专利名称：一种恩诺沙星注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于化学制剂领域，尤其是一种恩诺沙星注射液及其制备方法。
背景技术：
恩诺沙星(enrofloxacin, ERFX)为第三代喹诺酮类药物，是动物专用抗菌药,广泛应用于各种动物感染性疾病的预防和治疗。恩诺沙星对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏杆菌、巴氏杆菌、胸膜肺炎放线菌、丹毒杆菌、变形杆菌、黏质沙雷氏菌、化脓性棒状杆菌、败血波特氏杆菌、金黄色葡萄球菌、支原体、衣原体等均有良好作用。恩诺沙星可用于猪、牛、禽、犬、猫的敏感菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织感染性疾病。恩诺沙星是在喹诺酮类结构的6位上引入了氟原子，增强了药物与细菌靶位的亲 和力、且扩大了抗菌谱；1位上的环丙基能促进药物的组织渗透性。恩诺沙星在动物体内代谢为环丙沙星来发挥抗菌活性。与其他喹诺酮类药的抗菌机理相同，恩诺沙星以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)酶为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶。药物通过与细菌DNA回旋酶亚基A结合，抑制该酶的切割与连接功能，对染色体造成不可逆损害，阻止细菌细胞分裂而发挥抗菌作用。同时，它对细菌细胞壁有高度的渗透力，并破坏细菌的胞膜。因此，恩诺沙星是通过双重抗菌作用来达到溶菌、杀菌目的。大量实验证实，恩诺沙星对细菌、支原体等引起的疾病疗效一般要优于环丙沙星、诺氟沙星及抗生素类药。恩诺沙星在体内的药代动力学特征为内服及肌肉注射后吸收迅速；血中药物浓度和组织药物浓度的峰值均高于大多数病原菌和支原体MIC的几倍至几十倍，消除半衰期较长、体内分布广泛、表观分布容积大。恩诺沙星可在吞噬细胞内聚集，是血药浓度2 8倍，自炎症部位迅速释放出来。很多研究表明，恩诺沙星在血清中的药物浓度往往低于在其它组织中的浓度。由于该药特殊的药物力学特征，使畜禽专用的恩诺沙星成为治疗深部组织感染、肺部感染(各种肺炎)和脓皮病的首选抗菌药物。特别是其在肺和泌尿生殖道能达到高浓度，因此被广泛应用于治疗动物的呼吸道疾病、泌尿生殖道感染和支原体病。恩诺沙星病原体的药效和在动物体内的药动学特征上具有诸多优越性，具有抗菌活性强、抗菌谱广、口服吸收好、生物利用度高、组织分布广、半衰期长、不易产生耐药性、对其他抗菌药的耐药菌有效且不良反应相对较少等特点，同时毒副作用较小。基于恩诺沙星的诸多优点，其在兽医临床具有很高的应用价值。目前临床病例多为混合感染，需配伍用药，而目前恩诺沙星注射液均为碱性制剂或中性制剂，与很多酸性药物无法联合应用，不利于临床药物配伍，制约了恩诺沙星注射液临床应用范围；目前，虽然也存在酸性恩诺沙星注射液，但由于恩诺沙星的浓度较低，增加了给药次数，提高了成本，浪费资源，而且制备方法也较为复杂。通过检索，发现与本发明申请相关的如下专利公开文献I、一种恩诺沙星注射液及其制备方法(CN201010179923.X)，本发明注射液的pH为中性，包括10 20份的恩诺沙星，还包括抗氧化剂0. I 0. 5份，螯合剂0. I 0. 5份。本发明制成的恩诺沙星注射液的pH值为中性，这样在动物注射使用时无刺激性，而且使注射液中恩诺沙星的含量提高到20%，大大增加了单次给药的治疗效果，同时制成的恩诺沙星注射液性状稳定，长期存放无结晶析出，是一种治疗效果好、无刺激的注射液。2、一种酸性恩诺沙星注射液及其制备方法(CN201010582402. 9)，本发明涉及酸性恩诺沙星注射液及其制备方法。该注射液的组分包括恩诺沙星、盐酸林可霉素、醋酸和苯甲醇，其中，恩诺沙星5g、醋酸适量I. 25g、苯甲醇1ml、盐酸林可霉素0. 5%-5%和注射用水100ml，前述各组分份量可根据上述的物质和溶液的明确比例而改变。该注射液制备方法，包括以下步骤取5g恩诺沙星加80-90ml注射用水，搅拌，加热至50 60°C，放冷，加入
I.25g醋酸和Iml苯甲醇,搅拌均勻后,加入盐酸林克霉素0. 5-5g,搅拌时溶解,最后用注射用水加至IOOml ;灌装、高压灭菌即得。通过对比，本发明申请与上述专利公开文献有本质的不同。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种弱酸性的高浓度恩诺沙星注射液及其制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案实现的一种恩诺沙星注射液，其组成成份及重量份数如下恩诺沙星 21 25份；乳酸5 15份；亚硫酸氢钠0. I 0. 5份；注射用水 59. 5 73. 9份。而且，所述的恩诺沙星注射液，其组成成份及重量份数如下恩诺沙星 21份；乳酸9份；亚硫酸氢钠0. 2份；注射用水 69. 8份。而且，所述的恩诺沙星注射液，其组成成份及重量份数如下恩诺沙星 25份；乳酸15份；亚硫酸氢钠 0. 5份；注射用水 59. 5份。而且，所述恩诺沙星注射液的pH为5. 0 6. 9。而且,所述恩诺沙星注射液的用法及用量为按照2. 5mg/kg b. w肌肉注射，Id给药I 2次，连续用药2 3d。上述的恩诺沙星注射液的制备方法，步骤如下⑴称取用于溶解的注射用水；⑵按重量份数向步骤⑴溶液中加入亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解；⑶按重量份数向步骤⑵溶液中加入恩诺沙星，搅拌均匀；⑷按重量份数向步骤⑶溶液中加入乳酸，搅拌至溶液澄清；
(5)向步骤(4)溶液中加剩余的注射用水至全量，过滤、灭菌，即得恩诺沙星注射液。本发明的优点和积极效果是I、本发明恩诺沙星注射液为弱酸性，可以与大多数酸性药物配伍应用，大大地扩大了恩诺沙星注射液的临床应用范围。2、本发明所制备的恩诺沙星注射液中恩诺沙星的浓度高，达到了 21 25%，可降低单次给药剂量，减少了对动物的刺激和伤害；而且，该注射液的pH为5. 0 6. 9，与机体肌肉组织PH范围相同，刺激性小、临床使用安全、疗效确切、质量可控。3、本发明制备方法配方科学、各组分原料易得，且成本低廉，疗效优于现有产品，整个制备工艺简单可行，适于现代化的规模生产。
图I为本发明恩诺沙星对照品的色谱图(0. 2 U g/mL)；图2为本发明空白血浆色谱图；图3为本发明空白血浆添加药物色谱图(0. 5 u g/mL)；图4为本发明实测血浆样品色谱图；图5为本发明猪单剂量肌注恩诺沙星注射液的药时曲线图。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。需要说明的是本专利申请中如无特殊说明，所使用的方法均为常规方法；所使用的各个组分均为市售产品。一种恩诺沙星注射液，包括主药、助溶剂、抗氧化剂及注射用水，其中主药的组成原料药及重量份数为恩诺沙星 21 25 ;助溶剂组成原料及重量份数为乳酸5 15 ;抗氧化剂组成原料及重量份数为亚硫酸氢钠0. I 0. 5 ;注射用水的重量份数为59. 5 73. 9。上述恩诺沙星注射液的pH为5. 0 6. 9。上述恩诺沙星注射液的用法及用量为按照2. 5mg/kg b. w肌肉注射，Id给药I 2次，连续用药2 3d。上述恩诺沙星注射液的制备方法，步骤如下⑴称取溶解用各种药剂的注射用水；⑵加入抗氧化剂，搅拌至完全溶解；⑶加入主药，搅拌均匀；⑷加入助溶剂，搅拌至溶液澄清；(5)加剩余的注射用水至全量，过滤、分装、灭菌，即得恩诺沙星注射液。
实施例I一种恩诺沙星注射液，其组成成份及重量份数如下恩诺沙星 21g ；乳酸5g ；亚硫酸氢钠0. Ig ;注射用水 73. 9g。上述恩诺沙星注射液的制备方法，步骤如下⑴称取50g注射水； ⑵向步骤⑴溶液中加入亚硫酸氢钠0. lg，搅拌至完全溶解；⑶向步骤⑵溶液中加入恩诺沙星21g，搅拌均匀；(4)向步骤(3)溶液中加入乳酸5g，搅拌至溶液澄清；(5)向步骤⑷溶液中加剩余注射用水至100g，过滤、分装、灭菌，即得恩诺沙星注射液。实施例2一种恩诺沙星注射液，其组成成份及重量份数如下恩诺沙星 22g ；乳酸8g ；亚硫酸氢钠 0. 2g ；注射用水 69. 8g。上述恩诺沙星注射液的制备方法，步骤如下⑴称取50g注射水；⑵向步骤⑴溶液中加入亚硫酸氢钠0. 2g，搅拌至完全溶解；⑶向步骤⑵溶液中加入恩诺沙星22g，搅拌均匀；⑷向步骤⑶溶液中加入乳酸8g，搅拌至溶液澄清；(5)向步骤⑷溶液中加剩余注射用水至100g，过滤、分装、灭菌，即得恩诺沙星注射液。实施例3一种恩诺沙星注射液，其组成成份及重量份数如下恩诺沙星 23g ；乳酸IOg ；亚硫酸氢钠 0. 2g;注射用水 66. 8g。上述恩诺沙星注射液的制备方法，步骤如下⑴称取50g注射水；⑵向步骤⑴溶液中加入亚硫酸氢钠0. 2g，搅拌至完全溶解；⑶向步骤⑵溶液中加入恩诺沙星23g，搅拌均匀；⑷向步骤(3)溶液中加入乳酸10g，搅拌至溶液澄清；(5)向步骤⑷溶液中加剩余注射用水至100g，过滤、分装、灭菌，即得恩诺沙星注射液。
实施例4一种恩诺沙星注射液，其组成成份及重量份数如下恩诺沙星 24g;乳酸12g;
亚硫酸氢钠0.4g;注射用水 63. 6g。上述恩诺沙星注射液的制备方法，步骤如下⑴称取50g注射水；⑵向步骤⑴溶液中加入亚硫酸氢钠0. 4g，搅拌至完全溶解；⑶向步骤⑵溶液中加入恩诺沙星24g，搅拌均匀；⑷向步骤(3)溶液中加入乳酸12g，搅拌至溶液澄清；(5)向步骤⑷溶液中加剩余注射用水至100g，过滤、分装、灭菌，即得恩诺沙星注射液。实施例5一种恩诺沙星注射液，其组成成份及重量份数如下恩诺沙星25g;乳酸15g;亚硫酸氢钠 0.5g;注射用水59. 5g。上述恩诺沙星注射液的制备方法，步骤如下⑴称取50g注射用水；⑵向步骤⑴溶液中加入亚硫酸氢钠0. 5g，搅拌至完全溶解；⑶向步骤⑵溶液中加入恩诺沙星25g，搅拌均匀；(4)向步骤(3)溶液中加入乳酸15g，搅拌至溶液澄清；(5)向步骤⑷溶液中加剩余注射用水至100g，过滤、分装、灭菌，即得恩诺沙星注射液。实施例6本发明恩诺沙星注射液对猪大肠杆菌病的临床疗效试验。(一)材料及方法I、实验材料试验药物实施例5的恩诺沙星注射液，肌肉注射，每日I次，连用三日；对照药物恩诺沙星注射液(拜有利):批号KP06H8U，含量5%，拜耳(四川)动物保健有限公司；2、试验动物山东省济宁市某养猪场，30头已经确诊为大肠杆菌病感染的猪，发病日龄80天。3、试验方法将自然发病的30头猪，分成I、II、111三组，每组10头猪，按表I分别对实验组猪进行肌肉注射给药。每次用药前测量直肠体温，观察并记录临床症状。观察期为15d，并对每头猪进行试验前后的称重及体况观察。表I试验猪分组及给药方案表
权利要求
1.一种恩诺沙星注射液，其特征在于其组成成份及重量份数如下 恩诺沙星 21 25份； 乳酸5 15份； 亚硫酸氢钠0. I 0. 5份； 注射用水 59. 5 73. 9份。
2.根据权利要求I所述的恩诺沙星注射液，其特征在于其组成成份及重量份数如下 恩诺沙星 21份； 乳酸9份； 亚硫酸氢钠0.2份； 注射用水 69. 8份。
3.根据权利要求I所述的恩诺沙星注射液，其特征在于其组成成份及重量份数如下 恩诺沙星 25份； 乳酸15份； 亚硫酸氢钠 0. 5份； 注射用水 59. 5份。
4.根据权利要求I至3任一项所述的恩诺沙星注射液，其特征在于所述恩诺沙星注射液的pH为5.0 6. 9。
5.根据权利要求I所述的恩诺沙星注射液，其特征在于所述恩诺沙星注射液的用法及用量为按照2. 5mg/kg b. w.肌肉注射，Id给药I 2次，连续用药2 3d。
6.一种如权利要求I至5任一项所述的恩诺沙星注射液的制备方法，其特征在于步骤如下 ⑴称取用于溶解的注射用水； ⑵按重量份数向步骤⑴溶液中加入亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解； ⑶按重量份数向步骤⑵溶液中加入恩诺沙星，搅拌均匀； ⑷按重量份数向步骤⑶溶液中加入乳酸，搅拌至溶液澄清； (5)向步骤(4)溶液中加剩余的注射用水至全量，过滤、灭菌，即得恩诺沙星注射液。
全文摘要
本发明涉及一种恩诺沙星注射液，其组成成份及重量份数如下恩诺沙星21～25份；乳酸5～15份；亚硫酸氢钠0.1～0.5份；注射用水59.5～73.9份。本发明恩诺沙星注射液为弱酸性，可以与大多数酸性药物配伍应用；恩诺沙星的浓度高，达到了21～25%，可降低单次给药剂量，减少了对动物的刺激和伤害；而且，该注射液的pH为5.0～6.9，与机体肌肉组织pH范围相同，刺激性小、临床使用安全、疗效确切、质量可控，疗效优于现有产品，整个制备工艺简单可行，适于现代化的规模生产。
文档编号A61P31/04GK102772359SQ201210274300
公开日2012年11月14日 申请日期2012年8月2日 优先权日2012年8月2日
发明者余贵菊, 焦小军, 王勇, 王建, 程雪娇 申请人:挑战(天津)动物药业有限公司