专利名称：恩诺沙星长效注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于兽用药领域，特别涉及一种兽用高含量弱酸性恩诺沙星长效注射液及其制备方法。
背景技术：
恩诺沙星为世界上第一个动物专用喹诺酮类抗生素，因其作用机理独特，对多数病原菌都具杀灭作用，属杀菌性广谱抗菌药。对常见病原菌如大肠杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、巴氏杆菌、金葡萄菌、支原体、衣原体等均具有很好的杀灭作用，尤其对支原体有特效。 对于耐泰乐菌素、泰妙菌素的支原体仍有强大的杀灭作用。对大多数病原体的最小抑菌浓度(Minimal inhibitory concentrations, MIC)值低，在预防和治疗细菌性疾病和支原体感染方面起到了重要的作用。恩诺沙星肌肉注射和口服吸收迅速，在体内分布广泛，特别是在肺组织和泌尿生殖道浓度高。因此，在兽医临床中主要用来治疗由细菌和支原体引起的呼吸系统疾病和泌尿生殖疾病等。恩诺沙星对革兰氏阳性菌与革兰氏阴菌还具有明显的抗菌药后效应，且呈浓度依赖性，即药物浓度越高，抗菌药后效应越长。同时，恩诺沙星在动物体内其代谢产物为环丙沙星，其抗菌活性要强于恩诺沙星，这也是恩诺沙星具有更强的体内抗菌活性的原因。目前兽药临床中常见的恩诺沙星剂型有片剂、可溶性粉、溶液剂、注射剂等。但由于恩诺沙星本身具有强烈的刺激性苦味，适口性差，不便于口服给药。恩诺沙星还有一种特殊的不良气味，而人的嗅觉难以发觉。但猪的嗅觉是人的上百倍，特别是小猪的更为敏感。 而市面上常见的粉剂及所谓的包衣技术不能有效掩盖其苦味，导致猪群拒食，采食量下降。 如猪群生病食欲差，再加上恩诺沙星的苦味，采食量也会大量下降，更难达到预期的治疗效果。而一般注射剂(pH 9. 5-10. 5)、溶液剂(pH 10-13)由于其pH值偏高，注射时刺激性大， 给药时引起动物应激大，尤其是患病幼畜，应激性大会导致其猝死，得不偿失。同时注射液的PH值偏高易导致注射部位的坏死，影响肉食动物的品质及外观，且易造成药物残留。目前也有报道尝试将其制成酸性或中性注射液，但都存在含量偏低或制备工艺复杂、不便于生产的缺陷，而且所制得的注射液也不具长效作用。除此之外，恩诺沙星还存在水溶性差， 一般注射液含量低，半衰期短，需多次给药的缺陷，浪费了大量的人力、物力、财力，动物应激性大，增加了养殖人员的负担与成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种恩诺沙星长效注射液及其制备方法，可以克服目前恩诺沙星注射液由于注射液含量低、PH值较高而引起的动物应激反应大、需多次给药等问题。本发明采用的技术方案如下
恩诺沙星长效注射液，每IOOml注射液由下列原料制成恩诺沙星10 - 20g，助溶剂 3-5ml，络合剂0. 01-0. 5g，高分子缓释材料3-10g,防腐剂0. 05_lml，有机溶剂10_30ml，抗氧剂0. 1-0. 2g，调整注射液pH值为4-7的pH调节剂，余量为注射用水。
所述的助溶剂选择有机酸即可，优选为下列之一或两种以上的混合物乳酸、甲磺酸、烟酸、丁二酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸或谷氨酸。所述络合剂为EDTA、EDTA_2Na、枸橼酸或磷酸。所述高分子缓释材料为下列之一或两种以上的混合物乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、伯洛沙姆、聚乙烯醇或甲基纤维素。所述防腐剂为苯甲醇、苯乙醇、甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯酚或三氯叔丁所述有机溶剂为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或α —吡咯烷酮。所述的抗氧剂为焦亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钠。本发明对于恩诺沙星注射液的PH值进行了研究，控制在4-7之间最好，刺激性小； 若PH大于9，则容易造成组织坏死；ρΗ低于3，则容易引起疼痛。所述恩诺沙星长效注射液的制备方法，将各原料混合后过滤、分装、高压灭菌即可。本发明还进一步提供了优选的所述恩诺沙星长效注射液的制备方法，步骤如下
1)将助溶剂与部分注射用水混合，加入恩诺沙星搅拌溶解，备用；
2)将络合剂、抗氧剂用注射用水溶解，然后加入缓释材料，同时加入有机溶剂混勻；
3)将步骤2)的溶液搅拌下加入步骤1)的溶液中，充分混合后加入防腐剂，然后调ρΗ 值为4-7，过滤、分装、高压灭菌得所述恩诺沙星长效注射液。所述的灭菌可采用100°C的流通蒸汽灭菌20-30min。本发明提供了一种高含量弱酸性恩诺沙星长效注射液及其制备方法。首先解决了恩诺沙星注射液有效含量低的问题，采用适宜的助溶剂及适当的比例，增加了恩诺沙星的溶解性，所制得的恩诺沙星注射液含量高(10-20%)，提高了药物的生物利用度、也减少了给药体积；将恩诺沙星注射液制成偏酸性，解决了常规注射液PH碱性偏高、刺激性大、易造成注射部位肌肉坏死的问题；采用有机高分子材料为载体，将药物吸附在其骨架内，避免了注射液析出结晶，增加了制剂的稳定性，延长了药物从注射部位的释放，达到了长效的目的， 同时减少给药次数，节省劳动力；制得的注射液可用水稀释，无浑混、结晶产生，便于群体给药。本发明相对于现有技术，有以下优点
本发明为兽医临床提供了一种高含量、偏酸性的恩诺沙星长效注射液及其制备方法， 注射液恩诺沙星含量高、刺激性小、稳定性良好，具有长效作用；制备工艺简单，便于大规模生产。
图1为恩诺沙星长效注射液对家兔肌肉刺激性实验中注射生理盐水后的股四头肌组织400倍镜检图2为恩诺沙星长效注射液对家兔肌肉刺激性实验中注射受试药7d后的股四头肌组织400倍镜检图。
具体实施例方式以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此
实施例1
恩诺沙星长效注射液，每IOOml原料组成如下恩诺沙星20g、乳酸5ml、焦亚硫酸氢钠 0. lg、丙二醇10ml、EDTA-2Na0. 02g、羟甲基纤维素5g、苯甲醇Iml，pH调节剂适量，余量注射用水。制备方法如下先将乳酸加到30mL水中混合均勻，再加入恩诺沙星搅拌溶解备用。用20mL注射用水将焦亚硫酸氢钠与EDTA-2Na溶解，然后加入丙二醇，最后加入羟甲基纤维素使其溶解。将含有羟甲基纤维素的溶液缓慢加入到溶有恩诺沙星的溶液中，搅拌使其混勻，加入苯甲醇，用氢氧化钠溶液调pH至4. 5左右，最后加注射用水定容至100mL。将配制的溶液经微孔滤膜过滤后封装，经高压灭菌后，获得成品。实施例2
恩诺沙星长效注射液，每IOOml原料组成如下恩诺沙星10g，甲磺酸:3ml，亚硫酸氢钠 0. 2g，聚乙二醇15ml、EDTA-2NaO. Olg、甲基纤维素3g、苯酚0. 5ml，pH调节剂适量，余量为注射用水。制备方法如下先将甲磺酸加到40mL水中混合均勻后，加入恩诺沙星搅拌溶解备用。用20mL注射用水将亚硫酸氢钠与EDTA-2Na溶解，然后加入聚乙二醇，最后加入甲基纤维素使其溶解。最后将含有甲基纤维素的溶液缓慢加入到溶有恩诺沙星的溶液中，搅拌使其混勻后加入防腐剂苯酚。用乳酸调PH至4. 5左右。最后加注射用水定容至100mL。将配制的溶液经微孔滤膜过滤后封装。经高压灭菌后，即得成品。实施例3
恩诺沙星长效注射液，每100ml原料组成如下恩诺沙星20g、乳酸:3ml、焦亚硫酸氢钠 0. lg, N-甲基吡咯烷酮15ml、枸橼酸0. 2g、聚乙烯吡咯烷酮5g、苯乙醇0. 5ml, pH调节剂适
量，余量为注射用水。制备方法如下先将乳酸加到30mL水中混合均勻后，加入恩诺沙星搅拌溶解备用。用20mL注射用水将焦亚硫酸氢钠与枸橼酸溶解，然后加入N-甲基吡咯烷酮，最后加入聚乙烯吡咯酮使其溶解。最后将含有聚乙烯吡咯酮的溶液缓慢加入到溶有恩诺沙星的溶液中，搅拌使其混勻，加入苯乙醇。用乳酸调PH至5.0左右。最后加注射用水定容至100mL。 将配制的溶液经微孔滤膜过滤后封装。经高压灭菌后，即得成品。实施例4
恩诺沙星长效注射液，每100ml原料组成如下恩诺沙星15g、烟酸5 ml、焦亚硫酸氢钠 0. lg、α-吡咯烷酮10ml、磷酸0. lml、聚乙烯醇5mg、甲酚0. 25ml，pH调节剂适量，余量为注
射用水。制备方法如下先将烟酸加到30mL水中混合均勻后，加入恩诺沙星搅拌溶解备用。用20mL注射用水将焦亚硫酸氢钠溶解，然后加入磷酸与α-吡咯烷酮，最后加入聚乙烯醇使其溶解。将含有聚乙烯醇的溶液缓慢加入到溶有恩诺沙星的溶液中，搅拌使其混勻， 加入甲酚。用氢氧化钠溶液调pH至6. 1左右，最后加注射用水定容至100mL。将配制的溶液经微孔滤膜过滤后封装，经高压灭菌后，即得成品。
实施例5
恩诺沙星长效注射液，每IOOml原料组成如下恩诺沙星20g、烟酸3 ml、焦亚硫酸氢钠 0. lg、丙三醇10ml、EDTA-2Na0. 02g、聚乙二醇5ml、三氯叔丁醇0. 5ml, pH调节剂适量，余量为注射用水。制备方法如下先将烟酸加到30mL水中混合均勻后，加入恩诺沙星搅拌溶解备用。用20mL注射用水将焦亚硫酸氢钠与EDTA-2Na溶解，然后加入丙三醇，最后加入聚乙二醇使其溶解。将含有聚乙二醇的溶液缓慢加入到溶有恩诺沙星的溶液中，搅拌使其混勻，加入三氯叔丁醇。用氢氧化钠溶液调pH至6. 1左右，最后加注射用水定容至100mL。将配制的溶液经微孔滤膜过滤后封装。经高压灭菌后，即得成品。实施例6
恩诺沙星长效注射液，每IOOml原料组成如下恩诺沙星10g、丁二酸5 ml、焦亚硫酸氢钠0. lg、N, N-二甲基甲酰胺10ml、EDTA_2NaO. 02g、聚乙烯吡咯烷酮10ml、尼泊金甲酯 0. 16g、尼泊金丙酯0. 04g, pH调节剂适量，余量为注射用水。制备方法如下先将丁二酸加到20mL水中混合均勻后，加入恩诺沙星搅拌溶解备用。用20mL注射用水将焦亚硫酸氢钠与EDTA-2Na溶解，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，最后加入聚乙烯吡咯酮使其溶解。最后将含有聚乙烯吡咯酮的溶液缓慢加入到溶有恩诺沙星的溶解中，搅拌使其混勻，加入尼泊金甲酯和尼泊金丙酯搅拌使其溶解。用氢氧化钠溶液调 PH至5.0左右，最后加注射用水定容至100mL。将配制的溶液经微孔滤膜过滤后封装。经高压灭菌后，即得成品。上述实施例为本发明优选的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。恩诺沙星长效注射液的加速稳定性实验
取实施例1、3、4样品，根据农业部兽药稳定性技术规范，在温度为40士2°C，相对湿度为75士5%的条件下进行温湿联合加速试验。采用NaCl饱和溶液为加湿剂，置于干燥器底部，将三个批次的供试样置于干燥器的上层，一并放入隔水式电热恒温培养箱中，控制温度在40士2°C，定期观察6个月，每个月定期取样一次，考察样品外观色泽、澄明度、pH、降解产物等指标，并测定其含量。结果如下所示
权利要求
1.恩诺沙星长效注射液，其特征在于，每IOOml注射液由下列原料制成恩诺沙星 10 — 20g,助溶剂3-5ml，络合剂0. 01-0. 5g，高分子缓释材料3-10g,防腐剂0. 05-lml，有机溶剂10-30ml，抗氧剂0. 1-0. 2g，调整注射液pH值为4_7的pH调节剂，余量为注射用水。
2.如权利要求1所述的恩诺沙星长效注射液，其特征在于，所述的助溶剂为下列之一或两种以上的混合物乳酸、甲磺酸、烟酸、丁二酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸或谷氨酸。
3.如权利要求1所述的恩诺沙星长效注射液，其特征在于，所述络合剂为EDTA、 EDTA-2Na、枸橼酸或磷酸。
4.如权利要求1所述的恩诺沙星长效注射液，其特征在于，所述高分子缓释材料为下列之一或两种以上的混合物乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、伯洛沙姆、聚乙烯醇或甲基纤维素。
5.如权利要求1所述的恩诺沙星长效注射液，其特征在于，所述防腐剂为苯甲醇、苯乙醇、甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯酚或三氯叔丁醇。
6.如权利要求1所述的恩诺沙星长效注射液，其特征在于，所述有机溶剂为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、N，N_ 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或α —吡咯烷酮。
7.如权利要求1所述的恩诺沙星长效注射液，其特征在于，所述的抗氧剂为焦亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钠。
8.权利要求1-7所述恩诺沙星长效注射液的制备方法，其特征在于，将各原料混合后过滤、分装、高压灭菌得所述恩诺沙星长效注射液。
9.如权利要求8所述恩诺沙星长效注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下1)将助溶剂与部分注射用水混合，加入恩诺沙星搅拌溶解，备用；2)将络合剂、抗氧剂用注射用水溶解，然后加入缓释材料，同时加入有机溶剂混勻；3)将步骤2)的溶液搅拌下加入步骤1)的溶液中，充分混合后加入防腐剂，然后调pH 值为4-7，过滤、分装、高压灭菌得所述恩诺沙星长效注射液。
全文摘要
本发明属于兽用药领域，特别涉及一种兽用高含量弱酸性恩诺沙星长效注射液及其制备方法。每100ml注射液组成如下恩诺沙星10－20g，助溶剂3-5ml，络合剂0.01-0.5g，高分子缓释材料3-10g，防腐剂0.05-1ml，有机溶剂10-30ml，抗氧剂0.1-0.2g，余量为注射用水；所述注射液的pH值为4-7。本发明为兽医临床提供了一种高含量、偏酸性的恩诺沙星长效注射液及其制备方法，注射液恩诺沙星含量高、刺激性小、稳定性良好，具有长效作用；制备工艺简单，便于大规模生产。
文档编号A61P31/04GK102415991SQ20111037693
公开日2012年4月18日 申请日期2011年11月24日 优先权日2011年11月24日
发明者李向超, 谢二伟, 陈鹏举, 陈黎明 申请人:陈鹏举