专利名称：四环素组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及四环素组合物及其制备和使用方法。一些实施方案包括四环素和过量的(an excess of) 二价或三价阳离子。
背景技术：
四环素(tetracyclines)被用作治疗各种细菌感染的广谱抗生素，如呼吸道感·染、鼻窦感染、中耳感染、尿道感染以及肠感染，并且可以用于治疗淋病，特别是用于治疗对^ -内酰胺和大环内酯过敏的患者。四环素通过防止氨酰-tRNA与核糖体的结合感染革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的蛋白合成。四环素的作用是细菌抑制(防止细菌生长)而不是杀死细菌(杀菌)。四环素快速降解，形成差向四环素、脱水四环素、差向脱水四环素以及其他降解产物。一旦降解，则四环素的治疗价值非常小，因为降解产物在治疗上不具有有用的活性。抗生素一处于溶液中，降解即开始，并且持续，直到到达抗生素和差向异构体浓度平衡。平衡点取决于温度和PH值，在较高的温度和较低的pH值下形成多个差向异构体。氧化和其他副反应进一步引起降解。因此，四环素在水环境中以活性形式的存在是有限的。此外，四环素的降解产物有毒，并且可以引起范可尼综合症，这是一种潜在的影响肾脏肾单位的近端肾小管功能的致命疾病。有必要为医务人员提供具有更长的混合时间和重构再生时间发生且无需冷冻的灵活性和优点，以便例如医院的药剂师可以在需要的前一天制备溶液。此外，经常在诸如飓风、地震或海嘯等自然灾难之后，缺少制冷设备，并且这进一步受到电力缺乏阻碍。四环素的稳定制剂可以作为溶液贮藏，从而不需要重构并且允许用于吸入器或喷雾器，以供门诊病人使用。另外，一些四环素能引起四环素诱导的溶血。当静脉给药时，这种溶血可以在注射位点导致静脉炎，从而导致刺激并潜在地限制可以耐受的输注体积。因此，需要这类降低溶血发生率的四环素制剂。发明概述本发明涉及四环素组合物及其制备和使用方法。一些实施方案四环素和过量另外的二价或三价阳离子。一些实施方案包括药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含米诺环素和二价或三价阳离子的水溶液，其中二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于2:1，且其中所述溶液不包含药物可接受的油并且适合静脉给药。在一些实施方案中，所述药物组合物包含米诺环素和二价或三价阳离子的水溶液，其中二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于2:1，且其中所述溶液的pH值大于4且小于5并适合静脉给药。在一些实施方案中，所述药物组合物包含7- 二甲氨基-四环素抗生素和二价或三价阳离子的水溶液，其中二价或三价阳离子与7-二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于3:1，且其中所述溶液不包含药物可接受的油、葡萄糖酸盐或含吡啶化合物、pH值大于2且小于7，并适合静脉给药。在一些实施方案中，所述溶液不包含聚氧乙烯氢化蓖麻油。在一些实施方案中，所述溶液不包含抗氧化剂。在一些实施方案中，所述溶液不包含含吡啶化合物。在一些实施方案中，所述溶液不包含烟酰胺。在一些实施方案中，所述溶液不包含醇。在一些实施方案中，所述溶液不包含甘油。在一些实施方案中，所述溶液不包含聚乙二醇。在一些实施方案中，所述溶液不包含葡萄糖酸盐。在一些实施方案中，所述溶液不包含吡咯烷酮化合物。在一些实施方案中，所述溶液不包含水溶性局部麻醉剂。在一些实施方案中，水溶性局部麻醉剂普鲁卡因。
在一些实施方案中，所述溶液不包含脲。在一些实施方案中，所述溶液不包含乳糖。在一些实施方案中，所述溶液不包含脱水剂。在一些实施方案中，脱水剂选自乙酸乙酯、乙酸酐、无水乙醇、乙酸乙酯、乙酸酐及其混合物。在一些实施方案中，所述溶液的pH值小于7。在一些实施方案中，所述溶液的pH值小于6。在一些实施方案中，所述溶液的pH值小于5。在一些实施方案中，所述溶液的pH值大于2且小于7。在一些实施方案中，所述溶液的pH值大于4且小于7。在一些实施方案中，所述溶液的pH值大于4且小于6。在一些实施方案中，所述溶液的pH值大于4且小于5。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于3: I。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于5: I。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于8: I。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于10:1。在一些实施方案中，所述溶液的重量摩尔渗透浓度小于500m0sm/kg。在一些实施方案中，所述溶液的重量摩尔渗透浓度小于400m0sm/kg。在一些实施方案中，所述溶液的重量摩尔渗透浓度小于350m0sm/kg。在一些实施方案中，米诺环素的浓度为至少lmg/ml。在一些实施方案中，米诺环素的浓度为至少5mg/ml。在一些实施方案中，米诺环素的浓度为至少10mg/ml。在一些实施方案中，所述溶液包含硫酸镁。在一些实施方案中，所述溶液包含氧化镁。在一些实施方案中，所述溶液包含醋酸镁。在一些实施方案中所述溶液包含氯化镁。在一些实施方案中，所述溶液包含缓冲液。在一些实施方案中，所述溶液包含醋酸盐。
在一些实施方案中，所述溶液包含碱。在一些实施方案中，所述碱包含NaOH。在一些实施方案中，阳离子选自铁、铜、锌、锰、镍、钴、铝、钙、镁以及镓。在一些实施方案中，阳离子选自镁、钙以及锌。在一些实施方案中，阳离子是镁。在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素选自米诺环素、PTK796以及甘氨酰环素。在一些实施方案中，甘氨酰环素是替加环素。在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素是米诺环素。在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素是PTK796。一些实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含10mg/ml米诺环素、MgCl2以及NaOH，其中Mg与米诺环素的摩尔比是5: 1，且pH值大于4. 5且小于5. 5。一些实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含10mg/ml米诺环素、MgSO4以及醋酸钠，其中Mg与二甲胺四环的素摩尔比是5:1，pH值大于4. 5且小于5. 5，且渗透性大 于 275m0sm/kg 且小于 375m0sm/kg。一些实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含10mg/ml米诺环素和Mg (C2H3O2)2，其中Mg与米诺环素的摩尔比是5:1，且pH值大于4. 5且小于5. 5。一些实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含10mg/ml米诺环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与米诺环素的摩尔比是5:1，pH值大于4. 5且小于5. 5，且渗透性大于150m0sm/kg 且小于 250m0sm/kg。一些实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含5mg/ml替加环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是5:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。一些实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含5mg/ml替加环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是12:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。一些实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含5mg/ml替加环素、MgCl2以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是5:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。一些实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含5mg/ml替加环素、MgCl2以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是12:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。—些实施方案包括适合局部给药的药物组合物,所述药物组合物包含5mg/ml替加环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是5: 1，且pH值大于6. 0且小于7. O。—些实施方案包括适合局部给药的药物组合物,所述药物组合物包含5mg/ml替加环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是12: 1，且pH值大于6. 0且小于7. O。—些实施方案包括适合局部给药的药物组合物,所述药物组合物包含5mg/ml替加环素、CaCl2以及NaOH，其中Ca与替加环素的摩尔比是5: 1，且pH值大于6. 0且小于7. O。—些实施方案包括适合局部给药的药物组合物,所述药物组合物包含5mg/ml替加环素、CaCl2以及NaOH，其中Ca与替加环素的摩尔比是12:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。一些实施方案包括水溶性固体组合物，所述水溶性固体组合物包含米诺环素或其盐和包含二价或三价阳离子的盐。一些实施方案包括水溶性固体组合物，所述水溶性固体组合物包含7-二甲氨基-四环素抗生素或其盐和包含二价或三价阳离子的盐，其中二价或三价阳离子与7-二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于3:1，且其中所述组合物不包含葡萄糖酸盐或含吡啶化合物。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于1:1。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于2: I。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于3:1。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素或7-二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于5:1。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素或7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于8: I。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素或7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于10: I。一些实施方案包括亲液物形式的组合物。在一些实施方案中，所述盐是硫酸镁。在一些实施方案中，所述盐是氯化钙。在一些实施方案中，所述组合物包含醋酸钠。在一些实施方案中，所述组合物包含NaOH。
在一些实施方案中，所述盐选自氯化镁、溴化镁、硫酸镁、氯化钙、溴化钙、硫酸钙、氯化锌、氯化镓、苹果酸镁、柠檬酸镁、醋酸镁、柠檬酸钙、醋酸锌以及柠檬酸锌。在一些实施方案中，所述组合物不包含抗氧化剂。在一些实施方案中，所述组合物不包含含吡啶化合物。在一些实施方案中，所述组合物不包含烟酰胺。在一些实施方案中，所述组合物不包含葡萄糖酸盐。在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素选自米诺环素、PTK796以及甘氨酰环素。在一些实施方案中，甘氨酰环素是替加环素。在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素是米诺环素。在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素是PTK796。一些实施方案包括制备药物组合物的方法，所述方法包括将本文提供的任一水溶性固体组合物的水溶性固体组合物溶解于水中形成溶液。一些实施方案包括制备药物组合物的方法，所述方法包括将7- 二甲氨基-四环素溶解于包含二价或三价阳离子的溶液中。一些实施方案包括制备药物组合物的方法，所述方法包括将7- 二甲氨基-四环素溶解于包含二价或三价阳离子的溶液中；调整所述溶液的PH值；以及冻干所述组合物。在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素选自米诺环素、PTK796以及甘氨酰环素。在一些实施方案中，甘氨酰环素是替加环素。在一些实施方案中，将所述溶液的pH值调整至小于6。在一些实施方案中，将所述溶液的pH值调整至小于5。在一些实施方案中，将所述溶液的pH值调整至大于2且小于7。在一些实施方案中，将所述溶液的PH值调整至大于4且小于7。在一些实施方案中，将所述溶液的pH值调整至大于4且小于6。在一些实施方案中，将所述溶液的pH值调整至大于4且小于5。在一些实施方案中，调整pH值包括添加酸。在一些实施方案中，所述酸是HCl。在一些实施方案中，调整pH值包括添加碱。在一些实施方案中，所述碱是NaOH。在一些实施方案中，调整pH值包括形成缓冲液。在一些实施方案中，形成缓冲液包括添加醋酸钠。在一些实施方案中，二价或三价阳离子选自铁、铜、锌、锰、镍、钴、铝、钙、镁以及镓。在一些实施方案中，阳离子选自镁、钙以及锌。在一些实施方案中，阳离子是镁。—些实施方案包括包含第一容器和第二容器的试剂盒，第一容器包含含有二价或三价阳离子的水溶液的稀释剂；第二容器包含可溶于所述稀释剂中的固体组合物，其中所述固体组合物包含一定量的米诺环素，从而使得二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于 2:1。一些实施方案包括包含第一容器和第二容器的试剂盒，第一容器包含含有二价或三价阳离子的水溶液的稀释剂；第二容器包含可溶于所述稀释剂中的固体组合物，其中所述固体组合物包含一定量的7-二甲氨基-四环素抗生素，从而使得二价或三价阳离子与7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于3:1。在一些实施方案中，所述稀释剂包含酸。在一些实施方案中，所述酸是HCl。在一些实施方案中，所述稀释剂包含碱。在一些实施方案中，所述碱是NaOH。在一些实施方案中，所述稀释剂包含缓冲液。在一些实施方案中，所述稀释剂包含醋酸钠。在一些实施方案中，所述稀释剂的pH值大于pH6且小于pH8。 在一些实施方案中，二价或三价阳离子选自铁、铜、锌、锰、镍、钴、铝、钙、镁以及镓。在一些实施方案中，阳离子选自镁、钙以及锌。在一些实施方案中，阳离子是镁。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于3: I。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素或7-二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于5: I。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素或7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于8: I。在一些实施方案中，二价或三价阳离子与米诺环素或7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于10:1。 在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素选自米诺环素、PTK796以及甘氨酰环素。在一些实施方案中，甘氨酰环素是替加环素。在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素是米诺环素。在一些实施方案中，7- 二甲氨基-四环素是PTK796。一些实施方案包括治疗或预防个体的细菌感染的方法，包括将本文提供的任一药物组合物的药物组合物通过静脉内途径给予所述个体。一些实施方案包括治疗或预防个体的细菌感染的方法，包括将根据制备本文提供的药物组合物的任一方法所制备的药物组合物通过静脉内途径给予所述个体。在一些实施方案中，静脉给药包括给予小于200ml的组合物。在一些实施方案中，静脉给药包括包括在小于60分钟内给予所述组合物。一些实施方案包括治疗或预防个体的细菌感染的方法，包括将本文提供的任一药物组合物的组合物通过透皮途径给予所述个体。一些实施方案包括治疗或预防个体的细菌感染的方法，包括将根据制备本文提供的药物组合物的任一方法制备的药物组合物通过透皮途径给予所述个体。一些实施方案包括组合物，所述组合物包含替加环素和二价或三价阳离子，其中所述二价或三价阳离子与所述替加环素的摩尔比大于1:1。在一些实施方案中，替加环素和二价或三价阳离子位于水溶液中。在一些实施方案中，所述二价或三价阳离子与所述替加环素的摩尔比大于3:1。附图
简要说明图I表示用各种溶液中的各种浓度的米诺环素培养的兔红细胞相对于水中溶血的溶血百分比，其中将用二价阳离子配制的米诺环素溶液调整至PH值5. 85。
图2表示用在各种溶液中的各种浓度的米诺环素培养的兔红细胞相对于水中溶血的溶血百分比。图3描绘了在不同比例的MgSO4中配制的米诺环素引起的兔RBC溶血。图4描绘了在不同比例的MgCl2中配制的米诺环素引起的兔RBC溶血。图5描绘了在不同比例的CaCl2中配制的米诺环素引起的兔RBC溶血。图6描绘了在各种浓度的二价阳离子下HVEC对米诺环素的吸收。图7描绘了在各种浓度的二价阳离子下HVEC对米诺环素的吸收。发明的详细描述本发明涉及四环素组合物及其制备和使用方法。一些实施方案包括四环素和过量 的金属阳离子。在一些实施方案中，所述组合物抗氧化降解和抗差向异构化的稳定性获得改善。因此，当溶解、冻干、重构(reconstitution)和/或稀释时,一些这类组合物比其他组合物更稳定。一些实施方案还提供了使四环素诱导的溶血以及由此产生的静脉炎水平降低的组合物。令人意料不到地发现，通过用二价或三价阳离子配制四环素，极大降低了四环素诱导的溶血的发病率。在一些实施方案中，高摩尔比的二价或三价阳离子与四环素抗生素显著降低溶血。还令人意料不到地发现，添加二价或三价阳离子极大地提高了四环素水溶液的稳定性。在一些实施方案中，四环素水溶液的稳定性随着二价或三价阳离子与四环素的摩尔比的提高而增加。实际上，发现一些这样的溶液在37° C下稳定达数周。在某些组合物中，四环素抗生素在包含多价阳离子的水溶液中的溶解度降低。已经令人意料不到地发现，提高多价阳离子与这类四环素抗生素的摩尔比可以提高四环素的溶解度。因此，本文所述的一些实施方案提供了溶解度提高的四环素的溶液。组合物一些实施方案包括组合物，所述组合物包含四环素抗生素或其盐以及二价或三价阳离子。四环素包括具有广谱抗生素活性的结构上相关的化合物家族。四环素类(tetracyclines)的实例包括四环素(Tetracycline)、金霉素、土霉素、去甲金霉素、强力霉素、赖甲环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素(Minocycline)、罗利环素、米诺环素、替加环素、氯环素(Chlorocycline)、甘氨酰环素、氨甲环素、TP434以及PTK796(也称为BAY73-7388 和 MK2764)。下文提供了 TP434 的结构
FNMe2
IHH:
toe
OH O OH O在一实施方案中，四环素抗生素选自四环素、土霉素、强力霉素、氯环素、米诺环素、甘氨酰环素以及氨甲环素。在一实施方案中，四环素是甘氨酰环素。在一实施方案中，甘氨酰环素是替加环素。在一实施方案中，四环素是氨甲环素。在一实施方案中，氨甲环素是PTK796，也称为BAY73-7388和MK2764。在另一实施方案中，四环素选自四环素、米诺环素、替加环素以及PTK796。在一实施方案中，四环素抗生素是四环素。在本发明的一实施方案中，四环素是米诺环素。在本发明的一实施方案中，四环素是替加环素。还本发明的在另一实施方案中，四环素是PTK796。一些实施方案包括四环素抗生素的盐。在一些实施方案中，四环素抗生素是7-二甲氨基-四环素。7-二甲氨基-四环素在四环母核的7位上含有另外的二甲氨基取代基。7位在米诺环素的下述编号结构中表示
权利要求
1.药物组合物，包含米诺环素和二价或三价阳离子的水溶液，其中二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于2:1，且其中所述溶液不包含药物可接受的油并适合静脉给药。
2.药物组合物，包含米诺环素和二价或三价阳离子水溶液，其中二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于2:1，且其中所述溶液的pH值大于4且小于5并且适合静脉给药。
3.药物组合物，包含7-二甲氨基-四环素抗生素和二价或三价阳离子的水溶液，其中二价或三价阳离子与7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于2:1，且其中所述溶液不包含药物可接受的油并适合静脉给药。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含聚氧乙烯氢化蓖麻油。
5.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含抗氧化剂。
6.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中溶液不包含含吡啶化合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中溶液不包含烟酰胺。
8.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含醇。
9.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含甘油。
10.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含聚乙二醇。
11.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含葡萄糖酸盐。
12.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含吡咯烷酮化合物。
13.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含水溶性局部麻醉剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述水溶性局部麻醉剂是普鲁卡因。
15.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含脲。
16.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含乳糖。
17.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液不包含脱水剂。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述脱水剂选自乙酸乙酯、乙酸酐、无水乙醇、乙酸乙酯、乙酸酐及其混合物。
19.如权利要求I或3所述的药物组合物，其中所述溶液的pH值小于7。
20.如权利要求I或3所述的药物组合物，其中所述溶液的pH值小于6。
21.如权利要求I或3所述的药物组合物，其中所述溶液的pH值小于5。
22.如权利要求I或3所述的药物组合物，其中所述溶液的pH值大于2且小于7。
23.如权利要求I或3所述的药物组合物，其中所述溶液的pH值大于4且小于7。
24.如权利要求I或3所述的药物组合物，其中所述溶液的pH值大于4且小于6。
25.如权利要求I或3所述的药物组合物，其中所述溶液的pH值大于4且小于5。
26.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于3:1。
27.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于5: I。
28.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于8: I。
29.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于10:1。
30.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液的重量摩尔渗透浓度小于 500m0sm/kg。
31.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液的重量摩尔渗透浓度小于 400m0sm/kg。
32.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液的重量摩尔渗透浓度小于 350m0sm/kg。
33.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述米诺环素的浓度为至少lmg/ml。
34.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述米诺环素的浓度为至少5mg/ml。
35.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述米诺环素的浓度为至少10mg/mlo
36.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液包含硫酸镁。
37.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液包含氧化镁。
38.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液包含醋酸镁。
39.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液包含氯化镁。
40.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液包含缓冲液。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述溶液包含醋酸盐。
42.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液包含碱。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述碱包含NaOH。
44.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述阳离子选自铁、铜、锌、锰、镍、钴、招、I丐、镁以及镓。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述阳离子选自镁、钙以及锌。
46.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述阳离子是镁。
47.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述7-二甲氨基-四环素选自米诺环素、PTK796以及甘氨酰环素。
48.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述甘氨酰环素是替加环素。
49.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述7-二甲氨基-四环素是米诺环素。
50.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述7-二甲氨基-四环素是PTK796。
51.如权利要求I所述的药物组合物，包含10mg/ml米诺环素、MgCl2以及NaOH，其中Mg与米诺环素的摩尔比是5:1，且pH值大于4. 5且小于5. 5。
52.如权利要求I所述的药物组合物，包含10mg/ml米诺环素、MgSO4以及醋酸钠，其中Mg与米诺环素的摩尔比是5:1，pH值大于4. 5且小于5. 5，且重量摩尔渗透浓度大于275m0sm/kg 且小于 375m0sm/kg。
53.如权利要求I所述的药物组合物，包含10mg/ml米诺环素和Mg(C2H3O2) 2，其中Mg与米诺环素的摩尔比是5:1，且pH值大于4. 5且小于5. 5。
54.如权利要求I所述的药物组合物，包含10mg/ml米诺环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与米诺环素的摩尔比是5:1，pH值大于4. 5且小于5. 5，且重量摩尔渗透浓度大于150m0sm/kg 且小于 250m0sm/kg。
55.如权利要求I所述的药物组合物，包含5mg/ml替加环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是5:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。
56.如权利要求I所述的药物组合物，包含5mg/ml替加环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是12:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。
57.如权利要求I所述的药物组合物，包含5mg/ml替加环素、MgCl2以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是5:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。
58.如权利要求I所述的药物组合物，包含5mg/ml替加环素、MgCl2以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是12:1，且pH值大于5. 5且小于6. 5。
59.适合局部给药的权利要求I所述的药物组合物，包含5mg/ml替加环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是5:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。
60.适合局部给药的权利要求I所述的药物组合物，包含5mg/ml替加环素、MgSO4以及NaOH，其中Mg与替加环素的摩尔比是12:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。
61.适合局部给药的权利要求I所述的药物组合物，包含5mg/ml替加环素、CaCl2以及NaOH，其中Ca与替加环素的摩尔比是5:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。
62.适合局部给药的权利要求I所述的药物组合物，包含5mg/ml替加环素、CaCl2以及NaOH，且其中Ca与替加环素的摩尔比是12:1，且pH值大于6. 0且小于7. O。
63.水溶性固体组合物，包含米诺环素或其盐和包含二价或三价阳离子的盐。
64.水溶性固体组合物，包含7-二甲氨基-四环素抗生素或其盐和包含二价或三价阳尚子的盐。
65.如权利要求63或64所述的组合物，其中二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于 I : I O
66.如权利要求63或64所述的组合物，其中二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于 2:1。
67.如权利要求63或64所述的组合物，其中二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于 3:1。
68.如权利要求63或64所述的组合物，其中二价或三价阳离子与米诺环素或7-二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于5:1。
69.如权利要求63或64所述的组合物，其中二价或三价阳离子与米诺环素或7-二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于8: I。
70.如权利要求63或64所述的组合物，其中二价或三价阳离子与米诺环素或7-二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于10: I。
71.如权利要求63或64所述的组合物，其采用亲液物的形式。
72.如权利要求63或64所述的组合物，其中所述盐是硫酸镁。
73.如权利要求63或64所述的组合物，其中所述盐是氯化钙。
74.如权利要求63或64所述的组合物，其中所述组合物包含醋酸钠。
75.如权利要求63或64所述的组合物，其中所述组合物包含NaOH。
76.如权利要求63或64所述的组合物，其中所述盐选自氯化镁、溴化镁、硫酸镁、氯化钙、溴化钙、硫酸钙、氯化锌、氯化镓、苹果酸镁、柠檬酸镁、醋酸镁、柠檬酸钙、醋酸锌以及柠檬酸锌。
77.如权利要求63或64所述的组合物，其中所述组合物不包含抗氧化剂。
78.如权利要求63或64所述的组合物，其中所述组合物不包含含吡啶化合物。
79.如权利要求63或64所述的组合物，其中所述组合物不包含烟酰胺。
80.如权利要求63或64所述的组合物，其中所述组合物不包含葡萄糖酸盐。
81.如权利要求64所述的组合物，其中所述7-二甲氨基-四环素选自米诺环素、PTK796以及甘氨酰环素。
82.如权利要求81所述的组合物，其中所述甘氨酰环素是替加环素。
83.如权利要求64所述的组合物，其中所述7-二甲氨基-四环素是米诺环素。
84.如权利要求64所述的组合物，其中所述7-二甲氨基-四环素是PTK796。
85.制备药物组合物的方法，包括 将权利要求63-84中任一项所述的水溶性固体组合物溶解于水中从而形成溶液。
86.制备药物组合物的方法，包括 将7- 二甲氨基-四环素溶解于包含二价或三价阳离子的溶液中。
87.制备药物组合物的方法，包括 将7- 二甲氨基-四环素溶解于包含二价或三价阳离子的溶液中； 调整所述溶液的PH值；以及 冻干所述组合物。
88.如权利要求86或87所述的方法，其中所述7-二甲氨基-四环素选自米诺环素、PTK796以及甘氨酰环素。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述甘氨酰环素是替加环素。
90.如权利要求87所述的方法，其中将所述溶液的pH值调整为小于6。
91.如权利要求87所述的方法，其中将所述溶液的pH值调整为小于5。
92.如权利要求87所述的方法，其中将所述溶液的pH值调整为大于2且小于7。
93.如权利要求87所述的方法，其中将所述溶液的pH值调整为大于4且小于7。
94.如权利要求87所述的方法，其中将所述溶液的pH值调整为大于4且小于6。
95.如权利要求87所述的方法，其中将所述溶液的pH值调整为大于4且小于5。
96.如权利要求87所述的方法，其中调整所述pH值包括添加酸。
97.如权利要求96所述的方法，其中所述酸是HCl。
98.如权利要求87所述的方法，其中调整所述pH值包括添加碱。
99.如权利要求98所述的方法，其中所述碱是NaOH。
100.如权利要求87所述的方法，其中调整所述pH值包括形成缓冲液。
101.如权利要求100所述的方法，其中形成所述缓冲液包括添加醋酸钠。
102.如权利要求86或87所述的方法，其中所述二价或三价阳离子选自铁、铜、锌、锰、镍、钴、招、I丐、镁以及镓。
103.如权利要求86或87所述的方法，其中所述阳离子选自镁、钙以及锌。
104.如权利要求86或87所述的方法，其中所述阳离子是镁。
105.试剂盒，包含第一容器，其包含稀释剂，所述稀释剂包含二价或三价阳离子的水溶液；和 第二容器，其包含可溶于所述稀释剂中的固体组合物，其中所述固体组合物包含一定量的米诺环素，从而使得所述二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于2:1。
106.试剂盒，包含 第一容器，其包含稀释剂，所述稀释剂包含二价或三价阳离子的水溶液；和 第二容器，其包含可溶于所述稀释剂中的固体组合物，其中所述固体组合物包含一定量的7- 二甲氨基-四环素抗生素，从而使得所述二价或三价阳离子与7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于3:1。
107.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述稀释剂包含酸。
108.如权利要求107所述的试剂盒，其中所述酸是HC1。
109.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述稀释剂包含碱。
110.如权利要求109所述的试剂盒，其中所述碱是NaOH。
111.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述稀释剂包含缓冲液。
112.如权利要求111所述的试剂盒，其中所述稀释剂包含醋酸钠。
113.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述稀释剂的pH值大于pH6且小于pH8。
114.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述二价或三价阳离子选自铁、铜、锌、锰、镍、钴、铝、钙、镁以及镓。
115.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述阳离子选自镁、钙以及锌。
116.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述阳离子是镁。
117.如权利要求105所述的试剂盒，其中所述二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于3:1。
118.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述二价或三价阳离子与所述米诺环素或所述7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于5:1。
119.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述二价或三价阳离子与所述米诺环素或所述7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于8:1。
120.如权利要求105或106所述的试剂盒，其中所述二价或三价阳离子与所述米诺环素或所述7- 二甲氨基-四环素抗生素的摩尔比大于10:1。
121.如权利要求106所述的试剂盒，其中所述7-二甲氨基-四环素选自米诺环素、PTK796以及甘氨酰环素。
122.如权利要求121所述的试剂盒，其中所述甘氨酰环素是替加环素。
123.如权利要求106所述的试剂盒，其中所述7-二甲氨基-四环素是米诺环素。
124.如权利要求106所述的试剂盒，其中所述7-二甲氨基-四环素是PTK796。
125.治疗或预防个体的细菌感染的方法，包括通过静脉内途径给予所述个体权利要求1-62中任一项所述的药物组合物。
126.治疗或预防个体的细菌感染的方法，包括通过静脉内途径给予所述个体根据权利要求85-104中任一项所述的方法制备的药物组合物。
127.如权利要求125或126所述的方法，其中所述静脉给药包括给予小于200ml所述组合物。
128.如权利要求125或126所述的方法，其中所述静脉给药包括在小于60分钟内给予所述组合物。
129.治疗或预防个体的细菌感染的方法，包括通过透皮途径给予所述个体权利要求1-62中任一项所述的药物组合物。
130.治疗或预防个体的细菌感染的方法，包括通过透皮途径给予所述个体根据权利要求85-104中任一项所述的方法制备的药物组合物。
131.组合物，包含替加环素和二价或三价阳离子，其中所述二价或三价阳离子与所述替加环素的摩尔比大于1:1。
132.如权利要求131所述的组合物，其中所述替加环素和二价或三价阳离子在水溶液中。
133.如权利要求131所述的组合物，其中所述二价或三价阳离子与所述替加环素的摩尔比大于3:1。
全文摘要
本发明涉及组合物、药物组合物及其制备方法，所述组合物、药物组合物包含稳定性和溶解度提高的四环素。一些实施方案包括四环素和过量的二价或三价阳离子。
文档编号A61K31/65GK102970992SQ201180033194
公开日2013年3月13日 申请日期2011年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者大卫·C·格里菲斯, 瑟吉·博耶 申请人:莱姆派克斯制药公司