专利名称：粘土组合物的制作方法
粘土组合物
本发明涉及液体或半固体的药物组合物，更具体涉及包含作为活性成分的天然的矿物粘土的含水药物混悬剂或半固体的糊剂。这些组合物特别可用于治疗急性和慢性腹泻。
天然矿物粘土可选自绿土(smectite)类的粘土或绿坡缕石(attapulgite)类粘土诸如莫尔摩隆绿坡缕石(Mormoiron attapulgite)。所述粘土可用作本发明的药物组合物的活性成分。
存在基于称为“双八面体蒙脱石(diosmectite)”的绿土的治疗组合物，其以商品名出售。该售卖的产品作为粉末在小药囊中给药。该干燥形式的缺点在于患者在施用前需要用液体来制备混悬液。均匀性并非必然容易做到，且活性成分经常留在玻璃容器中，造成不方便。因此问题是开发随时可用的组合物形式的新的药物组合物，其中所有的赋形剂和活性物质形成随时间推移稳定的半固体或口服混悬剂。
已发现粘土、特别是绿土与特定的粘性剂(viscosity agent)(例如纤维素衍生物)组合使用能获得在室温非常稳定的含水混悬剂、半固体或糊剂。该稳定的组合物存在以下优点为随时可用的组合物和且与现有技术的组合物同样有效，而同时具有令人喜欢的味道，且使用更方便。
本发明提供了稳定的口服药物组合物，其包含作为活性成分的粘土，且具有确定的粘度，所述粘度使得可以提供使用前不需要额外制备(诸如稀释或再混悬化合物)的药物组合物。
因此本发明的主题是作为含水混悬剂或半固体的且包含作为活性成分的天然粘土、优选绿土的药物组合物，且其中所述药物组合物的粘度为约900mPa. s至5500mPa. s (在剪切速率100S-1达60秒)。所述组合物能提供不需要额外制备的作为随时可用的制剂的药物组·合物。
此外，本发明的目的是提供可摄取的作为混悬剂或半固体的糊剂的药物组合物， 其包含
作为活性成分的天然粘土、优选绿土，
至少一种粘性剂和
水
其中所述组合物的pH范围为2至7. 5，且药物组合物的粘度为约900mPas至 5500mPaso
此外，本发明的目的是提供可摄取的作为混悬剂或半固体的糊剂的药物组合物， 其包含
作为活性成分的天然粘土、优选绿土，
至少一种粘性剂，
籲水，且
任选地包含一种或多种选自防腐剂、芳香剂、pH调节剂和甜味剂的成分，其中所述组合物的pH范围为2至7. 5，且该药物组合物的粘度为约900mPas至5500mPas。
除非另有说明，否则以下定义用以阐述和定义用于描述本文的发明的各种术语的含义和范围。
本申请使用的术语“粘性剂”是指在食品和药物组合物中用作增稠剂的赋形剂， 且为例如糖浆、树胶类诸如黄原胶或阿拉伯胶或琼脂树胶、卡波普聚合物、CMC(羧甲基纤维素)、HPC(羟丙纤维素)、HEC(羟乙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)，但不限于以上所列内容。
本文使用的术语“防腐剂”意指防止由微生物生长或由不希望的化学变化引起的变质的可药用物质，(即，具有杀菌的和/或杀真菌的或抗氧化的特性)。
本申请使用的术语“芳香剂”或“香料”包括食品工业中常用的天然或合成来源的矫味成分或组合物。其包括单一化合物或混合物。所述化合物的特定的实例可以见于文献中，例如 Fenaroli 的 Handbook of Flavorlngredients, 1975, CRC Pres 中，或者作为商品得到。
本文使用的术语“pH调节剂”是指用于将pH调节至期望值的赋形剂，诸如柠檬酸或抗坏血酸,但不限于这些化合物。
术语“粘度”是流体的流动阻力的度量。使用P(泊)、cP(厘泊)或Pa.s(帕斯卡秒)、mPa. s (毫帕斯卡秒)(SI单位制)作为粘度单位。“粘度为约xmPas至y mPas”的表述意指(x±3%)mPas至(y±3%)mPas的粘度。
本发明的用于粘度测定的方法可以为本领域已知的所有方法，例如旋转粘度计。 旋转粘度计通过测定浸入样品的圆柱形转子的旋转转矩(running torque)而测定粘度。浸入样品的为机动化的圆柱形转子，且以恒速转动。旋转粘度计使用假设粘度与产生稳定的旋转运动所需的旋转转矩成正比的测定方法。
术语“甜味剂”是指再现糖的味觉作用但通常具有更少食品能量的食品添加剂。某些糖替代品为天然的，某些为合成的。
除非另外说明，本发明中提及的所有的百分比为重量百分比(w/w)。
绿土代表一个特定家族的粘土，其中发现了双八面体(dioctaedral)类诸如蒙脱石(montmori I Ionite)和贝得石，和三八面体(trioctaedral)类，诸如锂蒙脱石 (hectorite)和阜石(saponite)。
依据本发明，组合物还包含至少一种粘性剂或其混合物。适合的粘性剂为例如卡波普聚合物、糖浆(葡萄糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇液)、藻酸盐、树胶类诸如黄原胶或阿拉伯胶或琼脂胶，或纤维素衍生物(即，技术人员公知的衍生物)、不溶于水的结晶纤维素或纤维素醚类、诸如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙纤维素、 羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。优选地，纤维素衍生物选自结晶纤维素、甲基纤维素、 乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。纤维素衍生物特别选自羟丙基纤维素或美国专利2，978，446和3，141，875中描述的那些(例如以Avice議名称销售的那些中的一种)。
本发明的组合物可包含适合的芳香剂或其混合物。可以使用传统的芳香剂诸如甘草、外来水果(exotic fruits)、红色水果、柑橘类水果诸如酸橙、柠檬、橙、葡萄柚的提取物、或橘皮油或咖啡、茶、薄荷、可可、香草、焦糖、巧克力或精油作为适合的芳香剂。本发明的组合物还可包含包囊芳香剂。
包囊芳香剂可由存在于玻璃状基质(glassy matrix)(包囊基质)中的芳香剂组成，所述玻璃状基质由例如碳水化合物制备。可使用可以经挤出工艺处理来形成干燥的挤出固体的任何糖或糖衍生物。适合的组分的特定实例可以选自以下产品蔗糖、葡萄糖、乳糖、左旋糖、果糖、麦芽糖、核糖、右旋糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、山梨醇、甘露醇、木糖醇、 乳糖醇、麦芽糖醇、戊糖醇(Pentatol)、阿拉伯糖、戊糖、木糖、半乳糖、氢化淀粉水解物、麦芽糖糊精，但不限于以上所列内容。
组合物可包含甜味剂或其混合物。适合的甜味剂包括本领域公知的那些，包括天然和人工的甜味剂。一些适合的水溶性甜味剂包括单糖类、二糖类和多糖类诸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(食糖)、麦芽糖、氢化麦芽糖 (麦芽糖醇)、转化糖(来自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二氢查尔酮、莫尼林、甜菊苷(steviosides)和甘草甜素。适合的水溶性人工甜味剂包括可溶性糖精盐(即，糖精钠盐或钙盐)、环己氨磺酸盐、3，4- 二氢-6-甲基-1，2，3- 恶噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐、3，4- 二氢-6-甲基-1，2，3-喝噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的钾盐(乙酰舒泛-K)、糖精的游离酸形式等。衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，诸如普通糖(蔗糖)的氯化的衍生物，其由例如三氯蔗糖产品说明可获知。适合的甜味剂还包括来自植物的天然的甜味剂诸如甜叶菊(Stevia)提取物。
本发明的组合物可包含一种防腐剂或其混合物。适合的防腐剂包括具有杀菌的和 /或杀真菌的或抗氧化的特性的化合物，诸如柠檬酸和抗坏血酸、月桂醇、山梨酸、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸、山梨酸钾、丙二醇、葡萄糖酸氯己定、溴硝丙二醇、西吡氯铵、甘油、维生素E、丁化羟基甲苯(BHT)。
本发明的组合物可包含pH调节剂或其混合物。适合的pH调节剂包括天然的弱酸诸如柠檬酸、山梨酸、乳酸、强酸、其盐和缓冲液。
依据本发明，本发明的组合物中所使用的天然粘土是绿土，且更优选所使用的绿土为双八面体绿土(dioctah edral smectite)。优选地双八面体绿土为蒙脱石或贝得石或这两种晶体-化学结构(蒙脱石和贝得石)之间的晶体结构中间体。该中间体晶体结构可以是蒙脱石结构；其还可以是贝得石结构，和非常接近贝得石。优选地，本发明的绿土为蒙脱石或接近蒙脱石的中间体结构，且更优选非常接近蒙脱石的中间体结构。
在一个优选的实施方案中，所使用的绿土是称为“双八面体蒙脱石”的绿土，且用作活性物质以商品名Snieeta 销售。在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物中所使用的绿土是称为“双八面体蒙脱石”的绿土，其在15%至40%重量/重量(w/w)范围内，且优选在20%至35%(w/w)范围内。在一个更优选的实施方案中，本发明的组合物中所使用的绿土是在25%至35%重量/重量(w/w)范围内、称为“双八面体蒙脱石”的绿土。在一个更优选的实施方案中，粘土是本发明的组合物中的唯一的活性成分。
在一个优选的实施方案中，组合物为半固体的糊剂。在另一个实施方案中，组合物为混悬剂。
优选的粘性剂选自糖浆(葡萄糖、麦芽糖醇的糖浆)、树胶(诸如黄原胶或阿拉伯胶或琼脂胶)、卡波普聚合物、CMC(羧甲基纤维素)、HPC(羟丙纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)或其混合物。药物组合物的粘性剂以约I至50%重量/重量(w/w)的浓度范围存在，更优选以5至40%(w/w)的浓度范围存在。
在一个优选的实施方案中，粘性剂选自树胶、纤维素衍生物或其混合物，且更特别选自树胶诸如黄原胶、纤维素衍生物诸如CMC (羧甲基纤维素)、HPC (羟丙纤维素)、HEC (羟乙基纤维素)、HPMC (羟丙基甲基纤维素)或其混合物。
在一个更优选的实施方案中，粘性剂选自黄原胶、HEC (羟乙基纤维素)、HPMC (羟丙基甲基纤维素)或其混合物。
在一个优选的实施方案中，药物组合物的粘性剂以约O. I至5%重量/重量(w/w) 的浓度范围存在、更优选以O. I至2%(w/w)的浓度范围存在。
在一个优选的实施方案中，药物组合物的粘性剂选自黄原胶、HEC(羟乙基纤维素)、HPMC (羟丙基甲基纤维素)或其混合物，且以约O. I至5%重量/重量(w/w)的浓度范围存在、更优选以O. I至2%(w/w)的浓度范围存在。
在一个优选的实施方案中，药物组合物的粘性剂选自黄原胶，且以约O. I至5%重量/重量(w/w)的浓度范围存在、更优选以O. I至2%(w/w)的浓度范围存在。
在一个优选的实施方案中，药物组合物的粘性剂选自HEC(羟乙基纤维素)，HPMC (羟丙基甲基纤维素)或其混合物，且以约O. I至5%重量/重量(w/w)的浓度范围存在、更优选以O. I至2%(w/w)的浓度范围存在。
优选地，药物组合物的粘度为约IlOOmPa. s至3000mPa. s,且更优选为IlOOmPa. s 至 2500mPa. S。
此外，本发明的组合物还包含防腐剂或其混合物。更优选地，本发明的组合物包含选自柠檬酸、抗坏血酸、山梨酸、山梨酸钾、丙二醇和葡萄糖酸氯己定的防腐剂。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含选自柠檬酸、山梨酸钾、抗坏血酸或其混合物的防腐齐U。在另一个优选的实施方案中，防腐剂为柠檬酸、山梨酸钾和抗坏血酸的混合物。
防腐剂优选在组合物中以O. 01%至5%重量/重量(w/w)的浓度范围存在、更优选以O. 1%至l%(w/w)的浓度范围存在。
优选地，当药物组合物中使用的防腐剂为山梨酸钾时，则pH应当低于pH6以产生抗菌作用。
作为优选的实施方案，本发明的组合物包含芳香剂或其混合物。作为优选的实施方案，本发明的组合物包含作为芳香剂的天然提取物、精油或其混合物。芳香剂优选选自传统的芳香剂诸如甘草、外来水果、红色水果、柑橘类水果提取物、香草、焦糖和巧克力。
优选地，本发明的组合物包含至少一种选自香草、巧克力和/或焦糖的芳香剂。优选地，芳香剂的浓度范围为O. 2%至3%重量/重量(w/w)、优选为O. 5%至2%(w/w)。
更优选的芳香剂或香料是浓度范围为O. 2%至3%重量/重量(w/w)、优选浓度范围为O. 5%至I. 5%(w/w)的焦糖/可可香料。
芳香剂可以与溶剂、辅助剂、添加剂和/或其它的物质混合，例如香料和/或食品工业中通常使用的那些。
优选地，本发明的组合物包含甜味剂或其混合物。更优选地，所述组合物包含人造甜味剂。依据本发明优选的甜味剂为水溶性人造甜味剂，其包括可溶性糖精盐(即，糖精钠盐或钙盐)、环己氨磺酸盐、3，4- 二氢-6-甲基-1，2，3-續噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐、3，4- 二氢-6-甲基-1，2，3-喝噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的钾盐(乙酰舒泛-K)、糖精的游离酸形式等。衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，诸如普通糖(蔗糖)的氯化的衍生物，其由例如三氯蔗糖产品说明可获知。还可以使用来自植物的天然甜味剂诸如甜叶菊提取物。
更优选地，甜味剂选自糖精钠。
更优选地，甜味剂选自糖精钠、三氯蔗糖、来自植物提取物的天然甜味剂或其混合物。
在另外的优选的实施方案中，甜味剂在组合物中以O. 02%至O. 5%重量/重量(w/ w)的浓度范围存在，优选以0.03%至0.3%( / )的浓度范围存在。
作为优选的实施方 案，本发明的组合物包含pH调节剂。优选地,pH调节剂选自天然的弱酸诸如柠檬酸、山梨酸、乳酸、强酸、其盐和缓冲液。更优选地，PH调节剂为天然的弱酸。甚至更优选地，PH调节剂选自柠檬酸和山梨酸。
更优选地，所使用的pH范围为2至7. 5，优选为4至6。
更优选地，所使用的pH范围为2至7. 5，优选为4. 3至7。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含范围为20%至35%(w/w)之内的作为活性成分的天然粘土、优选绿土，浓度范围为5%至40%(w/w)的粘性剂，浓度范围为O. 1% 至l%(w/w)的防腐剂,用于pH范围4至6的pH调节剂,浓度范围为O. 5至I. 5%(w/w)的芳香剂，浓度范围为O. 04%至O. 3%(w/w)的甜味剂，且最后使用净化水达到预期重量。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含范围为20%至35%(w/w)之内的作为活性成分的天然粘土、优选绿土，浓度范围为O. 1%至2%(w/w)的粘性剂，浓度范围为O. 1% 至l%(w/w)的防腐剂，用于pH范围4至7的pH调节剂，浓度范围为0.5至I. 5%(w/w)的芳香剂，浓度范围为O. 03%至O. 3%(w/w)的甜味剂，且最后使用净化水达到预期重量。
本发明另外的目的还包括用于制备口服液体混悬剂或半固体的糊剂的方法，其包括以下步骤
称取各组分
在室温在搅拌下溶解化合物、pH调节剂(如果存在的话)、防腐剂(如果存在的话)
在搅拌下加入粘性剂、芳香剂和甜味剂
加入粘土诸如绿土
将所有的组分称重。随后在室温将pH调节剂溶于水中。将防腐剂在室温溶于水中。
随后，在搅拌下向剩余的量的水中加入粘性剂、人造芳香剂和甜味剂。
优选地，将pH调节剂诸如抗坏血酸/柠檬酸溶液在搅拌下加入前述得到的溶液中，并将获得的溶液转移至本领域技术人员已知的适当的反应器中。适合的反应器为例如桨式叶片匀化反应器。
在使用前任选地将天然粘土例如绿土过筛，并分批添加至反应器中。继续搅拌以匀化混合物。当将绿土加入水中时，通常产生放热反应。
此外，温度的增加影响粘度，因此分批添加绿土以控制或消除放热，由此控制最终混悬剂的粘度。
最后，将防腐剂溶液加入反应器中，并任选地搅拌以匀化。持续搅拌约15分钟的时间后，得到预期的产物组合物，为奶油色的混悬剂。该混悬剂的温度任选地通过内部温度传感器获知，且任选地经由本领域常用的冷却恒温装置控制反应器温度。
将温度设置在15至30° C的温度范围内、优选在25° C的温度。
此外，反应器的搅拌速度优选为约700rpm至1500rpm,优选为约1200rpm的速度。 搅拌时间为约15分钟。搅拌器的类型为例如桨式叶片系统。
任选地，在实施上文所述方法之前可以对所使用绿土进行微粉化步骤。微粉化可以例如使用常规的碾磨来进行。
除了对混悬剂的稳定性有正面影响之外，微粉化还有消除混悬剂的砂状质地所带来的令人不快的效果的优点。
依据本发明的另一个实施方案和上文所述的制备方法，如需要，可通过升高或控制温度制备赋形剂的所有中间溶液。例如用于溶解各组分。
如上文所述，为除去绿土的令人不快的味道，可向绿土的混悬剂中加入含甜味剂的溶液。甜味剂可包括蔗糖、葡萄糖、氢化葡萄糖、麦芽糖醇、山梨醇。优选地，甜味剂将以任何比例使用。
此外，还可添加常用的人造芳香剂，其包括香草、草莓、覆盆子、柠檬、巧克力、咖啡等香料。优选地，人造芳香剂选自人造的香草香料、人造桔子/香草香料和人造焦糖/可可香料。
每日施用剂量是该产品的通常推荐剂量。在称为“双八面体蒙脱石”的绿土的具体情况下，可以以18g/日的最大每日剂量施用。
优选地，本发明的组合物提供绿土 3g治疗剂量的直接递送。
本发明的组合物可以用于某些病变的预防和/或治疗，诸如成人和儿童中的与急性和慢性腹泻相关的疼痛、与食管-胃十二指肠相关的疼痛、结肠疾病和腹腔病的对症治疗。
此外，所述组合物提供的重要的优势是易于使用，使用前无重新配制的步骤和制备，且不用进行活性物质的剂量调节。
优选地，本发明的组合物为具有可接受的味道和质地的随时可用的混悬剂形式， 优选包装于小药囊、管状小药囊、由各种常规用于进行所述包装的物质制备的瓶中。
可以对本发明中公开的半固体的制剂/糊剂使用多种技术诸如辐射消毒或高压灭菌以获得无菌制剂。
除非另外说明，本文使用的所有的技术和科学术语具有与本发明相关的专业技术领域所通常理解的相同含义。同样地，本文提及的所有出版物、专利申请、所有的专利和其它参考被引入本文作为参考。
提出以下实施例以阐述以上方法，且不应当被认为是对本发明的范围的限制。
实验部分
粘度方法和参数
制备样品混悬剂用于分析。在进行分析之前使这些样品在5° C保持缓和 (relax) 24小时。使用带有量筒CC27的粘度计RheolabQC在25. O。C±0.1。C在lOOs—1 测定样品粘度。表I总结了粘度测定所使用的设备和条件。
激权利要求
1.药物组合物，其作为含水混悬剂或半固体、包含作为活性成分的天然粘土、优选绿土，且其中所述药物组合物的粘度为约900mPa. s至5500mPa. S。
2.依据权利要求I的药物组合物，其作为混悬剂或半固体的糊剂，其包含 作为活性成分的天然粘土、优选绿土， 至少一种粘性剂和 水，其中所述组合物的pH范围为2至7. 5，且药物组合物的粘度为约900mPas至5500mPas。
3.依据权利要求I或2的药物组合物，其作为混悬剂或半固体的糊剂，其包含 作为活性成分的天然粘土、优选绿土， 至少一种粘性剂， 水，且任选地包含一种或多种选自防腐剂、芳香剂、PH调节剂和甜味剂的成分，其中所述组合物的pH范围为2至7. 5，且该药物组合物的粘度为约900mPas至5500mPas。
4.依据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述天然粘土是绿土、优选双八面体绿土。
5.依据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述粘性剂选自树胶、纤维素衍生物或其混合物。
6.依据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述粘性剂选自黄原胶、HEC(羟乙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)或其混合物。
7.依据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述粘性剂以约O.I至5%重量/ 重量(w/w)的浓度范围存在、更优选以O. I至l%(w/w)的浓度范围存在。
8.依据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其包含防腐剂或其混合物。
9.依据权利要求7的药物组合物，其中所述防腐剂以0.01%至5%重量/重量(w/w) 的浓度范围存在于所述组合物中、更优选以O. 1%至l%(w/w)的浓度范围存在于所述组合物中。
10.依据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其包含芳香剂或其混合物。
11.依据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其包含甜味剂或其混合物。
12.依据权利要求10的药物组合物，其中所述甜味剂以O.02%至O. 5%(w/w)的浓度范围存在于所述组合物中、更优选以O. 03%至O. 3%(w/w)的浓度范围存在于所述组合物中。
13.依据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其包含pH调节剂。
14.依据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中pH范围为2至7.5、优选为4至6。
15.依据权利要求I的药物组合物，其包含范围为20%至35%(w/w)之内的作为活性成分的天然粘土、优选绿土，浓度范围为O. 1%至2% (w/w)的粘性剂，浓度范围为O. 1%至1% (w/ w)的防腐剂，用于pH范围4至7的pH调节剂，浓度范围为0.5至I. 5%(w/w)的芳香剂，浓度范围为O. 03%至O. 3%(w/w)的甜味剂，且最后使用净化水达到预期重量。
全文摘要
本发明涉及液体或半固体的药物组合物，更具体涉及包含作为活性成分的天然的矿物粘土的含水药物混悬剂或半固体的糊剂。这些组合物特别可用于治疗急性和慢性腹泻。
文档编号A61K9/10GK102869342SQ201180021454
公开日2013年1月9日 申请日期2011年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者B·哈克尔, D·库比亚克, J·阿尔内, N·莫恩多利 申请人:益普生制药股份有限公司