专利名称：一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物， 特别涉及一种含有牛蒡苷元和吡格列酮或其可药用盐的药物组合物。
背景技术：
据世界卫生组织(WHO)统计，目前全球糖尿病患者约为1. 94亿，到2030年还将翻一番。中国的糖尿病患者已达4000万左右，仅次于印度居世界第二位。我国的糖尿病人群中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90% -95%。2型糖尿病已成为威胁我国国民健康的主要疾病之一。中华医学会糖尿病学分会最新完成的中国糖尿病流行病学调查显示 目前，在我国城镇人口中，糖尿病患者大概有4100万人，患病率已达3. 2 %，年平均增长率已接近10%。在经济相对发达的北京上海等大城市，糖尿病的发病率更是达到8%左右。吡格列酮，英文名PioglitaZone，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，吡格列酮不促进胰岛素分泌，其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-Y [PPAR-y], PPAR-y的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。动物实验表明，吡格列酮可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素因症及高三酰甘油。吡格列酮引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。 临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖代谢障碍。该药物副作用主要是药效较低、肝毒性，肝功能异常，水肿，体重增加，轻中度的贫血。牛蒡苷元又叫牛蒡子苷元(Arctigenin)，CAS号7770-78-7，分子式为C21HM06， 分子量为372.41。牛蒡苷元主要来源于牛蒡子，牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实， 是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin) 和牛蒡苷元(arctigenin)等。据文献报道，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性。申请号为200310105686. 2公开了牛蒡苷及其苷元在制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的应用，申请号为200410097292. 1 公开了牛蒡苷及其苷元在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。目前，通过对国内外公开出版物的检索发现，现有技术中牛蒡苷元和吡格列酮或其盐单方治疗糖尿病及其并发症已有报道，但是目前并未发现牛蒡苷元和吡格列酮或其盐作为复方药物治疗糖尿病以及其并发症的相关报道。
发明内容
发明人通过大量研究惊奇的发现，牛蒡苷元和吡格列酮联合药物形式可提供特别有益的血糖血脂控制效果，并且没有发现副反应。这种联合药物形式能特别好的应用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病，达到降低血糖，血脂，改善糖尿病的目的，其效果显著优于任意单一成分，同时显著降低了肝毒性，肝功能异常等副反应的发生率。本发明提供了一种含有有效量活性成分牛蒡苷元和吡格列酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及其在制备治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。本发明所述的吡格列酮药学上可接受的盐为盐酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或马来酸盐。优选使用吡格列酮本身或其盐酸盐。参照 EP193256方法可制备吡格列酮的可药用盐。本发明所述的组合物中牛蒡苷元与吡格列酮或其药学上可接受的盐的重量比为(0.01-1000) 1，优选牛蒡苷元与吡格列酮或其药学上可接受的盐的重量比为 (0. 05-500) 1，最优选牛蒡苷元与盐酸吡格列酮重量比为5 1。牛蒡苷元和吡格列酮或其药学上可接受的盐的组合物在治疗糖尿病及其并发症方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或吡格列酮或其药学上可接受的盐相比，在治疗糖尿病及其并发症方面具有协同作用。本发明所述的牛蒡苷元和吡格列酮的药物组合物，以口服形式给药时，牛蒡苷元的每日用量为0.01-100mg/kg体重，吡格列酮或其药学上可接受的盐的每日用量为 0.01-10mg/kg体重。给药时间和给药次数需要根据医生对病情的诊断结果而定。将对小鼠的糖尿病、糖尿病并发症的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。本发明人通过大量的研究发现，牛蒡苷元和吡格列酮组合物可提供特别有益的血糖血脂控制效果，并且没有发现副反应。这种联合药物形式能特别好的应用于治疗糖尿病， 尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病，达到降低血糖，血脂，改善糖尿病的目的，其效果显著优于任意单一成分。其中，特别优选含有牛蒡苷元和盐酸吡格列酮做为有效成分，和适量药学上可接受的辅料组成的药物组合物。本发明药物组合物，可以改善胰岛素抵抗达到降糖降脂的效果。联合用药从减少吸收，加强代谢两方面起作用，药效显著强于单药。本发明药物组合物的联合用药可以减少吡格列酮的用量，减少了由于吡格列酮用量过大引起的低血糖发生的几率，同时显著降低了肝毒性，肝功能异常等副反应的发生率。吡格列酮本身有一定的的心脏毒副作用，吡格列酮可增加血浆容积，引起心脏前负荷增大并诱导心脏肥大，发明人惊奇的发现本发明药物组合物可以显著改善吡格列酮的心脏副反应。糖尿病人在高血糖的同时，大多伴有高血脂、肥胖。本发明药物组合物既能降糖，又能降脂，从而更有效的，并且是长效持续的改善糖尿病。本发明的一个优势在于当根据本发明方法使用时，所用的各种活性剂量水平将小于达到单纯加和的血糖血脂控制作用可能需要的剂量。本发明的药物组合物为本发明提供的含有牛蒡苷元和吡格列酮组合物，根据需要，该组合物中还含有适量的药学上可接受的辅料。本发明的牛蒡苷元和吡格列酮的组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、口腔崩解片、分散片，或诸如口服或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。
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用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、玉米淀粉、磷酸钙、甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、淀粉乙醇酸钠；或药学上可接受的湿润剂，如十二烷基磺酸钠。固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂的组合物中。片剂可以按照常规药物制备中众所周知的方法包衣，特别是包肠溶衣。口服液体制剂可以使例如乳剂、糖浆的形式，或则可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体可以有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；无水载体，如杏仁油、氢化椰子油、丙二醇。如果需要还可以加入常规调味剂或着色剂。对于胃肠外给药，可利用该化合物与无菌载体制备液体单位剂型，并且根据所用的浓度，可以悬浮或溶解于载体中。在制备溶液时，可以将该化合物溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓶中密封。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃肠外悬液使用实质相同的方式制备的，只是化合物不是溶于载体中，而是悬浮于载体中，且灭菌不是通过过滤完成。该组合物中可包含表面活性剂或湿润剂以促进该化合物均有分布。根据不同的给药方法组合物可以含有0. 至99%重量、优选为10-60%重量的活性物质。这些组合物按照常规方法配制，诸如在标准参考书中，例如在英国和美国药典、 Remington' S药物科学、马丁代尔药典和Harry’ S化妆品学中公开的那些。本文中使用的术语“与糖尿病相关的疾病”包括与前驱糖尿病状态有关的那些疾病，与糖尿病自身有关的疾病和与糖尿病相关的并发症；包括诸如胰岛素抗性疾病，包括遗传性胰岛素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰岛素血症；包括高血糖，胰岛素抗性，包括后天胰岛素抗性和肥胖和高血脂；其他与糖尿病自身有关的疾病包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和高血脂。本文中使用的术语“与糖尿病有关的并发症”包括肾脏疾病，尤其是与H型糖尿病有关的肾脏疾病，神经病和视网膜病。本文中的术语“药学上可接受的”包含人和兽医用途，例如术语“药学上可接受的” 包含兽医学尚可接受的化合物。通过本发明的治疗提供特别有意的血糖血脂控制作用指示为相对于对照的协同作用，该对照预期为单独的活性药剂的作用总和。血糖控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血糖控制指数， 例如禁食血浆葡萄糖或糖化血红蛋白(HbAlc)。这些指标可以利用标准方法测定。血脂控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血脂控制指数，如血浆中低密度脂蛋白LDL含量。这些指标可以利用标准方法测定。综上，本发明的药物组合物与现有技术相比，特别是与单方给药相比，在改善血糖、降低血脂和糖化血清蛋白水平方面取得了意想不到的技术效果，具有显著的优势，并具协同作用，同时对预防和/或治疗糖尿病及其并发症治如肾脏疾病，尤其是与H型糖尿病有关的肾脏疾病、神经病和视网膜病具有极其显著的优势，并取得了很好的协同效果。
具体实施例方式以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的应用范围不限于下列实施例，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。实施例1 颗粒剂配方
盐酸吡格列酮 5. Og
牛蒡苷元 50. Og乳糖 55.Og淀粉 16. Og微晶纤维素 56.OgL-HPC 4. 5g 硬脂酸镁3. 7g微粉硅胶7. Og5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制备方法将盐酸吡格列酮、牛蒡苷元及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混勻后，加入5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过M目筛制粒，于60°C干燥后，过M目筛整粒。将牛蒡苷元与微晶纤维素混合均勻， 采用干法制粒，过M目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均勻后，直接分装，制成颗粒剂。实施例2 颗粒剂配方盐酸吡格列酮 50. Og牛蒡苷元 0. 5g乳糖 55.Og淀粉 16. Og微晶纤维素 56.Og L-HPC 4. 5g 硬脂酸镁3. 7g微粉硅胶 7. Og5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制备方法将盐酸吡格列酮、牛蒡苷元及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混勻后，加入5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过M目筛制粒，于60°C干燥后，过M目筛整粒。将牛蒡苷元与微晶纤维素混合均勻， 采用干法制粒，过M目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均勻后，直接分装，制成颗粒剂。实施例3 片剂配方
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于它含有活性成分牛蒡苷元和吡格列酮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于组合物中牛蒡苷元与吡格列酮或其药学上可接受的盐的重量比为0.01-1000 1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于组合物中牛蒡苷元与吡格列酮或其药学上可接受的盐的重量比为0.05-500 1。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的吡格列酮或其药学上可接受的盐为其盐酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或马来酸盐。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的吡格列酮或其药学上可接受的盐为盐酸吡格列酮。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于组合物中牛蒡苷元与盐酸吡格列酮的重量比为5 1。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中还含有药学上可接受的辅料。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的辅料包含粘合剂、填充剂、湿润剂、润滑剂或崩解剂中一种或多种。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为片剂、胶囊、粉剂、颗粒、口腔崩解片或分散片。
10.如权利要求1-9任一所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物在制备治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，特别涉及一种含有牛蒡苷元和吡格列酮或其药学上可接受的盐的组合物，以及该组合物在制备治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。
文档编号A61K31/365GK102228457SQ20111010261
公开日2011年11月2日 申请日期2011年4月25日 优先权日2011年4月25日
发明者刘树芹 申请人:刘树芹