专利名称：一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，特别涉及含有胰岛素类似物和低分子肝素或它们的可药用盐的药物组合物。
背景技术：
糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一组由环境和遗传因素共同作用引起的综合征，其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。糖尿病控制与并发症的临床试验(DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDQ等多项循证医学研究已使人们对强化血糖控制的意义达成共识，血糖达标不仅可以预防或延缓糖尿病慢性并发症的发生，提高患者的生活质量，而且会大大降低糖尿病相关的医疗费用。然而现实中糖尿病患者的血糖达标率较低。据一项统计显示，我国接受治疗的糖尿病患者有2/3未达到治疗目标。随着2型糖尿病病程的延长，很多患者单纯依靠口服降糖已经无法达到强化治疗的目标，此时胰岛素治疗就成为血糖达标的重要方法。但是临床治疗中发现，胰岛素注射本身也存在如下问题(1)只能降低注射期间的血糖，不能完全按血糖变化曲线控制血糖；( 容易产生低血糖；C3)胰岛素的吸收稳定性差，吸收差异达52% ； (4)不能有效控制并发症。“炎症学说”是近年来有关糖尿病发病机制的全新观念，该学说认为，II型糖尿病可能是细胞因子介导的炎症反应，炎症在II型糖尿病的发病机制中起媒介作用。炎症反应与II型糖尿病并发症之间具有密切的联系。主要表现在(1)炎症与糖尿病大血管病变关系糖尿病大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化。英国前瞻性糖尿病研究证实，血糖控制良好并不能明显降低糖尿病大血管病变的发生率，说明在糖尿病大血管病变的发生、发展过程中，除高血糖外还有其它因素起重要作用。现在认为，动脉粥样硬化是源于内皮系统异常的动脉壁炎症性疾病。可溶性细胞间黏附分子_1、CRP、白介素-1 β、白介素-6 等多种炎症因子广泛参与了动脉粥样硬化的一系列病理过程，包括导致内皮损伤及功能不良、黏附分子表达增加、趋化因子的释放、白细胞黏附及迁移、氧化型低密度脂蛋白被巨噬细胞摄取、巨噬细胞活化、泡沫细胞形成，活化的单核细胞释放一系列细胞因子、平滑肌细胞迁移和增殖，最终形成粥样斑块。如果炎症反应持续发展，激活的巨噬细胞产生一些金属蛋白酶和其他蛋白分解酶，使粥样硬化动脉的纤维帽薄弱处破裂，坏死组织释放入血，形成栓子，引起急性心肌梗死等。(2)炎症与糖尿病微血管病变的关系近年来众多的研究结果显示，严格控制血糖、调节肾内及全身血流动力学仅对部分糖尿病肾病患者有一定的延缓作用，部分糖尿病肾病患者仍然缓慢进展至终末期肾衰竭，推测在糖尿病肾病的发生、发展过程中还有其他因素起重要作用。现有研究结果证实， 炎症可能是糖尿病肾病持续发展的关键因素。炎症可能通过引发氧化应激，使低密度脂蛋白氧化为氧化型低密度脂蛋白，增加单核细胞对血管内皮细胞的黏附和浸润，损伤肾小球内皮细胞。已有研究证实，炎症机制参与了糖尿病视网膜病变的发生、发展过程。Vincent等在〈〈Inhibition of caspase-l/Interleu-kin 1 β signaling prevents degeneration of retinal capillaries in diabetes and galactosemia)) (Diabetes，2007 年 56 卷 1 期) 一文对糖尿病视网膜病变小鼠注射白介素-1 β拮抗剂后，通过长期观察发现，其能够抑制糖尿病视网膜病变小鼠视网膜微血管的退化。Demircan等《Determination of vitreous interleukin-21(IL21)and tumour necrosis factor (TNF) levels in proliferative diabetic retinopathy)) (Eye, 2006年20卷12期)一文通过试验发现，患有糖尿病增生性视网膜病变的患者血清中的白介素-1 β和TNF-α水平比正常对照组升高，提示两者可能在糖尿病增生性视网膜病变的发生、发展中起重要作用。非酒精性脂肪肝病常与II型糖尿病肥胖患者相伴，非酒精性脂肪肝病的病理发展有单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个阶段，炎症在整个过禾呈中起重要作用°CA ID等在〈〈Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-2 β and NF2kappaB)) (NatMed，2005 年 11 卷 2 期)一文公开了其机制可能是肝内脂肪的蓄积增多，炎症因子基因的表达增强，亦可能由腹部脂肪组织释放促炎症因子，通过门静脉到达肝脏，引起肝内炎症。
发明内容
为了显著改善糖尿病患者的血糖水平，尽可能的减少糖尿病并发症，尤其是动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪肝的发生率以及糖尿病并发症的进展和恶化， 本发明提供了一种药物组合物，它含有如下活性成分(1)胰岛素类似物；和(2)低分子肝素或其可药用盐，所述的胰岛素类似物为门冬胰岛素、赖脯胰岛素或甘精胰岛素，所述的低分子肝素可以选自依诺肝素、那屈肝素、达肝素、帕肝素或瑞维肝素。优选地，上述药物组合物中胰岛素类似物为甘精胰岛素。优选地，上述药物组合物中低分子肝素的可药用盐为钠盐或钙盐。所述的低分子肝素的可药用盐可以选自低分子肝素钙、低分子肝素钠、依诺肝素钠、那屈肝素钙、达肝素钠、帕肝素钠或瑞维肝素钠。本发明在常规降糖药物胰岛素类似物的基础上创造性地引入低分子肝素或它们的可药用盐，结果在改善血糖、尿糖水平方面取得了很好的协同作用，并在抑制补体C3激活、改善血清高敏C反应蛋白(CRP)水平方面具有显著进步，进而抑制炎症反应的发生以及恶化方面取得了预料不到的治疗效果。本发明对上述药物组合物中的活性成分进行了优选，优选地，药物组合物中含有如下活性成分(1)甘精胰岛素；和(2)低分子肝素钙或低分子肝素钠。本发明通过实施例11研究了本发明药物组合物对GK大鼠血糖水平、尿糖水平、糖
4化血清蛋白水平的影响，结果发现低分子肝素和甘精胰岛素的药物组合物可以用于治疗糖尿病，并且效果显著。尤其是重量比为0.25 50000 1的低分子肝素钙或低分子肝素钠和甘精胰岛素的药物组合物在改善血糖、尿糖水平、糖化血清蛋白方面取得了意想不到的协同作用。因此本发明的药物组合物中低分子肝素钙或低分子肝素钠与甘精胰岛素的重量比优选为0. 25 50000 1，可以进一步优选为10 8000 1。与此同时，本发明提供了一种治疗糖尿病的方法，即给药本发明的药物组合物， 优选地组合物中含有2. 5mg 500mg低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. Olmg IOmg甘精胰岛素；进一步优选为，组合物中含有20mg 40mg低分子肝素钙或低分子肝素钠和 0. 05mg aiig甘精胰岛素。对于本领域的技术人员来说，给药频次是可以依据病情状况、年龄等因素综合考虑后确定的。作为免疫系统的核心组成部分，补体的生理作用主要是攻击外来病原和清除免疫复合物。在病理状态下，过度激活的补体形成膜攻击复合物，可以使正常细胞溶解破坏，或者产生C3a和⑶a等各种中间产物诱导平滑肌的收缩、肥大细胞释放组胺，血管通透性的增加以及趋化吸引具有相应受体的粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，参与加重炎症反应和组织损伤。因此，抑制补体激活，可以减弱炎症反应和组织损伤。鉴于炎症反应与II型糖尿病并发症诸如动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪肝之间的密切联系，本发明尤其研究了甘精胰岛素和低分子肝素的抗炎效果，以期能够在降低糖尿病并发症发生率方面取得进展。虽然低分子肝素本身具有一定的抗炎活性，但是抗炎活性主要集中在低分子肝素对炎症细胞、炎症因子及黏附因子的作用。目前还没有一种机制能够很好的解释低分子肝素的抗炎活性作用机理。本发明在甘精胰岛素的基础上同时给药低分子肝素或低分子肝素的可药用钠盐或钙盐，结果发现甘精胰岛素联合低分子肝素同时给药能够显著抑制补体C3的激活，从而抑制糖尿病患者炎症反应的发生或恶化，这为开展治疗糖尿病的同时进行改善糖尿病并发症提供了一条崭新的途径。通过临床实验表明(见实施例12，从治疗前后的补体C3的水平来看，与单独给药低分子肝素、单独给药甘精胰岛素相比，本发明含有低分子肝素和甘精胰岛的药物组合物在改善补体C3水平方面具有显著性差异(ρ < 0.05)，并取得了协同作用，这进一步表明本发明的药物组合物在抑制补体激活、减弱炎症反应和组织损伤方面取得了预想不到的协同的治疗效果效果，因此本发明的药物组合物可以作为治疗和/或预防糖尿病并发症的药物使用，尤其是II型糖尿病并发症的治疗和/或预防。因此本发明提供了本发明的药物组合物的一种新用途，即本发明的药物组合物在制备治疗抑制补体C3激活的药物中的应用。本发明对药物组合物中的活性成分的含量进行了优选，优选地药物组合物中含有2. 5mg 500mg低分子肝素钙或低分子肝素钠和 0. Olmg IOmg甘精胰岛素。进一步优选地，组合物中含有20mg 40mg低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. 05mg 2mg甘精胰岛素。其中给药频次对本领域的技术人员来说是可以依据病情、年龄等各种因素综合考虑后确定的。血清CRP是炎症标志物，在发热性疾病、各种炎症状态和创伤时，血清CRP水平会明显增高。长期以来，临床常以健康群体CRP的95%参考值上限判断患者有无明显的感染性炎症。但是，高灵敏度CRP (Hs-CRP)检测方法的开发和应用研究结果表明，原先认为是正常的血清CRP水平的高低却同未来的心血管病的发生密切相关。大量研究资料表明，动脉粥样化的血栓形成除了是脂肪堆积过程外，也是一个慢性炎症过程，而CRP是动脉粥样化的血栓形成疾病的介导和标志物。CRP对心绞痛、急性冠状动脉综合症和行经皮血管成形术患者，具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用。本发明通过临床研究(见实施例 12)证实了本发明的药物组合物显著降低了糖尿病患者血清CRP，并具有协同作用，这预示着将显著减弱糖尿病患者与炎症相关的并发症反应。这进一步说明，本发明的药物组合物可以用于治疗和/或预防诸如糖尿病并发症动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪肝等。与此同时，本发明还提供了一种治疗和/或预防糖尿病并发症尤其是动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪肝的方法，即给与本发明的组合物治疗，优选地药物组合物中含有2. 5mg 500mg低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. Olmg IOmg甘精胰岛素。进一步优选地，组合物中含有20mg 40mg低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. 05mg 2mg甘精胰岛素，其中给药频次对与本领域的技术人员来说是可以依据病情、年龄等各种因素综合考虑后确定的。值得说明的是，本发明涉及的药物组合物中低分子肝素的效价以100IU/mg计，胰岛素的效价以26IU/mg计。但是本发明不仅仅局限于低分子肝素、胰岛素上述效价。如果改变低分子肝素和/或胰岛素的效价，在本发明的技术启示下，获得相应的重量比例关系和相应的药物含量是显而易见的。比如，低分子肝素的效价以100IU/mg计，胰岛素的效价 W^IU/mg计，本发明的药物组合物中低分子肝素与甘精胰岛素的重量比为30 1，药物组合物中含有30mg低分子肝素和Img甘精胰岛素，这时低分子肝素与甘精胰岛素的效价比为 3000 26。在保证低分子肝素与甘精胰岛素的效价比为3000 沈不变的情况下，如果低分子肝素的效价以80IU/mg计，胰岛素的效价以^IU/mg计，本发明的药物组合物中低分子肝素与甘精胰岛素的重量比为37. 5 1，药物组合物中含有37. 5mg低分子肝素和Img甘精胰岛素。为了更好地表达本发明，本发明提供了含有本发明药物组合物的注射剂，还含有氯化锌、间甲酚、甘油，并且pH值为3. 0 7. 0。注射剂的制备完全可以通过常规制剂技术进行制备。总之，本发明的药物组合物与现有技术相比具有如下突出的优势(1)与单独给药相比，本发明的药物组合物在改善GK大鼠血糖、尿糖和糖化血清蛋白水平方面具有显著的优势，并具有很好的协同作用。(2)与单独给药相比，本发明药物组合物在改善血清CRP水平、抑制补体C3激活方面具有很好的协同作用，本发明的药物组合物在抑制补体激活、减弱炎症反应和组织损伤方面取得了预想不到的技术效果，可以用于预防和/或治疗糖尿病及其并发症。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。实施例1注射剂处方低分子肝素钠 50g甘精胰岛素 0. OOlg
氯化锌IOg间甲酚8g甘油IOg氯化钠9g注射用水加至IOOOg制备工艺取处方量的低分子肝素钠、甘精胰岛素，加入适量的注射用水，再加入甘油、间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至7. 0，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。实施例2注射剂处方低分子肝素钠 0. 25g甘精胰岛素 Ig氯化锌Ig间甲酚0.8g甘油Ig氯化钠9g注射用水加至IOOOg制备工艺取处方量的低分子肝素钠、甘精胰岛素，加入适量的注射用水，再加入甘油、间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至3. 0，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。实施例3注射剂处方低分子肝素钠 IOg甘精胰岛素 Ig氯化锌Ig间甲酚2g甘油4g氯化钠9g注射用水加至IOOOg制备工艺取处方量的低分子肝素钠、甘精胰岛素，加入适量的注射用水，再加入甘油、间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至5. 0，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。实施例4注射剂
处方
低分子肝素钠80g
甘精胰岛素0. Olg
氯化锌15g
间甲酚IOg
甘油IOg
氯化钠9g注射用水加至IOOOg制备工艺取处方量的低分子肝素钠、甘精胰岛素，加入适量的注射用水，再加入甘油、间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至3. 5，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。实施例5注射剂处方低分子肝素钠30g甘精胰岛素 Ig氯化锌5g间甲酚8g甘油IOg氯化钠 9g注射用水加至IOOOg制备工艺取处方量的低分子肝素钠、甘精胰岛素，加入适量的注射用水，再加入甘油、间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至5. 0，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。实施例6注射剂处方低分子肝素钙50g门冬胰岛素 0. OOlg氯化锌IOg间甲酚9g甘油8.6g氯化钠9g注射用水加至IOOOg制备工艺取处方量的低分子肝素钙、门冬胰岛素，加入适量的注射用水，再加入甘油、间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至7. 0，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。实施例7注射剂处方依诺肝素钠0. 25g甘精胰岛素Ig氯化锌 Ig间甲酚0. 8g甘油Ig氯化钠 9g注射用水加至IOOOg制备工艺取处方量的依诺肝素钠、甘精胰岛素，加入适量的注射用水，再加入甘油、间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至3. 0，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。实施例8注射剂处方那屈肝素钙 IOg甘精胰岛素 Ig氯化锌1.2g间甲酚2g甘油4. 5g氯化钠9g注射用水加至IOOOg制备工艺取处方量的那屈肝素钙、甘精胰岛素，加入适量的注射用水，再加入甘油、间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至5. 0，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。实施例9注射剂处方帕肝素钠80g甘精胰岛素 O.Olg氯化锌15g间甲酚8. 8g甘油IOg氯化钠9g注射用水加至IOOOg制备工艺取处方量的帕肝素钠、甘精胰岛素，加入适量的注射用水，再加入甘油、 间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至3. 5，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌
30min即得。
实施例10注射剂
处方
达肝素钠30g
赖脯胰岛素Ig
氯化锌IOg
间甲酚8g
1，2_丙二醇5g
氯化钠9g
注射用水加至IOOOg
制备工艺取处方量的达肝素钠、赖脯胰岛素，加入适量的注射用水，再加入1，2-丙二醇、间甲酚、氯化锌进行充分溶解，并调节PH值至5. 0，加入氯化钠，过滤、灌封，100
摄氏度灭菌30min即得。 实施例11本发明药物组合物对糖尿病GK大鼠血糖、尿糖和糖化血清蛋白影响的试验研究1、材料与方法1.1 材料(1)实验动物与饲料正常Wistar大鼠10只，SPF级12周龄雄性GK大鼠148只，购于上海斯莱克动物中心。高脂饲料由北京科澳协力饲料有限公司提供；基础饲料由军事医学科学院动物中心提供。(2)试剂与仪器尿糖试纸、酶标仪(美国Thermo公司提供)，德国罗康全血糖仪及配套试纸。1.2 方法所有大鼠适应性喂养1周后，将GK大鼠空腹血糖彡11. lmmol/L入组，剔除剩余GK 大鼠18只。将入组GK大鼠130只随机分为模型组(10只)、实验一组(40只)、实验二组 (40只)、实验三组(40只)，然后对各组进行喂养并作如下处理模型组(10只)继续正常喂养1周，等待给药；实验一组GO只)饲喂高糖高脂饲料(由10.0%猪油，20.0%蔗糖，10.0%蛋黄粉，0. 5%胆酸钠和59. 5%常规饲料组成)1周，待35只GK大鼠血糖水平达到25. 0 30. Ommol/L后，选择30只随机分为低分子肝素A组(10只)、甘精胰岛素A组(10只)和复方A组(10只)，等待给药，剔出剩余GK大鼠；实验二组(40只)继续适应性喂养1周，选择血糖水平在11. 1 15. Ommol/LGK 大鼠30只，随机分为低分子肝素B组(10只)、甘精胰岛素B组(10只)和复方B组(10 只)，等待给药，同时剔除不符合要求的GK大鼠10只；实验三组GO只)饲喂高糖饲料(由10. 0%蔗糖，10. 0%蛋黄粉，0. 5%胆酸钠和 79. 5%常规饲料组成)1周，待全部GK大鼠血糖水平达到15. 1 9mmol/L后，选择30 只大鼠随机分为低分子肝素C组(10只)、甘精胰岛素C组(10只)和复方C组(10只)， 等待给药，同时剔除剩余GK大鼠10只。具体给药方案如下1. 2. 1正常对照组等量生理盐水；1. 2. 2模型对照组等量生理盐水；1. 2. 3低分子肝素A组腹腔注射低分子肝素注射液(％ig/kg低分子肝素，制备工艺同实施例3)1. 2. 4甘精胰岛素A组腹腔注射甘精胰岛素注射液(0. 4mg/kg甘精胰岛素，制备工艺同实施例3)；1. 2. 5复方A组腹腔注射如实施例3的注射剂(％ig/kg低分子肝素+0. 4mg/kg甘精胰岛素)；1. 2. 6低分子肝素B组腹腔注射低分子肝素注射液(80mg/kg低分子肝素，制备工艺同实施例4)；1. 2. 7甘精胰岛素B组腹腔注射甘精胰岛素注射液(0. Olmg/kg甘精胰岛素，制备工艺同实施例4)；1. 2. 8复方B组腹腔注射如实施例4的注射剂(80mg/kg低分子肝素+0. Olmg/kg甘精胰岛素)；1. 2. 9低分子肝素C组腹腔注射低分子肝素注射剂(6mg/kg低分子肝素，制备工艺同实施例5)；1. 2. 10甘精胰岛素C组腹腔注射甘精胰岛素注射液(0. 2mg/kg甘精胰岛素，制备工艺同实施例5)；1. 2. 11复方C组腹腔注射如实施例5的注射剂(6mg/kg低分子肝素+0. 2mg/kg 甘精胰岛素)。所有大鼠每天给药一次，自由饮水，所有GK大鼠均给予高脂饲料，Wistar大鼠正常饮食。其中低分子肝素效价以100U/mg计，甘精胰岛素效价以^U/mg计。2、样本制备及指标检测于用药治疗期间，每周一次眼眶静脉采血，监测空腹血糖值变化。用药治疗第28 天，禁食12h，末次给药Ih后，腹主动脉取血，注入一洁净试管中静置，分离血清，立即检测 FBG，其余血清样品分装于1. 5ml冻存管中，_20°C冰箱保存等待相关生化、放免指标测定。 标本采集后尽早进行提取，提取按相关文献进行，提取后应尽快进行实验。若不能马上进行试验，可将标本放于-20°C保存，但应避免反复冻融。检测指标及其方法如下2. 1空腹血糖(FBG)的测定，采用葡萄糖氧化酶法；2. 2糖化血清蛋白(GSP)含量测定，采用果糖胺法；2. 3尿糖的测定，采用尿糖试纸；2. 4统计学处理将以上所得实验数据按照以下方法进行统计学处理采用SPSS15. 0统计软件，计算数据以均数士标准差(i±s)表示，多组资料比较采用方差分析，组内比较采用t检验。 以ρ <0.05为有统计学意义。3、实验结果3. 1本发明药物组合物对糖尿病大鼠的血糖、尿糖的影响由表1可知(1)与模型组相比，本发明药物组合物对糖尿病大鼠血糖、尿糖的影响都具有显著或极显著性差异。这表明本发明药物组合物在改善糖尿病血糖、尿糖水平方面具有很好的作用。(2)与低分子肝素A组、甘精胰岛素A组相比，复方A组在改善糖尿病血糖、尿糖水平方面具有显著性差异，并取得了很好的协同作用，这表明本发明药物组合物分别与单独给药低分子肝素、单独给药甘精胰岛素相比，在治疗糖尿病方面具有显著降低血糖和尿糖的突出优势。(3)与低分子肝素B组、甘精胰岛素B组相比，复方B组在改善糖尿病血糖、尿糖水平方面具有显著性差异，并取得了很好的协同作用，这表明本发明药物组合物分别与单独给药低分子肝素、单独给药甘精胰岛素相比，在治疗糖尿病方面具有显著降低血糖和尿糖的突出优势。(4)与低分子肝素C组、甘精胰岛素C组相比，复方C组在改善糖尿病血糖、尿糖水平方面具有显著性差异，并取得了很好的协同作用，这表明本发明药物组合物分别与单独给药低分子肝素、单独给药甘精胰岛素相比，在治疗糖尿病方面具有显著降低血糖和尿糖的突出优势。由此可见，本发明含有低分子肝素和甘精胰岛素的药物组合物在改善糖尿病大鼠血糖、尿糖水平方面具有意想不到的技术效果，并取得了协同改善血糖、尿糖水平的作用。值得说明的是，本发明还考察了重量比为50000 1和0.25 1的低分子肝素和甘精胰岛素复方药物对GK大鼠血糖和尿糖的影响，试验结果表明重量比为50000 1的低分子肝素和甘精胰岛素复方药物在改善糖尿病大鼠血糖、尿糖水平方面，血糖水平平均值从28. 5mmol/L降低至13. 2mmol/L，尿糖水平平均值从3. 02mmol/L降低至1. IOmmol/L ；重量比为0.25 1的低分子肝素和甘精胰岛素复方药物在改善糖尿病大鼠血糖、尿糖水平方面，血糖水平平均值从27. 5mmol/L降低至14. 2mmol/L，尿糖水平平均值从3. 12mmol/L降低至1.25mm0l/L。这进一步表明，重量比为50000 1和0. 25 1的低分子肝素和甘精胰岛素复方药物改善GK大鼠血糖和尿糖水平方面具有很好的效果。实验结果表明，针对不同的血糖水平，给与本发明药物组合物不同的剂量，本发明含有低分子肝素和甘精胰岛素的药物组合物都可以用于治疗糖尿病，并且效果显著。尤其是重量比为0.25 50000 1的低分子肝素和甘精胰岛素的药物组合物在降低血糖、尿糖方面取得了意想不到的技术效果。表1本发明药物组合物对糖尿病大鼠血糖(mmol/L)、尿糖(mmol/L)的影响
权利要求
1.一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，其特征在于它含有如下活性成分(1)胰岛素类似物；和(2)低分子肝素或其可药用盐，所述的胰岛素类似物为门冬胰岛素、赖脯胰岛素或甘精胰岛素。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的低分子肝素选自依诺肝素、那屈肝素、达肝素、帕肝素或瑞维肝素。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的胰岛素类似物为甘精胰岛素。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于低分子肝素的可药用盐为钠盐或钙盐。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它含有如下活性成分(1)甘精胰岛素；和(2)低分子肝素钙或低分子肝素钠。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的低分子肝素钙或低分子肝素钠与甘精胰岛素的重量比为0.25 50000 1。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物中含有2.5mg 500mg 低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. Olmg IOmg甘精胰岛素。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于低分子肝素钙或低分子肝素钠与甘精胰岛素的重量比为10 8000 1。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于组合物中含有20mg 40mg低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. 05mg aiig甘精胰岛素。
10.如权利要求7或9所述的药物组合物，其特征在于它是注射剂，还含有氯化锌、间甲酚、甘油，并且PH值为3.0 7.0。
11.如权利要求1或5所述的药物组合物在制备治疗抑制补体C3激活的药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的药物组合物中含有2.5mg 500mg 低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. Olmg IOmg甘精胰岛素。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于组合物中含有20mg 40mg低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. 05mg aiig甘精胰岛素。
14.如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗和/或预防II型糖尿病并发症的药物中的应用，所述的II型糖尿病并发症为动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变或非酒精性脂肪肝。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于所述的药物组合物中含有如下活性成分(1)甘精胰岛素；和(2)低分子肝素钙或低分子肝素钠。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于所述的药物组合物中含有2.5mg 500mg 低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. Olmg IOmg甘精胰岛素。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于组合物中含有20mg 40mg低分子肝素钙或低分子肝素钠和0. 05mg aiig甘精胰岛素。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，特别涉及一种含有胰岛素类似物和低分子肝素或它们的可药用盐的药物组合物。与单独给药相比，本发明的药物组合物在改善GK大鼠血糖、尿糖和糖化血清蛋白水平方面具有显著的优势，并具有很好的协同作用；在改善血清CRP水平、抑制补体C3激活方面也具有很好的协同作用，因此可以用于预防和/或治疗糖尿病及其并发症。
文档编号A61K38/28GK102580060SQ20111002023
公开日2012年7月18日 申请日期2011年1月8日 优先权日2011年1月8日
发明者王恩力, 赵志全 申请人:山东新时代药业有限公司