专利名称：一种超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法，属于化工制药技术领域。
背景技术：
青蒿素类药物为从青蒿草中提取的青蒿素单体，是当前抗疟市场特效药物，尤其将母体青蒿素经结构改造后得到的青蒿素衍生物之一青蒿琥酯，其疗效较青蒿素可提高约5倍，但青蒿琥酯在水中溶解度较低，属难溶性药物，目前在青蒿琥酯冻干粉针剂的使用中，采用的是将5%碳酸氢钠溶液加入到青蒿琥酯无菌粉中，振摇溶解后作静脉注射。在注射用粉针药物中，对药物的颗粒均有一定的要求:(I)粒径:粒径越小，比表面积越大，与水溶剂液体接触的颗粒表面积越大；(2)药物的粒径分布比较窄；(3)药物要有比较好的分散性和流动性等；(4)由于无定型药物具有热力学不稳定性，因此药物应为结晶型；(5)粉针剂在加溶剂 振摇一定时间后，因具备尽量少的不溶性微粒。在上述的影响因素中，颗粒的粒径是决定药物能否溶解完全的关键因素，因此，减小药物颗粒粒径进而增加其比表面积，对提高生物利用度有着非常重要的意义。气流粉碎法和球磨法虽是减小药物粒度的常用方法，但是，一般存在能耗大、效率低、产品粒度分布宽、易使对热不稳定药物的结构破坏与降解等不足，此外，还会引起粉尘污染和静电安全等问题。喷雾干燥法和超临界流体技术虽能制得粒度分布窄的微粉化药物，但是设备造价高。反溶剂重结晶法的操作工艺和操作设备较简单，易于规模化生产，具有良好的工业化前景。公开号为CN101390838的中国发明专利公开了一种制备微粉化药物的方法，具体是:将原料药溶于有机溶剂中配制一定浓度的原料药溶液；原料药溶液和反溶剂的体积比为1: 5至1: 30 ;原料药溶液的浓度为相同温度下饱和溶液浓度的5 98% ;使原料药溶液和反溶剂通过平流泵分别经过溶液入口和反溶剂入口同时进入微反应器，在微反应器的交叉口处相交，并迅速完全混合进行反溶剂重结晶过程；原料药溶液和反溶剂进入微反应器的流速为I 80ml/min ;重结晶温度为-10 50°C ;将重结晶得到的浆料进行过滤、洗涤、干燥，即得微粉化药物。该发明可制备的药物有丙酸倍氯米松、阿奇霉素和达那唑，可得到平均粒径可控的、均匀的药物颗粒。但目前尚未见有以反溶剂结晶法对青蒿琥酯进行微粉化的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法。由该方法制得的青蒿琥酯无菌粉的粒径分布为0.3 30 μ m，易溶于水且溶解速度快。本发明所述的超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法，包括以下步骤:I)取青蒿琥酯原料药溶于有机溶剂中配制成I 20% (w/v)的原料药溶液；2)将原料药溶液和反溶剂通过平流泵分别由溶液入口和反溶剂入口同时进入微反应器完成重结晶过程，所述重结晶的温度为10 15°c，所述原料药溶液和反溶剂的体积比为1: 10 30，所述原料药溶液和反溶剂进入微反应器的流速均为I 80ml/min，且两者的流速比为1: 5 25 ;3)将上述重结晶得到的浆料经过滤、洗涤、干燥，得到粒径在0.3 30 μ m分布的青蒿琥酯无菌粉，上述方法中，步骤I)中，优选是将青蒿琥酯原料药溶于有机溶剂中配制成5 20% (w/v)的原料药溶液，更优选是配成10% (w/v)的原料药溶液。步骤I)中，所述的有机溶剂为选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或任意两种以上的组合。当有机溶剂为两种以上物质的组合时，它们之间的配比可为任意配比。步骤2)中，所述原料药溶液和反溶剂的体积比为1: 20 25。步骤2)中，所述的反溶剂为选自水、正己烷、环己烷、石油醚、庚烷和辛烷中的一种或两种以上的组合。当反溶剂为两种以上物质的组合时，它们之间的配比可为任意配比。与现有技术相比，本发明所述方法操作简单易控，生产成本低；由该方法制得的青蒿琥酯无菌粉的粒径分布窄，易溶于水且溶解速度快。
图1为实施本发明所述方法的用于制备超细青蒿琥酯无菌粉的设备的结构示意图；图2为本发明实施例1制得的青蒿琥酯无菌粉的扫描电镜的照片；图3为本发明实施例1制得的青蒿琥酯无菌粉的粒径分布图；图4为市售青蒿琥酯无菌粉的扫描电镜的照片；图5为市售青蒿琥酯无菌粉的粒径分布图；图6为本发明实施例2制得的青蒿琥酯无菌粉的扫描电镜的照片；图7为本发明实施例2制得的青蒿琥酯无菌粉的粒径分布图；图8为本发明实施例3制得的青蒿琥酯无菌粉的扫描电镜的照片；图9为本发明实施例3制得的青蒿琥酯无菌粉的粒径分布图。图中标号为:1原料药溶液储罐；2反溶剂储罐；3原料药溶液平流泵；4反溶剂平流泵；5微反应器；6浆料储罐。
具体实施例方式下面以具 体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。本发明所述方法均采用以下用于制备超细青蒿琥酯无菌粉的设备进行生产。用于制备超细青蒿琥酯无菌粉的设备，其结构示意图如图1所示，包括一个用于进行反溶剂重结晶过程的Y型微反应器5、一个浆料储罐6、一个原料药溶液储罐I和一个反溶剂储罐2，一个原料药溶液平流泵3和一个反溶剂平流泵4 ;所述原料药溶液平流泵3设置于原料药溶液储罐I与Y型微反应器5上溶液入口之间的连接管路上，所述反溶剂平流泵4设置于反溶剂储罐2与Y型微反应器5上反溶剂入口之间的连接管路上，所述的浆料储罐6与微反应器5的输出管道连接。所述Y型微反应器5上原料药溶液的进料管道和反溶剂的进料管道的横截面积相同，均为0.5mm2，它们的夹角为60° ;Y型微反应器的输出管道的横截面积为1mm2。实施例11)取青蒿琥酯原料药品2g，将其溶于20°C的溶解于乙醇中配制成浓度为0.05g/ml (为该温度条件下青蒿琥酯无菌粉在乙醇中浓度的5%左右)的原料药溶液40ml，置于原料药溶液储罐I中，取400ml去离子水置于反溶剂储罐2中；2)通过原料药溶液平流泵3和反溶剂平流泵4将原料药溶液和水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时泵入微反应器5中进行重结晶，重结晶得到的浆料由微反应器5的输出管道收集至浆料储罐6 ;所述原料药溶液的流速为lml/min，去离子水的流速为10ml/min，重结晶的温度为10°C ；3)将上述重结晶得到的浆料经过滤，用去离子水洗涤，于40 50°C条件下干燥，即得青蒿琥酯无菌粉。对上述制得的青蒿琥酯无菌粉进行电镜扫描，所得电镜照片如图2所示，所得无菌粉的粒径分布图如图3所示；从图中可知，所得青蒿琥酯无菌粉的平均短径为0.3 3 μ m，其中有90%以上粒子的粒径在1.0 2.0um。所述青蒿琥酯原料药品的电镜照片如图4所示，粒径分布图如图5所示。实施例2I)取青蒿琥酯原料药品10.0g，将其溶于20°C的乙醇中配制成浓度为0.2g/ml (即为该温度条件下青蒿琥酯无菌粉在乙醇中浓度的20%左右)的原料药溶液50ml，置于原料药溶液储罐I中，取1250ml去离子水置于反溶剂储罐2中；2)通过原料药溶液平流泵3和反溶剂平流泵4将原料药溶液和水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时泵入微反应器5中进行重结晶，重结晶得到的浆料由微反应器5的输出管道收集至浆料储罐6 ;所述原料药溶液的流速为4ml/min，去离子水的流速为20ml/min，重结晶的温度为15°C ；3)将上述重结晶得到的浆料经过滤，洗涤，于40°C条件下干燥，即得青蒿琥酯无菌粉。对上述制得的青蒿琥酯无菌粉进行电镜扫描，所得电镜照片如图6所示，所得无菌粉的粒径分布图如图7所示；从图中可知，所得青蒿琥酯无菌粉的粒径为0.8 3 μ m，说明所得青蒿琥酯无菌粉的具有良好的流动性和非常高的比表面积。实施例3 I)取青蒿琥酯原料药品8.0kg,将其溶于20°C的乙醇中配制成浓度为0.2kg/L (即为该温度条件下青蒿琥酯无菌粉在乙醇中饱和浓度的20%左右)的原料药溶液40L，置于原料药溶液储罐I中，取1200L去离子水置于反溶剂储罐2中；2)通过原料药溶液平流泵3和反溶剂平流泵4将原料药溶液和水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时泵入微反应器5中进行重结晶，重结晶得到的浆料由微反应器5的输出管道收集至浆料储罐6 ;所述原料药溶液的流速为4ml/min，去离子水的流速为60ml/min，重结晶的温度为15°C ；3)将上述重结晶得到的浆料经过滤，洗涤，于40°C条件下干燥，即得青蒿琥酯无菌粉。对上述制得的青蒿琥酯无菌粉进行电镜扫描，所得电镜照片如图8所示，所得无菌粉的粒径分布图如图9所示；从图中可知，所得青蒿琥酯无菌粉的粒径为0.6 3 μ m，说明所得青蒿琥酯无菌粉的具有良好的流动性和非常高的比表面积。实施例4I)取青蒿琥酯原料药品3.0g，将其溶于20°C的乙醇中配制成浓度为0.15g/ml (即为该温度条件下青蒿琥酯无菌粉在乙醇中饱和浓度的15%左右)的原料药溶液20ml，置于原料药溶液储罐I中，取300ml正己烷置于反溶剂储罐2中；2)通过原料药溶液平流泵3和反溶剂平流泵4将原料药溶液和水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时泵入微反应器5中进行重结晶，重结晶得到的浆料由微反应器5的输出管道收集至浆料储罐6 ;所述原料药溶液的流速为lml/min，正己烷的流速为20ml/min，重结晶的温度为12 C ；3)将上述重结晶得到的浆料经过滤，洗涤，于50°C条件下干燥，即得青蒿琥酯无菌粉，粒径分布为0 .1 2 μ m。
权利要求
1.一种超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法，其特征在于包括以下步骤: 1)取青蒿琥酯原料药溶于有机溶剂中配制成I 20%(w/v)的原料药溶液； 2)将原料药溶液和反溶剂通过平流泵分别由溶液入口和反溶剂入口同时进入微反应器(5)完成重结晶过程，所述重结晶的温度为10 15°C，所述原料药溶液和反溶剂的体积比为1: 10 30，所述原料药溶液和反溶剂进入微反应器(5)的流速均为I 80ml/min，且两者的流速比为1: 5 25 ; 3)将上述重结晶得到的浆料经过滤、洗涤、干燥，得到粒径为0.3 30 μ m分布的青蒿琥酯无菌粉。
2.根据权利要求1所述的超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法，其特征在于:步骤I)中，将青蒿琥酯原料药溶于有机溶剂中配制成5 20% (w/v)的原料药溶液。
3.根据权利要求1所述的超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法，其特征在于:步骤I)中，所述的有机溶剂为选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或任意两种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法，其特征在于:步骤2)中，所述原料药溶液和反溶剂的体积比为1: 20 25。
5.根据权利要求1所述的超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法，其特征在于:步骤2)中，所述的反溶剂为 选自水、正己烷、环己烷、石油醚、庚烷和辛烷中的一种或两种以上的组合。
全文摘要
本发明公开了一种超细青蒿琥酯无菌粉的制备方法，包括以下步骤1)配制1～20％(w/v)的原料药溶液；2)将原料药溶液和反溶剂通过平流泵分别由溶液入口和反溶剂入口同时进入微反应器完成重结晶过程，所述重结晶的温度为10～15℃，所述原料药溶液和反溶剂的体积比为1∶10～30，所述原料药溶液和反溶剂进入微反应器的流速均为1～80ml/min，且两者的流速比为1∶5～25；3)将上述重结晶得到的浆料经过滤、洗涤、干燥，得到粒径为0.3～30μm分布法制得的青蒿琥酯无菌粉的粒径分布窄，易溶于水且溶解速度快。
文档编号A61K9/14GK103169663SQ20111044097
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者胡伟松, 潘梅, 郑清四 申请人:桂林南药股份有限公司