很好的协同效果。
表2米格列醇肝素钠复方对糖尿病大鼠HbAlc的影响
组别nHbAlc 治疗前(%) 治疗后
模型组812. 4±2. 812. 5±3. 0
米格列醇组812. 9±3. 79.8±2. 5
肝素组812. 2±2. 111.6±3.0
复方低组812.5±3.99. 1±1.9*&
复方中组813.0±4. 16.8±0, 9**#&
复方高组812. 3±3. 26.3±1.0"#&
*与模型组比较，P<0.05; **与模型组比较，P<0.01;
#与米格列醇组比较,P<0.05; &与肝素组比较，P<0.05。
3.3尿中微量清蛋白的卿定
试剂1、 10% (v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。
2、 0. 303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0):称取22. 72g甘氨酸，用10%冰醋酸
溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可稳定1年。
3、 溴酚蓝(1.924咖ol/L)贮存液精确称取257、 36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，
4'C冰箱可稳定1年。
4、 溴酚蓝(0.231ranol/L)显色剂取60mlBPB贮存液，加入2. 5mlTriton X-100，
用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。 标本的采集和检测于第12周将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准 确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心(2000r/min) 10min,取上清液置一2(TC冰箱保 存待测尿白蛋白。取相应浓度的白蛋白标准液400于对应的杯内，各加200显色剂，混匀(防 止产生气泡)，用紫外分光光度计，于600nm下测定吸光度A。
实验结果复方低组与模型组比较有显著性差异，复方高组和复方中组与模型组比较有 极显著性差异。复方中组和复方高组分别与米格列醇组和肝素组比较有显著性差异。结果表 明米格列醇肝素钠复方在影响糖尿病大鼠尿微量白蛋白方面有很好的协同作用。 表3米格列醇肝素钠复方对糖尿病大鼠尿微量白蛋白的影响 组别 n 吸光度A(600nm)
10模型组 8 0.701 ±0.106
米格列醇组 8 0.652 ±0.092
肝素组 8 0.569±0. 136
复方低组 8 0.525 ±0.083*
复方中组 8 0.341±0. 170**#&
复方高组 8 0.307±0.076**#& 与模型组比较P〈0.05;"与模型组比较，P<0.01; "与米格列醇组比较，P<0.05; 4与肝素组比较，P<0.05。
实施例ll米格列醇低分子肝素钠对自发性糖尿病小鼠的影响
1动物模型的制备
自发性糖尿病动物模型肥胖高血糖小鼠(C57BL/6 ob/ob小鼠)的遗传方式为常染色 体隐性基因遗传。体型极胖。早期即发生高血糖、糖尿，但未见酮症和昏迷。血清胰岛素水 平增高，有明显的胰岛素抵抗性，即使高达,00IU的胰岛素在此鼠仅产生微弱的降血糖作用。 病理组织学检査可见胰岛肥大，增生，胰岛素含量增加，但肝糖原贮存减少。 2分组与给药
将肥胖高血糖小鼠按照血糖水平随机分为如下6组
模型组相同体积的生理盐水
米格列醇组7.5mg/ (kg.d)米格列醇
低分子肝素组1.2mg/ (kg.d)低分子肝素钠
复方低组3.75mg/ (kg.d)米格列醇+0.6mg/ (kg.d)低分子肝素钠
复方中组7.5mg/ (kg.d)米格列醇+1.2mg/ (kg. d)低分子肝素钠
复方高组15mg/ (kg.d)米格列醇+2.4mg/ (kg. d)低分子肝素钠
每组10只，每天灌胃两次，灌胃前8小时禁食，灌胃后即刻给予伺料，连续10周。采
血测定空腹血糖，餐后2h血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)。
3检测指标
3. 1血糖的测定
将肥胖高血糖小鼠随机分组后，按剂量灌胃给药，连续10周，正常饲养。所有小鼠分 别于治疗前和治疗后10周内每2周抽取尾静脉血检测空腹血糖(FBG)，进食后2h血糖(PBG)。 将取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min， 3000r/min。取上清液，用葡萄糖氧化酶法测全血糖。
实验结果无论是空腹血糖还是进食后2h血糖，复方组与模型组都有显著性差异或极显 著性差异；复方组与米格列醇组比较，在降低空腹血糖方面有显著性差异或极显著性差异， 在降低餐后2h血糖方面只有复方低组没有显著性差异。复方组与低分子肝素组组比较，在 降低空腹血糖和餐后2h血糖方面都有显著性差异或极显著性差异。这说明米格列醇低分子 肝素钠复方对于降低糖尿病小鼠的血糖有很好的协同作用。
表4米格列醇低分子肝素钠对糖尿病小鼠空腹血糖和进食后2h血糖的影响
组别n空腹血糖(咖ol/L)餐后2h血糖(mmol/L)
治疗前治疗后治疗前治疗后
模型组1016.5±3.916.3±3.019.0±4.818. 5±5. 6
米格列醇组1016. 6±3. 214. 2±3.419. 2±3.614.8±3. 7
低分子肝素组1016.2±2.814. 8±1. 319.4±5. 315. 1±3.0
复方低组1016.1±3.610. 5 ±2. 5*#&18. 9±2. 812. 5±2. 8*&
复方中组1016.0±4. 38. 5 ±2. 3**#&&18. 6:±3. 99. 7±1.5**#&
复方高组一1016.7±4.97.6±2.0*醫19. 0±4. 68. 4 ±2. 8**##&&
'与模型组比较P〈0.05，"与模型组比较P〈0.01, ^与米格列醇比较P〈0.05，據与米格列醇比较P <0. 01, &与低分子肝素组比较P<0. 05，"与低分子肝素组比较P<0. 01。 3.2糖化血红蛋白(HbAlc)的测定
末次给药后(分组，给药同血糖测定)禁食12h，乙醚麻醉，眼眶取血，按试剂盒内说 明书测定HbAlc。
实验结果复方组与模型组比较有显著性差异或极显著性差异。复方组与米格列醇、低 分子肝素组比较有显著性差异。说明米格列醇低分子肝素钠复方对于降低HbAlc有很好的协 同效果。
表5米格列醇低分子肝素钠复方对糖尿病小鼠HbAlc的影响
HbAlc (%)
组别 n -
治疗前 治疗后
模型组 10 13.2±2.7 13.3±2.0
米格列醇组 10 13.0±1.6 11.8±1.7
低分子肝素组 10 12.9±1.8 12.2±2.0
复方低组 10 13. 1±2.0 9.3±0.94#&
12复方中组 10 12.8±1.9 7.8±0.7**#&
复方高组 10 13.4±2.4 7.0±1.(T#&
'与模型组比较，P<0.05;"与模型组比较，P<0.01;
"与米格列醇组比较，P<0.05; 4与低分子肝素组比较，P<0.05。 3.3尿中微量清蛋白的测定 实验步骤同实施例10。
实验结果复方组与模型组比较有显著性差异或极显著性差异；复方中组和复方高组与 米格列醇组比较有显著性差异；复方各组与组相比有显著性差异，且复方高组有极显著性差 异。由此可以说明米格列醇和低分子肝素钠复方对于降低尿白蛋白有很好的协同效果。 表6米格列醇低分子肝素钠复方对糖尿病小鼠尿白蛋白的影响
组别 n 吸光度A(600nm)
模型组100. 698 ±0. 094
米格列醇组100. 603 ±0.120
:低分子肝素组100. 540±0. 073 :
复方低组100. 484 ±0. 082*&
复方中组100. 312±0. 051*战
复方高组100. 268 ±0. 06f
*与模型组比较，P<0.05;"与模型组比较，P<0. 01;
'与米格列醇组比较，P<0. 05;
'与低分子肝素组比较，P<0.05;"与低分子肝素组比较，P<0.01。
权利要求
1.一种治疗糖尿病及其并发症的新的药物组合物，其特征在于，它含有米格列醇和肝素或低分子肝素或其可药用盐。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，米格列醇和肝素或其可药用盐或低分子 肝素或其^药用盐的重量比为1: 0.1 9，其中肝素或其可药用盐的效价为179U/mg，低 分子肝素或其可药用盐的效价为104. 4U/mg。
3. 如权利要求1-2任一所述的药物组合物，其特征在于它是胶囊、普通片剂、泡腾片、肠 溶片、缓释片或胃漂浮片。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体提供了一种治疗糖尿病及其并发症的口服药物组合物。该药物组合物包含米格列醇和肝素或低分子肝素或其可药用盐，其重量比为1∶0.1～9。本发明提供的药物组合物在降低血糖上取得了很好的协同作用，并且可以减少糖尿病的并发症，长期用药后会对糖尿病患者的预后产生积极的影响，十分有利于糖尿病的痊愈。
文档编号A61K9/48GK101584705SQ20081009846
公开日2009年11月25日 申请日期2008年5月24日 优先权日2008年5月24日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司