专利名称：包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸盐 ...的制作方法
包含4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1 -基)-1 H-苯并 咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐单水合物的药物组合
物本发明涉及药物组合物，具体涉及用于给予4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体、药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的组合物，及制造这种组合物的方法，例如其乳酸盐单水合物形式。公开的PCT申请案W02007/064719描述了 4_氨基_5_氟_3-[6_(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的药物组合物。在W02007/064719的实施方案中，该乳酸盐是一种例如A型的无水晶型。该无水形式的不足在于其在制造过程中热不稳定。仍需要一种克服上述不足的经济及稳定的组合物。然而发明者所遭遇的问题为提供一种包含在热动力学上呈稳定形式的活性成分的制剂，同时维持与包含相同活性成分的无水形式的制剂相同的生物利用度。本发明制剂提供了一种具有更小尺寸的更高载药量的药物制剂且因此更方便使用。如下所揭示的本发明药物组合物中的赋形剂及活性成分的量以基于组合物总重量的重量百分比表示。在一方面，本发明提供一种经口给予的固体药物组合物，其包括至多70重量％(例如，40%至60或70%)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或药学上可接受的盐或水合物或溶 剂化物，15至70重量％的填充剂(例如微晶纤维素)，少于15重量％的崩解剂，O.1至10重量％的助流剂及/或润滑齐U，其中所述基于重量的量是根据该组合物的总重量计算的。该药物组合物可任选地包含另一填充剂，例如，甘露醇，其存在量为O.1至5重量％，其中所述基于重量的量是根据该组合物的总重量计算的。该药物组合物可进一步包含10至40重量％的粘合剂。在另一方面，本发明提供一种经口给予的固体药物组合物，其包括至多70重量％的4-氨基-5-氟-3-[6_(4-甲基哌嗪_1_基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或药学上可接受盐，15至60重量％的微晶纤维素，10至40重量％的甘露醇，少于15重量％的崩解剂，O.1至10重量％的助流剂及/或润滑剂，其中所述基于重量的量是根据该组合物的总重量计算的。在另一方面，本发明提供一种经口给予的固体药物组合物，其包括至多70重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-1H-喹啉-2-酮或药学上可接受盐，15至60重量％的微晶纤维素，至多10%的量的甘露醇，至多8%的量的交联聚维酮(crospovidone) ,0.1至10重量％的助流剂及/或润滑剂，其中所述基于重量的量是根据该组合物的总重量计算的。在上述实施方式中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮可为4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸单水合物。
4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪_1_基)-1H-苯并咪唑_2_基]-1H-喹啉_2_酮
或药学上可接受盐或水合物或溶剂化物具有式I所示的结构
权利要求
1.一种经口给予的药物组合物，其包括 40至65重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮单乳酸盐单水合物， 30至60重量％的一种或多种填充剂， 5至15重量％的崩解剂， O.1至10重量％的助流剂及/或润滑剂， 其中所述基于重量的量是根据该组合物的总重量计算的。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂不是微晶纤维素101。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种填充剂选自MCC102、MCC105、MCC112、MCC200、甘露醇或其组合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂不是交联羧甲基纤维素钠。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物制剂为胶囊且其中一种填充剂为甘露醇。
6.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种填充剂选自 MCC102、MCC105、MCC200、或其组合。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其包括 40至65重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮单乳酸盐单水合物， 30至60重量％的一种或多种选自微晶纤维素102、105、112、200的填充剂， 5至15重量％的崩解剂， O.1至10重量％的二氧化硅及/或硬酯酸镁， 其中所述基于重量的量是根据该组合物的总重量计算的。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮XL。
9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂的量为4重量％以上至8重量％,例如5重量％至8重量％。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂(例如二氧化硅)的量为O. 5至2重量％，且所述润滑剂(硬脂酸镁)的量为I至4重量％。
11.一种用于制备前述任一项权利要求所述组合物的方法，所述方法在大体上干燥条件下采用制粒法(例如辊压)进行。
12.一种用于制备前述任一项权利要求所述组合物的方法，所述方法包括 i)制备4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮单乳酸盐单水合物、一种或多种填充剂(例如一种填充剂及另一种填充剂)、崩解剂及助流剂的混合物 ii)筛分步骤(i)的混合物 iii)以润滑剂润滑步骤(ii)的混合物 iv)辊压处理步骤(iii)的混合物 V)将步骤(iv)的研磨颗粒与崩解剂和助流剂掺合Vi)以润滑剂润滑 Vii)将步骤(Vi)的混合物装入胶囊。
13.一种用于制备如权利要求1至10中任一项所述组合物的方法，所述方法包括 i)制备4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮单乳酸盐单水合物、填充剂、崩解剂及润滑剂的混合物 ii)筛分该混合物 iii)添加润滑剂 iv)辊压处理步骤(iii)的混合物 V)将步骤(iv)的研磨颗粒与助流剂、填充剂及崩解剂掺合并混合 vi)以润滑剂润滑 vii)压成片剂。
14.如权利要求1-10中任一项所述的组合物或权利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，所述4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸盐为Ha型。
全文摘要
本发明涉及一种经口给予的药物组合物，其包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮单乳酸盐单水合物，15%至70重量%的填充剂，少于15重量%的崩解剂，0.1%至10重量%的助流剂及/或润滑剂，其中所述重量的量是根据该组合物的总重量计算的。
文档编号A61K31/496GK103068373SQ201180032009
公开日2013年4月24日 申请日期2011年6月29日 优先权日2010年6月30日
发明者J·塔库尔, 邱志慧 申请人:诺华有限公司