专利名称：含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法、抗菌试验和用途，属于化学技术领域。
背景技术：
感染性疾病是威胁人类健康的重大因素。随着抗感染药物在临床上的广泛使用导致耐药菌大量增生和蔓延日益严重的细菌耐药性已成为21世纪人类面临的严峻挑战之一，这就使新结构和新作用机制抗生素的开发成为非常迫切的问题。PDF抑制剂类抗生素是 20世纪90年代末在国外新兴起的一个研究热点。肽脱甲酰化酶(ρ印tide deformylase, PDF)是细菌生长过程中蛋白质合成所必需的一个酶，但在真核细胞蛋白质合成中并不需要，它的活性位点具有高度保守并且存在于大多数细菌中(包括耐药菌)的PDF活性都可以被其抑制剂抑制的特点，并且PDF在一些寄生虫中也有重要作用，所以PDF被认为是新一代抗细菌和抗寄生虫药物的理想靶位，近年来有报道PDF用于抗结核分支杆菌、抗癌的研究拓展了 PDF的应用范围，因此成为令人感兴趣的新的抗菌药物作用靶点。PDF作为抑菌靶点的生化过程很明确，其晶体结构和活性部位也已经比较清楚，关于这方面的研究进展较快。2001年10月，有British Biotech公司开发出的肽脱甲酰基酶抑制剂BB-83698进入一期临床，现在该产品已进入二期临床测试。2003年10月，有Vicuron公司开发的肽脱甲酰基酶抑制剂LBM-415进入一期临床，现在也已进入二期临床测试。
发明内容
本发明针对临床上治疗药物缺乏，提供了一系列含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途。术语说明DCC 二环己基碳二亚胺；HOBT 1-羟基-苯并-三氮唑；THF:四氢呋喃；Rt 室温；HATU :2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIEA :N，N-二异丙基乙胺；DMF: 二甲基甲酰胺；CDMT :2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪；NMM :N-甲基吗啉。本发明的技术方案如下具有通式I的化合物，以及其药学上可接受的盐
权利要求
1.具有通式(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为-NHR1、-R2或-N(R3)2；其中，R1为乙基、正丙基、丁基、异丁基、异丙基、正丁基、异丁基、环戊基、环己基、吡咯、噻吩、哌啶、吗啉；或单取代的吡咯、噻吩、哌啶、吡啶或吗啉，其取代基为氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；或单取代或二取代的苯基，其取代基为氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；R2为含氮杂环，通过N原子与通式I中的羰基碳相连氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、吗啉；或单取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、吗啉，其取代基为氟、氯、溴、 羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；R3为甲基、乙基、正丙基、丁基、异丁基、异丙基、正丁基、异丁基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于是下述化合物之一(I)N, N-二乙基-2-[(S)-l-[(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6a)、0)2-[(S)-l-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]-N- 二丙基噁唑-4-甲酰胺(6b)、(3)2-[(S)-l-[(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]_2_甲基丙基]-N，N- 二异丁基噁唑-4-甲酰胺(6c)、(4)(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[⑶-2-甲基_1_[4_(卩比咯烷基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6d)、(5)(R) -2- [ ((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N- [ (S) -2-甲基-1- [4-(哌啶基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6e)、(6)(R)-N-[(S)-I-[4-(1H-吡咯基-1-羰基)噁唑 _2_ 基]-2-甲基丙基]_2_[ (N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺(6f)、(7)(R)-N-[(S)-I-[4-(3-氯-IH-吡咯基羰基)噁唑 _2_ 基]_2_ 甲基丙基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺(6g)、(8)(R) -2- [ (N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[⑶-1- [4- (3-甲氧基-IH-吡咯-1-羰基)噁唑-2-基]-2-甲基丙基]己酰胺(6h)、(9)(R) -2- [ (N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N- [ (S) -2-甲基-1- [4- (3-硝基-IH-吡咯-1-羰基)噁唑-2-基]-2-丙基]己酰胺(6i)、(10)(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[⑶-2-甲基_1_[4_(吗啉-4-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6g)、(11)2-[(S)-I-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]_2_甲基丙基]-N-苯基噁唑-4-甲酰胺(6k)、(12)2-[⑶-l-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]_2_甲基丙]-N-P-甲苯基噁唑-4-甲酰胺(61)、(13)2-[⑶-l-[ (R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]_2_甲基丙甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺(6m)、(14)2-[⑶-l-[ (R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]_2_甲基丙甲氧基-3-甲基苯基)噁唑-4-甲酰胺(6η)、(15)N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[(S)-I-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基] 己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6ο)、(16)2-[⑶-l-[ (R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]_2_甲基丙]-Ν-(3-甲氧基-4-硝基苯基)噁唑-4-甲酰胺(6ρ)、(17)Ν-(4-氟苯基)-2-[(S)-l-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6q)、(18)N-(3，4-二氟苯基)-2-[⑶-l-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6r)、(19)N-(苯并[d] [ 1，3] 二氧代-5-基)-2- [ (S) -1- [ (R) -2- [ (N-羟基-N-甲酰基氨基) 甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6s)、O0)N-(5-氟吡啶基)-2-[⑶-l-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6t)或(21)2-[(S)-l-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]_2_甲基丙基]-N-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺(6u)。
4.权利要求1-3任一项所述化合物的制备方法，其特征在于方法如下合成路线
5.权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所述的氨基化合物为二乙胺、二丙胺、二异丁基胺、吡咯烷、哌啶、吡咯、3-氯吡咯、3-甲氧基吡咯、3-硝基吡咯、吗啉、苯胺、 对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、4-甲氧基-3-甲基苯胺、3-氯-4-甲氧基苯胺、3-甲氧基-4-硝基苯胺、3，4-亚甲二氧基苯胺或2-氨基噻吩；含氟芳环取代的胺为对氟苯胺、3，4-二氟苯胺或2-氨基-5-氟吡啶。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物作为肽脱甲酰基酶抑制剂在制备治疗人体和动物实体感染的药物中的应用。
7.—种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途。该系列化合物具有通式I结构，活性筛选实验显示所述通式I的化合物或其盐具有抗菌性能。可作为有效成分用于制备治疗人体和动物实体感染的药物。本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。
文档编号A61P31/04GK102503906SQ20111029347
公开日2012年6月20日 申请日期2011年9月29日 优先权日2011年9月29日
发明者张大同, 霍领雁 申请人:山东轻工业学院