专利名称：一种治疗病毒性肺炎的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物组合物领域，涉及治疗病毒性肺炎的药物组合物，尤其涉及一种含有肿瘤坏死因子TNF-α抑制剂或/和其他抗病毒药物的药物组合物。及该药物组合物用于临床治疗病毒引起的肺部感染性疾病的用途。
背景技术：
据研究发现，很多病毒感染引起的病理损伤其组成不是单一的，研究分析该病理损伤是由病毒毒力直接 引起，或是由病毒感染引起机体过度免疫应答产生大量炎症因子损伤作用于机体的结果。目前，对于病毒感染引起的病理损伤的治疗方案中，抗病毒治疗是最为主流的方式，但是医疗现状是:治疗药物单一，且有一定的缺陷，对于病毒诱发的炎症损伤治疗作用尚不显。以流感病毒为例，流感病毒导致的大量人群感染一直是威胁人类健康的重要因素，从1918年西班牙流感大流行(HlNl)，1957年亚洲流感爆发(Η2Ν2)，到2004年高致病性禽流感大流行(Η5Ν1)，2009年的猪流感(HlNl)迄今还在全球肆虐，已经导致了成百上千万人感染。虽然目前发现的所有流感变异株都有相应的疫苗或者抗病毒药物进行预防或者治疗，但由于流感病毒非常容易突变，人们无法对未来的突变情况作出有效的预测，往往出现疫苗缺乏预防和保护效果。甚至目前的主流和有效的抗病毒药物亦容易产生耐药性而常常导致治疗失败，例如，抗病毒药达菲(Tamifu)已经发现有耐药株。因此，即使是最常见的季节性流感，每年在美国导致36000名左右的感染病人死亡，全世界约有300000人死亡。有研究发现流感病毒感染机体调节一些细胞因子的过度表达。高致病性禽流感(Η5Ν1)可以引发非常高的死亡率，免疫功能健全年轻人也会大量死亡并伴有多发多器官衰竭等现象，同时可以在宿主体内检测到异常高水平的细胞因子，这揭示了病毒引发的高水平细胞因子爆发，是机体过度免疫应答导致病毒性肺炎损伤乃至死亡的主要诱因之一。机体内异常高水平的细胞因子现象通常被称为“细胞因子风暴”。据报道，对Η5Ν1进一步研究及1918年西班牙流感的重新研究均发现了“细胞因子风暴”是病毒感染后宿主体内病毒复制、产生免疫应答、病理损伤直至宿主存活的决定性因素之一。多项研究证实了阻断某些细胞因子的产生，阻止细胞因子风暴形成可能是具有治疗流感病毒感染的意义。例如利用免疫抑制剂gemfibrozil能明显的增加H2N2流感病毒感染小鼠的存活率。而破坏TNF-α信号通路能减少Η5Ν1禽流感感染小鼠的死亡率。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF- α )是一种由多核巨细胞产生的有广泛生物学活性的细胞因子，是炎症过程、组织损伤、休克等病理生理反应中的最重要的炎症介质。有研究采用TNF-α的抑制剂类治疗风湿性关节炎初见效果，如单克隆抗体药物英夫利昔单抗(Remicade)和可溶性TNFR2 (ρ75)受体融合蛋白依那西普(Enbrel)可以通过抑制TNF-α的生成来治疗自身免疫疾病。其中，依那西普于1998年被FDA批准用于治疗RA，英夫利昔单抗被批准与甲氨蝶呤联合使用治疗RA。目前尚未见关于TNF-α的抑制剂用于临床治疗病毒性肺部疾病的报道。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术存在的缺陷，提供一种新的治疗病毒性肺炎的药物组合物，尤其涉及一种含有肿瘤坏死因子TNF- α抑制剂或/和其他抗病毒药物的药物组合物。该药物组合物可用于临床治疗病毒引起的肺部感染性疾病。本发明在长期抗病毒药效评价研究的基础上，通过TNF-α抑制剂或与抗流感病毒药物进行配伍提供了一种新型治疗病毒性肺炎的药物组合物，该组合物由临床用量的TNF- α抑制剂或/和抗病毒药组成，制备成气雾剂，粉剂，注射剂。该组合物能通过阻断TNF-a信号通路，减少病毒性肺炎的炎症损伤，起到治疗作用；或通过阻断TNF-a信号通路与直接抗流感病毒药物达到协同治疗作用，同时减少病毒变异对于抗病毒药物治疗失败的可能性。具体而言，本发明的治疗病毒性肺炎的药物组合物，其特征在于，以有效剂量的TNF- α抑制剂或阻断药物或/和抗病毒药物为主要活性成分，以及药剂学上必要的辅料组成，本发明中，TNF-a抑制药物或阻断药物，优选TNF-α结合蛋白，本发明的实施例中优选TNF-α可溶性受体-Fe片段依那西普(Enbrel) ;*TNF_a抗体，或TNF结合部分的任何氨基酸缺失或被一个或多个氨基酸取代，但仍保持与TNF-a结合的蛋白质，本发明的实施例中优选类克(Remicade)和阿达木单抗。本发明中，涉及的TNF-α阻断药物，优选的TNF-α结合蛋白，也可以修饰形式使用，如与其他化合物偶联而基本不影响生理活性的修饰方式；如PEG修饰的该结合药物，但不局限于该类修饰。本发明中，所述的抗病毒药物选自达菲、干扰素、阿昔洛韦、病毒唑、盐酸金刚乙胺、聚肌胞苷酸、布里伍定或病毒灵类似物或衍生物。本发明中，药剂学上必要的辅料包括并不限于用于制备气雾剂的附加剂如潜溶剂聚乙二醇，表面活性剂等，抛射剂如氟氯烷烃类，碳氢化合物等。本发明的治疗病毒性肺炎的药物组合物可以以溶液，悬液，气溶胶，乳液，固体或脱水物形式，例如作为冻干粉在无菌管形瓶中保存；本发明的实施例中优选制成注射液、气雾剂、粉剂等剂型，本发明的治疗病毒性肺炎的药物组合物可通过注射给药、吸入给药和口服给药途径给药，用于流感、呼吸道合胞等病毒引起的肺部感染；本发明的实施例中优选在胃肠道外给药，如皮下给药，呼吸道吸入给药，但不排除其他有效的给药方式，如肺部滴注或经皮离子给药等；优选的载体是生理盐水，但不排除其他药学上可以接受的载体。经动物实验结果显示本发明的治疗病毒性肺炎的药物组合物尤其是TNF-a的阻断剂和抗病毒药物组合 物联合给药，对实验动物体重的减轻具有较为明显的改善，对流感病毒引发的重症肺炎有非常好的治疗效果。
图1是流感病毒感染小鼠的体重变化的结果。图2是病毒感染后生存曲线。图3是吸入给药治疗病毒性肺炎-生存曲线。
具体实施例方式实施例1制备TNF-α抑制剂依那西普(Enbrel)气雾剂:每IOOml产品的原料组成为:依那西普(Enbrel) 25mg、助溶剂与溶剂(丙二醇、乙醇、水)比例为1:4: 5、抛射剂I 150g，所述的抛射剂是氢氟烷。每I升浓药液中加入Iml 20ml的I 2%壳聚糖溶液，作为澄清剂，提取物混合后加入助溶剂、抛射剂制成实施例2制备TNF- α抑制剂依那西普(Enbrel)，达菲组合物气雾剂:每IOOm I产品的原料组成为:依那西普(Enbrel) 25mg、达菲75mg、助溶剂与溶剂(丙二醇、乙醇、水)比例为1: 4: 5、抛射剂I 150g，所述的抛射剂是氢氟烷。每I升浓药液中加入Iml 20ml的I 2%壳聚糖溶液，作为澄清剂，提取物混合后加入助溶剂、抛射剂制成产品。 实施例3依那西普(Enbrel)溶液脊背皮下注射治疗重度流感病毒肺炎试验动物实验采用ICR小鼠，以流感病毒Al (HlNl)鼠肺适应株FMl感染，雌雄各半。由上海伊莱克斯实验动物有限公司提供。病毒株:，由本实验室保存。药物:TNF-α阻断药物之一的可溶性TNF-α受体-Fe片段嵌合蛋白，依那西普(Enbrel),抗病毒药物达菲，罗氏公司进口。Enbrel用量为2.5mg/kg,达菲用药为24mg/kg。皮下注射给药用0.5% CMC-Na配制成悬浊液。流感病毒感染小鼠:将小鼠雌雄各随机分组，病毒组和给药组小鼠用乙醚麻醉后鼻腔感染3TCID5(I病毒。感染后2h开始第一次给药，3天注射一次，共给药2次。检测指标:体重变化、死亡率、肺部病理。结果显示(如图1所示)，病毒感染以后10天内，各组小鼠的体重都呈现先上升，后下降，再上升的过程。病毒组体重下降的幅度最大，Enbre12.5mg/kg和组合物联合给药(2.5mg/kgEnbrel, 24mg/kg达菲)对体重的减轻具有较为明显的改善,效果优于单纯用达菲治疗组和Enbrel 1.25mg/kg组。如图2所示的生存曲线显示:病毒感染后，小鼠的从第4天开始，肺炎病变加重，开始出现死亡现象。病毒组未接受药物治疗，死亡现象非常明显，于第9天全部死亡。组合物联合给药(中剂量Enbrel2.5mg/kg,达菲24mg/kg)体现最好的保护效果,感染后第十二天还保存20%生存，实验结束时还保存10%生存。中剂量Enbrel组(2.5mg/kg)效果仅次于组合物联合给药，感染后11天还保存20%生存，12天10%生存率。其余给药达菲24mg/kg组和Enbrell.25mg/kg组效果也优于未给药组,但是比2.5mg/kgEnbrel组和组合物联合给药组效果差。结果显示，感染后第4天，病毒引发的肺炎损伤已经明显显示出来。病毒组的病变为41% ±30%，组合物联合给药组16% ±23%，Enbrel 2.5mg/kg组为26% ±30%，达菲24mg/kg组为29% ±27%，Enbrel 1.25mg/kg组为33% ±30%。实验结果表明，本药物组合物联合给药对于流感引发的重症肺炎有很好的治疗效果，单用EnbreU.5mg/kg组也有较好的效果，优于达菲组。表I是小鼠感染后第4天肺病变情况。表I
权利要求
1.一种治疗病毒性肺炎的药物组合物，其特征在于，以有效剂量的TNF-α抑制剂或阻断药物或/和抗病毒药物为主要活性成分，以及药剂学上必要的辅料组成； 所述的TNF- α抑制药物或阻断药物，选自TNF- α结合蛋白，或TNF- α抗体，或TNF结合部分的任何氨基酸缺失或被一个或多个氨基酸取代，但仍保持与TNF-α结合的蛋白质；所述的抗病毒药物选自达菲、干扰素、阿昔洛韦、病毒唑、盐酸金刚乙胺、聚肌胞苷酸、布里伍定或病毒灵类似物或衍生物。
2.按权利要求1所述的治疗病毒性肺炎的药物组合物，其特征在于，所述的TNF-α抑制药物或阻断药物选自TNF-α可溶性受体-Fe片段依那西普；所述的TNF-α抗体选自类克或阿达木单抗。
3.按权利要求1或2所述的治疗病毒性肺炎的药物组合物，其特征在于，所述的药剂学上必要的辅料选自潜溶剂聚乙二醇，表面活性剂或氟氯烷烃类或碳氢化合物。
4.按权利要求1-3的任一的治疗病毒性肺炎的药物组合物，其特征在于，制成注射液、气雾剂或粉剂剂型。
5.权利要求1-3的任一的治疗病毒性肺炎的药物组合物在制备治疗流感或呼吸道合胞病毒引起的肺部感染药物中的用途。
6.按权利要求5所示的用途，其特征在于，通过注射给药、吸入给药和口服给药途径给药。
全文摘要
本发明属于药物组合物领域，涉及治疗病毒性肺炎的药物组合物，尤其涉及一种含有肿瘤坏死因子TNF-α抑制剂或/和其他抗病毒药物的药物组合物。本药物组合以有效剂量的TNF-α抑制剂或阻断药物或/和抗病毒药物为主要活性成分，以及药剂学上必要的辅料组成；经动物实验结果显示，本发明的药物组合物尤其是TNF-α的阻断剂和抗病毒药物组合物联合给药，对病毒性肺炎具有协同治疗作用，对实验动物体重的减轻具有较为明显的改善，对流感病毒引发的重症肺炎有非常好的治疗效果。
文档编号A61K39/395GK103169970SQ20111044102
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月25日 优先权日2011年12月25日
发明者史训龙, 鞠佃文, 周珮, 黄海, 周伟, 张培, 冯美卿, 李继扬, 朱海燕, 叶丽 申请人:复旦大学