专利名称：稳定的蛋白激酶激活剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种稳定的蛋白激酶激活剂一环磷腺苷盐的水合物及其制备和用途。
背景技术：
环磷腺苷为蛋白激酶致活剂，是核苷酸的衍生物。它是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第2信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。目前公开的文献仅报道了环磷腺苷某些盐及用途，如用于治疗心绞痛、心力衰竭、 心肌梗死、心肌炎、心律失常及心源性休克，改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状、 急性白血病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、肝炎和银屑病等。[参考文献环磷腺苷治疗慢性充血性心力衰竭急性加重期的临床疗效研究，河北医学，2004，10 (7) :p627 ；环磷腺苷对二尖瓣替换术后心肌酶谱的影响，中国新药杂志2002，10(7) :p559-561 ；环磷腺苷注射液治疗充血性心力衰竭，开封医专学报2000，19C3):pl3;多巴酚丁胺联合环磷腺苷治疗心力衰竭的临床观察，中国现代药物应用，2010，16:pl32-133 ；心先安的药理作用及临床应用，中国药业，1999，8 (5) :p31 ；中国药学杂志，1992，27 (6) :p371 ；葡甲胺环腺苷酸的抗心律失常作用，中国药理学与毒理学杂志，1989，3(4) :p251-254 ；中国心血管杂志，1999,4( :p283 ；环磷酸腺苷葡甲胺对缓慢性心律失常并心力衰竭的疗效观察，临床内科杂志2004，21(8):p574;葡甲胺环磷腺苷治疗新生儿窒息后心肌损害疗效，儿科药学杂志2001，7(3) :pl8;环磷腺苷葡胺对儿童哮喘的治疗作用及机制探讨，中国当代医药， 2010, 17(3): p49-50;TVI观察环磷腺苷葡甲胺对二尖瓣环运动的影响，上海医学影像 2004, 13(4) :p251-252 ；环磷腺苷葡胺对慢性充血性心力衰竭患者心功能和B型钠尿肽的影响，中国医学创新，2009，34 (6) :pl3-14]。但到目前为止，国内外尚没有公开文献报道的新颖稳定的蛋白激酶激活剂一环磷腺苷盐的水合物及其制备方法和用途。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种稳定、不易引湿的环磷腺苷盐的水合物。本发明提供的3，，5，-环磷酸腺苷盐的水合物(Adenosine Cyclophosphate), 其分子式为{[ cAMP ]m · A · nH20，cAMP 为 C10H12N5O6P 或 C10H11N5O6P，m=l 3，n=0. 88 8. 5}，m=l 或 2 或 3，η 可以是 0. 88、1、1· 25、1. 5、2、2· 5,3. 0,3. 5、4、5、6、7、8、8. 5 或其之间
的数字。A选自药学上可接受的金属离子或有机碱的一种。其中有机碱包括三乙胺、二乙胺、乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺、氨丁三醇，哌嗪、吗啉、L-赖氨酸、D-赖氨酸、DL-赖氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸等中的一种，氨基酸均包括消旋和手性的氨基酸(D或L型氨基酸)，金属离子为锂、钾、钠、钙、镁、锌、铝或铋中的一种。本发明获得的含有结晶水的环磷腺苷的盐不同于环磷腺苷较难溶于水的特性，令人惊奇的是，不含结晶水的环磷腺苷的盐引湿性远高于含有结晶水的环磷腺苷的盐，含有结晶水的环磷腺苷的盐的水合物比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，其中一些盐在室温下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制剂。特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱可以看出失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出环磷腺苷L-精氨酸1水合物(CltlH12N5O6P · C6H14N4O2 ·吐0)、环磷腺苷L-赖氨酸1 水合物(CltlH12N5O6P · C6H14N2A ·40)、环磷腺苷DL-赖氨酸1水合物、环磷腺苷葡甲胺1水合物(CltlH12N5O6P · C7H17NO5 · H2O)、环磷腺苷钠 2 水合物(CltlH11N5O6PNa · 2H20)、环磷腺苷镁盐 8 水合物[(C10H11N5O6P)2 · Mg · 8H20]、环磷腺苷钙盐 3. 5 水合物[(C10H11N5O6P) 2Ca · 3. 5H20] 等，用卡尔费休法测定其水分，其结果与热分析结果一致。本发明还包括环磷腺苷D-精氨酸1水合物、环磷腺苷D-赖氨酸1水合物、环磷腺苷DL-赖氨酸1水合物、环磷腺苷L-瓜氨酸1水合物、环磷腺苷三乙胺1水合物、环磷腺苷二乙胺1水合物等。本发明的环磷腺苷的盐的水合物，能稳定存储。将上述环磷腺苷的盐的水合物和环磷腺苷的盐无水物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验(色谱条件色谱柱 C18 (250mmX 4. 6mm，5Mm)；流动相0. 05mol/L磷酸二氢钾溶液(内含0. 01mol/L四丁基溴化铵)-乙腈(85:15);流速lml/min ；温度室温；检测波长259nm)，出人意料地发现，本发明的环磷腺苷的盐的水合物的含量和有关物质变化较少，环磷腺苷的盐无水物加速试验6个月与0月相比(40°C，RH75%)，有关物质增加的倍数高于环磷腺苷的盐的水合物。按中国药典要求进行引湿性试验取环磷腺苷的盐无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重。25°C、相对湿度为75%，分别于试验Oh和4 取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物高得多，说明本发明的环磷腺苷的盐的水合物具有更好的存储稳定性。结果见表1 6，表1-6中的各环磷腺苷盐的水合物均按相应实施例方法制备。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，不似水合物具有良好的滑动性，改善制剂的可操作性。
权利要求
1.一种蛋白激酶激活剂，其特征在于，分子式为[CAMP ]ffl.A.nH20,cAMP为CltlH12N5O6P 或C1QHnN506P，m=l或2或3，n=0. 88 8. 5，A选自药学上可接受的金属离子或有机碱的一种。
2.根据权利要求1所述的蛋白激酶激活剂，其特征在于所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺、氨丁三醇，哌嗪、吗啉、L-赖氨酸、D-赖氨酸、DL-赖氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的蛋白激酶激活剂，其特征在于所述金属离子选自锂、钾、 钠、钙、镁、锌、铝或铋中的一种。
4.根据权利要求1所述的蛋白激酶激活剂，其特征在于，其为环磷腺苷L-精氨酸1水合物或环磷腺苷D-精氨酸1水合物。
5.根据权利要求1所述的蛋白激酶激活剂，其特征在于其为环磷腺苷L-赖氨酸1水合物或环磷腺苷DL-赖氨酸1水合物。
6.根据权利要求1所述的蛋白激酶激活剂，其特征在于其为环磷腺苷葡甲胺1水合物。
7.根据权利要求1所述的稳定的蛋白激酶激活剂，其特征在于其为环磷腺苷钠2水合物或环磷腺苷钙3. 5水合物或环磷腺苷镁8水合物。
8.根据权利要求1所述的蛋白激酶激活剂，其特征在于其制备方法选自如下方法方法A.将水和环磷腺苷混合，按反应的摩尔比加药学上可接受的有机碱或金属的氧化物或氢氧化物或其金属盐或其溶液，搅拌，待反应完毕，过滤，缓慢加入C3-C6的低级酮， 或C1-C6低分子醇，C2-C6的低级醚的一种或几种，冷却，过滤，固体物用有机溶剂C1-C6的低分子醇，C3-C6的低级酮，C2-C6的低级醚、或水中一种或几种润洗，过滤，干燥，得到环磷腺苷盐的水合物；或者方法B.将金属的氧化物或氢氧化物或其金属盐或有机碱的溶液按反应的摩尔比投入到含有环磷腺苷和水的反应容器中，搅拌，控制温度0 50°C之间，搅拌，待反应完毕， 活性炭脱色，一次或多次过滤，将其冷冻到一 70 -30°C，真空干燥，得有环磷腺苷盐的水合物；或者方法C.将分别将金属的氧化物或氢氧化物或其金属盐或有机碱的一种或其溶液按反应的摩尔比加入含有环磷腺苷和水的反应容器中，搅拌，控制温度-5 40°C之间，反应0. 5 Mh，待反应完毕，活性炭脱色，一次或多次过滤，喷雾干燥，得环磷腺苷盐的水合物。
9.以权利要求1所述蛋白激酶激活剂为活性成分的注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者小水针注射剂、或者大输液制剂、固体制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂，经皮肤外用制剂包括软膏、凝胶剂。
10.权利要求1所述的蛋白激酶激活剂在制备适用于下列引起人和哺乳动物疾病， 包括心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、心律失常及心源性休克，改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状、急性白血病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、老年慢性支气管炎、肝炎和银屑病等的治疗或预防的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及新颖稳定的蛋白激酶激活剂环磷腺苷盐衍生物，该衍生物具有较好的存储稳定性和制剂性能，制备适用于下列引起人和哺乳动物疾病，包括心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、心律失常及心源性休克，改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状、急性白血病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、老年慢性支气管炎、肝炎和银屑病等的治疗或预防的药物中的应用。
文档编号A61P9/10GK102250179SQ201110009929
公开日2011年11月23日 申请日期2011年1月18日 优先权日2010年1月18日
发明者刘力 申请人:刘力